達格列凈和西格列汀治療超重及肥胖2型糖尿病的療效及安全性對比

張咪 梁偉 許祥

香港大學深圳醫(yī)院1內(nèi)分泌與代謝科，2泌尿外科（廣東深圳518053）

近年來2 型糖尿病發(fā)病率呈明顯上升趨勢，其中超重及肥胖人群的增加使得2 型糖尿病患病率進一步飆升。在治療2 型糖尿病的最新降糖藥物中，有兩類藥物引起了人們的廣泛興趣：鈉?葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑和二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑。國內(nèi)外最新指南及共識均建議，當二甲雙胍不足以達到個人血糖控制目標時，建議使用SGLT2 抑制劑或DPP4 抑制劑［1-3］。兩者在良好降糖的同時，低血糖風險均較低。SGLTD2 抑制劑有降低體質(zhì)量的作用，DPP4 抑制劑對體質(zhì)量的影響為中性作用即不增加體質(zhì)量。達格列凈是一種高選擇性的SGLT2 抑制劑，自2017年批準上市后，就因其不同于傳統(tǒng)降糖藥物的降糖機制而受到廣泛關(guān)注。西格列汀是DPP4 抑制劑，因其有效降糖且低血糖風險低、不增加體質(zhì)量，DPP4 抑制劑聯(lián)合二甲雙胍已成為近年來臨床上應用較廣的聯(lián)合降糖方案。目前國內(nèi)尚無達格列凈和西格列汀分別聯(lián)合二甲雙胍治療超重及肥胖2 型糖尿病的療效和安全性對比的研究，本研究從臨床角度對此進行了比較，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用回顧性研究，收集分析了2018年1月至2020年9月于香港大學深圳醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的220 例2 型糖尿病患者的臨床資料。入選標準：（1）依據(jù)中國2 型糖尿病防治指南（2017 版）中糖尿病診斷標準，確診的2 型糖尿病患者，年齡＞18 周歲，性別不限，HbA1c 7.0% ～12.0%；（2）身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞25 kg/m2，男性腰圍＞90 cm，女性腰圍＞85 cm；（3）既往無減肥藥物應用史；（4）患者無高血壓病，未服用降壓藥物。排除標準：（1）近期發(fā)生糖尿病嚴重急、慢性并發(fā)癥；（2）并發(fā)嚴重感染，患急、慢性胰腺炎病，或肝腎功能異常者；（3）妊娠或哺乳期患者；（4）惡性腫瘤，嚴重創(chuàng)傷或重度營養(yǎng)不良患者。

1.2 分組入選的220 例患者，由于有3 例患者出現(xiàn)不良反應而停藥最終納入217 例患者，根據(jù)不同治療方式分為達格列凈組（n= 107）和西格列汀組（n= 117）。達格列凈組患者中男65 例，女42例；平均年齡（52.65 ± 3.97）歲；平均病程（8.83 ±2.76）年。西格列汀組患者中男67 例，女43例；平均年齡（54.03 ± 2.93）歲；平均病程（8.29 ± 1.98）年。治療前，兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量、腰圍、血壓、FBG 及HbA1c、血脂、UA、UACR 等各項指標，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。二甲雙胍最終用藥劑量：達格列凈組為（1.7±0.3）g/d，西格列汀組為（1.7±0.2）g/d。

1.3 治療方法兩組患者均按照中國2 型糖尿病防治指南（2017版）給予飲食和運動干預，原調(diào)脂治療方案維持不變。達格列凈組患者給予鹽酸二甲雙胍（格華止，0.5 g/20 片/盒，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)）聯(lián)合達格列凈（安達唐，10 mg/14片/盒，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)）治療；西格列汀組患者給予鹽酸二甲雙胍（格華止，0.5 g/20 片/盒，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)）聯(lián)合西格列?。ń葜Z維，100 mg/14 片/盒，默沙東制藥有限公司生產(chǎn)）治療；共治療24 周。其中，鹽酸二甲雙胍劑量1 g/d 起始，每周加量0.5 g 至不低于1.5 g/d，2 周達穩(wěn)定劑量；達格列凈劑量為10 mg/d；西格列汀劑量為100 mg/d。

