外科治療策略對(duì)結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后改善的影響

馬曉龍1關(guān)旭1楊潤(rùn)坤2趙志勛1劉恩瑞1黃海洋1陳海鵬1劉正姜爭(zhēng)1陳瑛罡3王錫山1

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。2018年，全球新增結(jié)直腸癌病例180萬，死亡88.1萬。在所有惡性腫瘤中，其發(fā)病率排第三位，死亡率排第二位［1］。而大多數(shù)結(jié)直腸癌患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移［2］。肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，同時(shí)肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因之一［3-4］。相關(guān)文獻(xiàn)表明15%～25%的患者在確診結(jié)直腸癌時(shí)就伴發(fā)肝轉(zhuǎn)移，其中約80%～90%的肝轉(zhuǎn)移灶初始無法獲得根治性切除［5-7］。未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者中位生存時(shí)間僅為6.9個(gè)月，無法手術(shù)切除的患者5年生存率低于5%［8-9］。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，以5-FU聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案以及靶向藥物的應(yīng)用和以手術(shù)切除為代表的肝臟局部處理策略，使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存期得到了明顯改善［10-15］。但上述結(jié)論多是基于藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果和肝轉(zhuǎn)移瘤接受外科手術(shù)人群的間接證據(jù)，目前仍缺少基于人群的研究報(bào)告。因此本研究的目的是利用中國(guó)國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存率變化以及探討其與治療策略之間的關(guān)系。

資料與方法

一、一般資料

選擇2010年1月～2018年2月在國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院診斷和治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者2 474例，其中女性470例（36.5%），男性816例（63.5%）。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者確診為結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，按照國(guó)際共識(shí)，同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移定義為：結(jié)直腸癌確診前或確診時(shí)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移［16］；（2）經(jīng)病理學(xué)診斷為腺癌或黏液腺癌。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者臨床資料不全；（2）患者診斷為其他病理類型（如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、間質(zhì)瘤等）；（3）失訪患者。

本研究最終納入1 286例同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，并統(tǒng)計(jì)其臨床病理資料。

三、治療策略

本研究根據(jù)治療方式的不同分為：?jiǎn)渭兓熃M、單純?cè)l(fā)灶切除組、原發(fā)灶切除和肝轉(zhuǎn)移灶局部治療組以及肝轉(zhuǎn)移灶局部治療組。肝轉(zhuǎn)移灶局部治療是指手術(shù)、射頻消融、立體定向放射治療（SBRT）、TACE等處理措施中至少包含其中一項(xiàng)。本研究按確診年度，分為2010～2011年、2012～2013年、2014～2015年、2016～2017年（2018年度僅納入11例患者，故將該年度患者納入本組）四組。

四、隨訪

隨訪內(nèi)容包括生存死亡情況、死亡原因及死亡日期。隨訪過程中發(fā)現(xiàn)僅有3例患者為非腫瘤原因死亡，因此本研究采用腫瘤特異性生存時(shí)間（cancer specific survival，CSS）替代總生存時(shí)間（overall survival，OS）。CSS定義為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移確診時(shí)間至患者死亡時(shí)間。隨訪截止時(shí)間2020年10月31日。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 23.0和GraphPad Prism 8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，應(yīng)用Log-rank法比較生存率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、研究納入患者的基線資料

本研究共納入1 286例同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者。根據(jù)腫瘤部位分為右半結(jié)腸322例（25.0%）、左半結(jié)腸509例（39.6%）、直腸455例（35.4%）。M1a期962例（74.8%），M1b期252例（19.6%），M1c期72例（5.6%）。詳細(xì)基線資料見表1。

表1 患者臨床病理資料［例（%）］

二、不同時(shí)間段的總體生存情況

比較四個(gè)時(shí)間段的腫瘤特異性生存率，發(fā)現(xiàn)2010～2011組與其余三組間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.40，21.85，54.81；P＜0.05）；2012～2013 組，2014～2015組與2016～2017組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.72，8.22；P＜0.05）；而 2012～2013組與2014～2015組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.22，P=0.073）。2010～2011組中位生存時(shí)間為20個(gè)月（95%CI，18.3～21.7個(gè)月），2012～2013組為23個(gè)月（95%CI，20.2～25.8個(gè)月），2014～2015組為25個(gè)月（95%CI，21.9～28.1個(gè)月），2016～2017組為33個(gè)月（95%CI，28.6～37.4個(gè)月）。而各組3年和5年的腫瘤特異性生存率分別為：23.0%、25.8%、36.6%、45.3%和9.5%、16.0%、21.9%、35.2%，見圖1。

