自噬調(diào)控2型糖尿病患者胃癌發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

楊翠英 譚云波 陳奕明

【摘要】 胃癌嚴(yán)重影響人們的生存和生活質(zhì)量，研究表明2型糖尿病與胃癌關(guān)系密切，兩者相互促進(jìn)，但相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。多項(xiàng)研究證實(shí)了自噬在胃癌與2型糖尿病兩種疾病中普遍呈高表達(dá)，并且在兩種疾病的病理生理過程中均發(fā)揮了重要作用，但是作用機(jī)制尚不清楚。本文就自噬、胃癌與2型糖尿病三者之間的關(guān)系進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，認(rèn)為自噬可能是2型糖尿病與胃癌相互促進(jìn)的機(jī)制之一。

【關(guān)鍵詞】 自噬 胃癌 2型糖尿病

[Abstract] Gastric cancer seriously affects peoples survival and quality of life. Studies have shown that there is a close relationship between type 2 diabetes and gastric cancer， and the two promote each other， but the related pathogenesis is still not very clear. A number of studies have confirmed that autophagy is generally highly expressed in gastric cancer and type 2 diabetes， and plays an important role in the pathophysiological processes of both diseases， but the mechanism remains unclear. In this paper， the relationship among autophagy， gastric cancer and type 2 diabetes was reviewed in the literature， suggested that autophagy may be one of the mechanisms by which type 2 diabetes and gastric cancer promote each other.

[Key words] Autophagy Gastric cancer Type 2 diabetes

First-authors address： Clinical College of Dali University， Dali 671000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.045

消化道惡性腫瘤（如胃癌、肝癌和食道癌等）在中國死亡率較高，其中胃癌較為常見，其發(fā)病率一直居高不下，嚴(yán)重影響人們的生存和生活質(zhì)量[1-2]。胃癌因?yàn)槠鋸?fù)雜的發(fā)病因素，發(fā)病機(jī)制多不明確[3]。2型糖尿病與胃癌關(guān)系密切，兩者相互協(xié)同，明顯增加了患者的患病風(fēng)險(xiǎn)，但其中相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。細(xì)胞自噬是通過一個(gè)叫自噬體的特殊結(jié)構(gòu)，與溶酶體融合后對(duì)過剩的蛋白質(zhì)以及有缺陷或受損的細(xì)胞器進(jìn)行大量降解的過程[4]。自噬在胃癌與2型糖尿病兩種疾病中普遍呈高表達(dá)，并且在兩種疾病的病理生理過程中均發(fā)揮了重要作用，但是作用機(jī)制尚不清楚。本文就自噬、胃癌與2型糖尿病三者之間的關(guān)系進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，以進(jìn)一步探討三者的相關(guān)作用機(jī)制。

1 細(xì)胞自噬與胃癌

1.1 胃癌相關(guān)情況 目前，惡性腫瘤因?yàn)槠漭^高的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)在全球范圍內(nèi)成為一個(gè)威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題，與發(fā)達(dá)國家如英、美等國相比，中國惡性腫瘤死亡率較高，分別比英國和美國高出約30%和40%，其中與癌癥相關(guān)的死亡病例中約36.4%來自消化道惡性腫瘤（如胃癌、肝癌和食道癌等），而在美國和英國，只有≤5%的人死于消化道腫瘤[1]。在消化道腫瘤中，胃癌較為常見，其發(fā)病率和死亡率一直居高不下，是世界上僅次肺癌和肝癌的第三大致死性惡性腫瘤，全球每年有近70萬人死于胃癌[2]。胃癌是一個(gè)較為復(fù)雜的過程，多種危險(xiǎn)因素參與其中，包括幽門螺桿菌（Hp）、環(huán)境、基因、飲食習(xí)慣、吸煙、飲酒、心理等多種明確病因，此外還包括分子免疫學(xué)、胃癌干細(xì)胞等新的熱點(diǎn)研究因素，在這些因素中，胃癌發(fā)生的第一危險(xiǎn)因素是Hp感染，可以通過誘發(fā)炎癥、細(xì)胞增殖等多種機(jī)制促進(jìn)胃癌的發(fā)生[3，5]。