1.4 觀察指標記錄患者性別、年齡、糖尿病病程、血壓、腰圍、體質(zhì)量、身高，計算身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。禁食8 h 以上，于次日晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，檢測空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、肝腎功能、血尿酸（UA）和總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）。留取清晨中段尿，測定尿白蛋白肌酐比值（UACR）。治療24 周后重新檢測上述指標。比較兩組患者治療前后體質(zhì)量、腰圍、血壓、FBG、HbA1c、血脂、UA 和UACR。主要觀察指標FBG 在5.0～7.0 mmol/L 范圍視為達標，HbAlc ＜7%視為達標。其中HbA1c 采用美國Bio Rad 公司Variant II?2糖化血紅蛋白儀檢測。其余血尿標本采用美國羅氏Cobas8000 生化分析儀檢測。尿酮體采用日本Sysmex UF?1000i 尿液分析儀檢測。血壓：通過歐姆龍型號BP?203RVIIIC 醫(yī)用電子血壓計測量。體質(zhì)量、身高、腰圍：通過歐姆龍型號HNH?318 自動體檢秤測量，BMI 計算公式：BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（cm）2。觀察并記錄用藥期間不良反應：惡心、厭食、嘔吐、腹瀉、皮疹、尿頻尿急尿痛等尿路刺激征、外陰瘙癢、尿酮陽性、低血糖等癥狀；分別記錄：低血糖癥狀（僅低血糖癥狀、指尖血血糖＞3.9 mmol/L）、輕度低血糖（低血糖癥狀且指尖血血糖＜3.9 mmol/L）、嚴重低血糖（中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、無法自行處理）；無法耐受不良反應并停藥者視為退出試驗；化驗出現(xiàn)肝腎功能異常并停藥者視為退出試驗。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以構(gòu)成比［例數(shù)（%）］進行統(tǒng)計描述。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 達格列凈和西格列汀治療效果比較

2.1.1 糖代謝指標的變化兩組患者用藥24 周后FBG 和HbA1c 均較用藥前下降（均P＜0.05），但兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。達格列凈組治療后HbAlc ＜7.0%的患者占比為70.5%，西格列汀組為69.1%。見表1。

2.1.2 體質(zhì)量、腰圍、血壓的變化兩組患者用藥24周后體質(zhì)量、腰圍、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）均較用藥前下降，但只有達格列凈組治療前后差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組間治療后比較差異也均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.1.3 血脂、血尿酸和尿白蛋白的變化兩組患者用藥24 周后均出現(xiàn)TC、TG、LDL?C、UA 降低（均P＜0.05），但兩組間差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。UACR 在兩組患者中均有下降趨勢，但用藥前后差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），且用藥24 周后兩組間差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后各指標變化比較Tab.1 Comparison of the indicators before and after treatment between the two groups±s

表1 兩組治療前后各指標變化比較Tab.1 Comparison of the indicators before and after treatment between the two groups±s

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；兩組間治療后比較，#P ＜0.05

體質(zhì)量（kg） 腰圍（cm）SBP（mmHg）DBP（mmHg）FBG（mmol/L）HbA1c（%）82.95±8.25101.60±7.56137.53±12.1368.07±10.639.19±2.278.83±1.68組別達格列凈組治療前治療后t 值P 值西格列汀組治療前治療后t 值P 值組別達格列凈組治療前治療后t 值P 值西格列汀組治療前治療后t 值P 值例數(shù)107 107 107 107 76.11±7.98*#2.798 0.009 81.23±10.42 77.82±9.36 1.817 0.076 SUA（μmol/L）466.92±43.27 421.73±53.19*3.026 0.008 470.26±37.93 448.13±28.26*2.352 0.023 98.03±8.12*#2.523 0.015 102.08±9.51 99.72±10.66 1.782 0.080 TC（mmol/L）5.32±1.15 4.67±1.02*2.357 0.023 5.26±1.76 4.57±1.33*2.254 0.029 125.26±13.07*#3.536 0.005 136.27±14.53 132.04±11.21 0.518 0.656 TG（mmol/L）2.15±0.52 1.79±0.43*2.253 0.029 2.07±0.83 1.69±0.61*2.412 0.019 64.28±9.38*#2.182 0.035 68.52±13.37 66.79±15.62 0.923 0.295 LDL?C（mmol/L）3.31±0.57 2.66±0.15*2.603 0.012 3.49±1.02 2.58±0.76*2.806 0.009 6.82±1.94*8.961＜0.001 9.07±3.18 6.43±1.76*9.023＜0.001 7.18±1.53*7.323＜0.001 9.02±1.25 7.11±1.09*8.169＜0.001 UACR（mg/g）27.30±3.69 22.16±7.26 0.972 0.289 26.57±6.82 23.28±10.17 1.889 0.063