圖1 不同診治年度，結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的總體生存。1A：Kaplan-Meier曲線；1B：中位生存時(shí)間，誤差棒代表95%可信區(qū)間。1C：3年腫瘤特異性生存率，誤差棒代表標(biāo)準(zhǔn)誤；1D：5年腫瘤特異性生存率，誤差棒代表標(biāo)準(zhǔn)誤。＊表示2016～2017年度，5年CSS的統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)

三、不同治療策略對(duì)患者生存的影響

所有患者均接受化學(xué)治療，根據(jù)處理策略的不同，分為單純化療組、單純?cè)l(fā)灶切除組、原發(fā)灶切除和肝轉(zhuǎn)移灶局部治療組以及肝轉(zhuǎn)移灶局部治療組。總體而言，單純化療在各時(shí)間段所占比重沒有太大變化，而原發(fā)灶切除和肝轉(zhuǎn)移灶局部治療比例在逐年升高，單純切除原發(fā)灶比例也在逐年下降，僅行肝轉(zhuǎn)移局部治療的患者總體所占比例不高且變化不大（圖2）。從不同治療策略的生存曲線來看，單純化療組、單純?cè)l(fā)灶切除組與原發(fā)灶切除和肝轉(zhuǎn)移灶局部治療組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=454.18，166.10；P＜0.001）。原發(fā)灶切除和肝轉(zhuǎn)移灶局部治療患者生存獲益更大。三組的中位生存時(shí)間分別為14個(gè)月（95%CI，12.8～15.2個(gè)月）、20個(gè)月（95%CI，18.2～21.8個(gè)月）和42個(gè)月（95%CI，37.9～46.1個(gè)月）。3年CSS分別為9.9%，18.3%和59.1%（圖3）。對(duì)于M1a、M1b期患者而言，各組間的生存曲線相似，而M1c期患者并未從外科策略中獲益（圖4）。

圖2 不同診治年度不同治療策略所占比例

圖3 不同治療策略，結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的總體生存。3A：Kaplan-Meier曲線；3B：中位生存時(shí)間，誤差棒代表95%可信區(qū)間；3C：3年腫瘤特異性生存率。誤差棒代表標(biāo)準(zhǔn)誤

圖4 接受不同治療策略的M1各分期的結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的總體生存。4A：M1a期Kaplan-Meier曲線；4B：M1b期Kaplan-Meier曲線；4C：M1c期Kaplan-Meier曲線

討 論

本研究表明在過去的10年中，國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的總體生存率有顯著提高。3年腫瘤特異性生存率從2010～2011年度的23%提高到2016～2017年度的45.3%，中位生存時(shí)間從20個(gè)月提高到33個(gè)月。從治療策略中可以看出，化療的廣泛應(yīng)用以及以外科治療為主的局部處理策略所占比重逐年增加與患者生存率的提高關(guān)系密切。Kopetz等［17］報(bào)道了從1990年至2006年美國(guó)M.D.Anderson和Mayo Clinic兩家醫(yī)學(xué)中心收治的2 470例同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存情況，發(fā)現(xiàn)其中位生存時(shí)間從1990～1997年的 14.2個(gè)月增加到 2004～2006年的29.2個(gè)月，五年生存率從1990～1997年的9.1%提高到2001～2003年的19.2%，患者的整體生存得到明顯改善，通過進(jìn)一步分析認(rèn)為化療及靶向藥物的應(yīng)用及肝切除比例的增高是其主要原因。丹麥的一項(xiàng)研究從2005年至2011年共納入2 193例結(jié)直腸癌患者，其中同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者267例，中位生存時(shí)間為11個(gè)月，五年生存率僅6.6%；接受肝切除或射頻消融術(shù)的患者生存時(shí)間明顯優(yōu)于單純化療患者［18］。國(guó)內(nèi)許劍民教授團(tuán)隊(duì)總結(jié)其單中心自2000年至2010年收治的1 061例同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存情況，總體的中位生存時(shí)間為21個(gè)月，五年生存率16%。接受肝轉(zhuǎn)移灶切除的患者中位生存時(shí)間為56.3個(gè)月，5年生存率達(dá)55.2%［19］。盡管各中心的數(shù)據(jù)存在差別，但都表明肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)可明顯改善患者生存。