2.3 達格列凈和西格列汀安全性比較入選達格列凈組的110 例患者中，有2 例（1.82%）出現(xiàn)一過性惡心、厭食，1 例（0.91%）出現(xiàn)一過性腹瀉；15 例（13.64%）出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛、外陰瘙癢等泌尿生殖道癥狀，其中13 例經(jīng)多飲水、勤排尿、注意外陰清潔衛(wèi)生后癥狀消失，無需抗生素治療，2 例（1.82%）癥狀反復，停藥并抗炎治療后癥狀消失；13 例（11.82%）出現(xiàn)尿酮陽性，其中有1 例患者出現(xiàn)血糖正常的糖尿病酮癥酸中毒（0.91%）而停藥，其余12 例經(jīng)飲食指導后尿酮轉(zhuǎn)陰，為一過性酮癥。達格列凈組因不良反應而停藥者共3 例（2.73%）。入選西格列汀組的110 例患者中，有3 例（2.73%）出現(xiàn)一過性惡心、厭食，1 例（0.91%）出現(xiàn)一過性腹瀉。西格列汀組未出現(xiàn)因不良反應而停藥。兩組患者均無皮疹發(fā)生。所有患者均未出現(xiàn)肝腎功能異常。達格列凈組出現(xiàn)輕度低血糖2 例（1.82%）；低血糖反應1 例（0.91%）；未出現(xiàn)嚴重低血糖。西格列汀組出現(xiàn)輕度低血糖3 例（2.73%）；未出現(xiàn)嚴重低血糖；無低血糖反應（表2）。見表2。

表2 兩組不良反應比較Tab.2 Comparison of the adverse reactions between the two groups例（%）

3 討論

肥胖在2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，故能夠控制血糖同時減輕體質(zhì)量的降糖藥物成為超重及肥胖2 型糖尿病患者的最佳選擇。達格列凈是一種高選擇性的SGLT2 抑制劑，它通過阻止鈉和葡萄糖在腎小管的重吸收，促進尿鈉尿糖的排出，從而在降糖的同時降低血壓［4］。這種降糖機制依賴于血液和尿液中葡萄糖的濃度差，因此在血糖水平較低的時候其效用就大大減弱，降低了發(fā)生低血糖的風險。SGLT2 抑制劑降糖不依賴胰島素，不刺激胰島素分泌，所以不會增加體重；在促尿糖排出的同時，因能量消耗而分解脂肪為糖排出體外，進而使得體內(nèi)脂肪含量下降，體重下降［5-6］。西格列汀是DPP4 抑制劑，可抑制DPP4 酶對GLP?1 的降解，提高血液中GLP?1 的濃度；GLP?1 能刺激胰島的葡萄糖依賴性胰島素釋放，減少胰高血糖素分泌，從而有效降低血糖［7-8］；因其降糖作用呈葡萄糖依賴性，故低血糖風險低。

本研究中，經(jīng)過24 周治療，F(xiàn)BG 和HbA1c 在兩組患者中均明顯降低，組間比較來看，似乎達格列凈組對降低FBG 更占優(yōu)勢，但經(jīng)統(tǒng)計學處理后發(fā)現(xiàn)差異并無統(tǒng)計學意義。達格列凈組治療24 周后HbAlc ＜7.0%的患者占比為70.5%，西格列汀組為69.1%，說明兩者降糖效果相當。嚴格控制血糖可使嚴重低血糖發(fā)生率增加3 倍［9］，這一點早已被糖尿病控制和并發(fā)癥研究（DCCT）證實。本研究兩組患者均無嚴重低血糖出現(xiàn)，輕度低血糖的患者占比達格列凈組僅1.82%，西格列汀組僅2.73%，比例均較低。能夠顯著降低血糖而低血糖風險低，這是SGLT2 抑制劑和DPP4 抑制劑相對傳統(tǒng)降糖藥物的一大優(yōu)勢。

作為備受關(guān)注的新型降糖藥物，達格列凈的優(yōu)勢遠不止于此。本研究關(guān)注的是超重及肥胖（BMI ＞25 kg/m2）的2 型糖尿病人群。一項比較SGLT2 抑制劑與安慰劑試驗的Meta 分析［10］顯示，SGLT2 抑制劑組患者體質(zhì)量比安慰劑組顯著減輕（2年時均數(shù)差值為-2.99 kg，95%CI：-3.64 ～2.34）。本研究中，在分別聯(lián)合二甲雙胍治療24 周后，兩組間比較，達格列凈在降低體質(zhì)量、腰圍和血壓方面更有優(yōu)勢，再次證實了達格列凈在2 型糖尿病患者中的減重和降壓作用［5-6，11］。

文獻報道［4，12-13］SGLT2 抑制劑對血脂、UA 和尿蛋白有降低作用。本研究中兩組患者的血脂和UA 都明顯下降，但組間無統(tǒng)計學差異，提示達格列凈和西格列汀降低血脂和UA 的作用相當。本研究未能觀察到UACR 的明顯變化，可能與樣本量偏小且入選患者中尿白蛋白升高者占比不高有關(guān)。

由于SGLT2 抑制劑促進尿糖排出，尿糖的增加使得泌尿生殖道感染風險增加。臨床試驗及Meta 分析［14-15］顯示，SGLT2 抑制劑的外陰陰道假絲酵母菌病的發(fā)生率增加至對照組的2 ～4 倍，其中女性發(fā)生率高達10% ～15%。SGLT2 抑制劑還會增加泌尿道感染的發(fā)生率［15］。本研究中達格列凈組亦有13.64%的患者出現(xiàn)了泌尿生殖道感染副反應，大多經(jīng)多飲水、勤排尿、注意外陰清潔衛(wèi)生后癥狀消失，有2 例（1.82%）癥狀反復而停藥。

本研究中達格列凈組有11.82%的患者治療過程中出現(xiàn)尿酮陽性，這與該藥的作用機制是排糖增加，一定程度上促使能量負平衡有關(guān)，這也是降糖以外減重的重要機制之一。但大多經(jīng)飲食指導后尿酮轉(zhuǎn)陰，為一過性尿酮陽性。其中有1 例（0.91%）發(fā)生血糖正常的糖尿病酮癥酸中毒（dia?betic ketoacidosis，DKA）而停藥。在加拿大和英國的一項人群隊列研究［16］中（超過350 000 例患者和500 例DKA 事件），相較于DPP?4 抑制劑，SGLT2 抑制劑增加了DKA 風險（發(fā)生率2.03/1 000 人年vs.0.75/1 000 人年，HR= 2.85，95%CI：1.99 ～4.08）。一項納入17 160 例患者的隨機對照研究［17］也顯示，與安慰劑相比，達格列凈的DKA 發(fā)生更常見。發(fā)生“正常血糖性”（通常指血糖＜13.9 mmoL/L）DKA 的2型糖尿病患者并沒有出現(xiàn)明顯高血糖［18］，這會推遲患者及醫(yī)生對DKA 的識別。美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）因此提出警告［19］，如果任何接受SGLT2 抑制劑的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐或不適，應監(jiān)測其血酮濃度，確診為酮癥酸中毒后應停用SGLT2 抑制劑。血糖正常的DKA 背后的機制可能是由于胰高血糖素增加和/或胰島素分泌減少，人體分解脂肪供能從而產(chǎn)生游離脂肪酸氧化和酮癥。這種潛在風險在β細胞功能嚴重受損或沒有β細胞功能的患者中（即長病程的2 型糖尿病或1 型糖尿?。└菀装l(fā)生。本研究中發(fā)生的這例血糖正常的DKA，患者2 型糖尿病病程9年，在服用達格列凈期間，極其嚴格地限制主食攝入，在應酬時未攝入主食并大量飲酒，多重因素造成了這一嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究的局限性：入選患者例數(shù)較少，樣本量較小，藥物使用劑量較為單一，未觀察胰島功能的變化。后續(xù)需要大樣本量的研究，進一步從臨床角度更深刻地認識這兩種新型降糖藥物。且在下一步的研究中，納入胰島功能、脂肪細胞因子及其他炎癥因子以進一步證實這兩類藥物對超重和肥胖2 型糖尿病患者的作用。

綜上所述，SGLT2 抑制劑達格列凈和DDP4 抑制劑西格列汀對超重及肥胖2 型糖尿病患者的降糖療效確切，兩者降糖能力相當。達格列凈降低體重、腰圍和血壓更有優(yōu)勢，但其泌尿生殖道感染增加；作為嚴重不良事件，達格列凈發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒風險值得注意。西格列汀的耐受性更佳，安全性良好。