只有大約10%～25%的病例可能獲得根治性切除的機(jī)會(huì)［20］。由于殘余肝臟不夠，病灶位于重要結(jié)構(gòu)附近以及存在肝外轉(zhuǎn)移等原因，大部分患者不符合手術(shù)切除條件。針對(duì)這類患者，可以考慮采取新輔助化療、分期切除、TACE和射頻消融等手段聯(lián)合手術(shù)的方式進(jìn)行治療［21-24］。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析對(duì)射頻消融、部分肝轉(zhuǎn)移瘤切除和全身化療對(duì)生存的影響進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)射頻消融+化療生存率顯著優(yōu)于單純化療。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移瘤不可切除的患者，實(shí)施射頻消融+部分肝轉(zhuǎn)移瘤切除的生存率與肝轉(zhuǎn)移灶可切除且行肝切除手術(shù)的患者相當(dāng)［25］。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于直徑小于3 cm的肝轉(zhuǎn)移瘤，微波消融與手術(shù)切除在生存率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［26］。劉萬勝［27］對(duì)比射頻消融+TACE與單純化療患者的生存情況，發(fā)現(xiàn)射頻消融+TACE組患者生存時(shí)間明顯優(yōu)于單純化療組。一項(xiàng)多中心的研究表明，55例既往接受全身化療失敗的患者接受TACE治療，其6個(gè)月緩解率為66%，12個(gè)月的緩解率為75%。總生存期達(dá)到19個(gè)月，無進(jìn)展生存期為11個(gè)月［28］。而一線以?shī)W沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的治療失敗后，將伊立替康或奧沙利鉑與5-FU/亞葉酸聯(lián)用的二線治療，總體緩解率為4%至21%，中位無進(jìn)展生存期為2.5～4.8個(gè)月［29-32］。立體定向放射療法（SBRT）通過精確的靶向放射為治療肝轉(zhuǎn)移提供了另一種方法。其優(yōu)勢(shì)在于使用非侵入性技術(shù)，無需全身麻醉，并能克服消融的局限性（如腫瘤大小受限、血管附近的腫瘤的散熱效應(yīng)帶來的問題）。在一項(xiàng)系統(tǒng)綜述中，Petrelli等［33］對(duì)納入18項(xiàng)研究656例肝轉(zhuǎn)移接受SBRT治療的患者進(jìn)行分析，1年和2年OS分別為67.18%和56.5%，局部控制率分別為67%和59.3%。中位PFS和OS為11.5和31.5個(gè)月。結(jié)合我中心數(shù)據(jù)，對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶以手術(shù)為主的聯(lián)合治療策略可提高患者的整體生存，尤其是當(dāng)肝轉(zhuǎn)移灶無法手術(shù)切除時(shí)，消融、放療、TACE也可作為一種替代治療方式。

我們的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于M1b期患者，采取外科治療策略同樣可使患者生存獲益。而M1c期患者不能從中獲益。本研究中M1b期患者接受肝轉(zhuǎn)移灶局部處理患者的中位生存時(shí)間為39個(gè)月，3年和5年生存率為50.9%和22%。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述分析了存在肝外轉(zhuǎn)移的M1b期患者接受肝轉(zhuǎn)移灶切除，其中位生存時(shí)間為30.8個(gè)月，3年和5年的生存率分別為42%和28%，伴隨肺轉(zhuǎn)移的患者生存優(yōu)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［34］。日本的一項(xiàng)多中心回顧性研究納入2005～2007年的3 820例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中存在肝外轉(zhuǎn)移251例，3年和5年的生存率分別為50.2%和32%，肝轉(zhuǎn)移灶切除組預(yù)后顯著優(yōu)于未切除組［35］。該研究結(jié)果與我中心研究結(jié)果基本一致。對(duì)于伴隨腹膜轉(zhuǎn)移的肝轉(zhuǎn)移患者（M1c），既往的研究由于納入研究標(biāo)準(zhǔn)的差異，CRS/HEPIC+肝轉(zhuǎn)移灶切除是否能使患者生存獲益，目前仍有爭(zhēng)議［36-39］。但一項(xiàng)基于人口學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，從1995～2010年，伴隨腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者總體生存率并未得到改善，姑息性切除并未改善患者生存時(shí)間。但相對(duì)于未接受化療的患者而言，接受姑息性化療的患者生存得到明顯改善［40］。

本研究為單中心回顧性研究，可能會(huì)面臨選擇性偏倚。因此在入組過程中盡量完善患者相關(guān)臨床資料及隨訪資料，降低失訪率。

本研究表明，2010～2018年在本院接受治療的同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者整體生存得到顯著改善。在接受化療的同時(shí)，患者接受外科治療策略比例的增高與生存率升高有關(guān)。