1.2 自噬的分類及作用 自噬是于1963年由溶酶體的發(fā)現(xiàn)者Christian De Duve用透射電子顯微鏡觀察到的含有細(xì)胞質(zhì)的雙膜空泡，進(jìn)而提出的概念[6]。細(xì)胞自噬是細(xì)胞自食的一種現(xiàn)象，通過一個(gè)叫自噬體的特殊結(jié)構(gòu)，與溶酶體融合后對(duì)過剩的蛋白質(zhì)以及有缺陷或受損的細(xì)胞器進(jìn)行大量降解，是一種分解代謝，存在于真核生物中，對(duì)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡的穩(wěn)定意義重大，此外，自噬還可以通過細(xì)胞內(nèi)成分的循環(huán)來減輕營養(yǎng)缺乏、代謝紊亂、缺氧等引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)[4]。目前發(fā)現(xiàn)的主要有三種自噬，包括微自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬以及大自噬，每一種自噬都是通過不同的方式將需要降解的物質(zhì)運(yùn)送到溶酶體，在三種自噬中，大自噬最普遍，所以絕大多數(shù)研究都集中于大自噬[7]。微自噬屬于非選擇性自噬，通過溶酶體的內(nèi)翻或凸起，將細(xì)胞質(zhì)的成分直接攝取到溶酶體中降解，整個(gè)過程中都未形成自噬小體[8]。分子伴侶介導(dǎo)的自噬是屬于選擇性的自噬，分子伴侶識(shí)別細(xì)胞內(nèi)特定蛋白質(zhì)后將其定位于溶酶體降解，從而消除細(xì)胞中變異或受損的蛋白質(zhì)，在維持細(xì)胞蛋白質(zhì)穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用[9]。大自噬是通過吞噬泡的形成而啟動(dòng)的，既存在選擇性自噬也存在非選擇性自噬，它通過載體將特定的物質(zhì)（即選擇性自噬）或大塊的細(xì)胞質(zhì)（即非選擇性自噬）隔離到一個(gè)自噬小體中形成吞噬泡，與溶酶體的融合后降解，其中選擇性自噬的載體可以是線粒體（也稱線粒體自噬）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（也稱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬）、溶酶體（也稱溶酶體自噬）、蛋白酶體（也稱蛋白酶體自噬）、細(xì)胞核（也稱核噬菌體）或微生物（也稱病原體自噬）[10]。特定的自噬相關(guān)基因（Autophagy-related gene， Atg）參與自噬體的產(chǎn)生、成熟以及最終的降解，Nakamura等[8]在出芽的酵母中發(fā)現(xiàn)的自噬相關(guān)基因超過了40個(gè)。通過自噬相關(guān)基因表達(dá)的多蛋白復(fù)合物，在自噬的不同步驟中發(fā)揮作用，盡管存在多種自噬相關(guān)基因，但是一個(gè)自噬相關(guān)基因被抑制就足以阻止自噬的發(fā)生[11]。

多項(xiàng)研究表明，細(xì)胞自噬在多種疾病的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，比如惡性腫瘤、炎癥、血管疾病等[12-13]。然而自噬在腫瘤的進(jìn)展和治療中發(fā)揮的作用是不確定的，受到腫瘤的分期、腫瘤的類型、治療的方法等多種因素的影響[7]。癌細(xì)胞因?yàn)槠漭^強(qiáng)的增殖能力，對(duì)能量和特定代謝物的需求可以通過自噬來提供，這種情況下的自噬是有利于腫瘤細(xì)胞生存的，可以作為其在特殊環(huán)境中發(fā)展的防御方式;與之相反的，維持腫瘤細(xì)胞存活所必需的蛋白和細(xì)胞器可能會(huì)被異常的自噬活性不適當(dāng)?shù)慕到?，?duì)癌癥的早期有抑制作用，自噬抑制劑如，氯喹和羥基氯喹，目前也被用于治療各種癌癥，并取得一定療效[9-10，14]。

1.3 自噬與胃癌的相互關(guān)系 Hp感染是導(dǎo)致胃癌發(fā)生的主要病因，其發(fā)病的分子機(jī)制尚有待進(jìn)一步探究闡明[15]。研究表明，Hp感染誘發(fā)胃癌的信號(hào)通路可以通過自噬介導(dǎo)來發(fā)揮作用，常見信號(hào)通路有Wnt/β-catenin信號(hào)通路、PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路、TGF-β信號(hào)通路、VEGF信號(hào)通路、miRNAs相關(guān)信號(hào)通路等，每條信號(hào)通路各自發(fā)揮作用又可以相互影響[16]。這些信號(hào)通路可能與Hp產(chǎn)生的毒力因子及自噬相關(guān)基因有關(guān)，可以啟動(dòng)異常信號(hào)通路，使細(xì)胞逃避自噬，最終誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生[17]。與之相反，有研究表明在Hp感染的早期，自噬可以起到保護(hù)胃黏膜上皮細(xì)胞的作用，通過清除正常細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌感染[18]。

在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中多種自噬相關(guān)基因發(fā)揮作用，如Beclin-1（酵母Atg6的哺乳動(dòng)物同源物）、微管相關(guān)蛋白輕鏈3（MAP1-LC3或LC3，酵母Atg8的哺乳動(dòng)物同源物）等[10]。其中，Beclin-1是PI3K復(fù)合物的一個(gè)組成部分，可以參與吞噬細(xì)胞和自噬體的生物合成[18]。研究表明，Beclin-1與肝癌、胰腺癌、大腸癌等多種消化道惡性腫瘤均密切相關(guān)[19]。Giatromanolaki等[20]通過對(duì)121名胃癌患者的胃癌組織中Beclin-1表達(dá)的免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)51%的胃癌組織中Beclin-1呈高表達(dá)，是檢測的大部分胃癌中重要的自噬信號(hào)分子。費(fèi)秉元[21]分別通過患者胃癌組織和建立小鼠癌瘤模型兩種實(shí)驗(yàn)方式，利用免疫組化、RT-PCR和 WB（Western Blot）等技術(shù)進(jìn)行自噬相關(guān)標(biāo)記物的檢測，發(fā)現(xiàn)Beclin-1在Ⅰ期和Ⅱ期胃癌標(biāo)本中有較高表達(dá)，而在Ⅲ期胃癌標(biāo)本中表達(dá)低于前兩期，且Beclin-1與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性。被γ-干擾素（IFN-γ）刺激后的胃癌細(xì)胞和組織中Beclin-1和LC3的表達(dá)量都有增加，且IFN-γ誘導(dǎo)激活自噬后可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[22]。Beclin-1表達(dá)增加提示預(yù)后更佳[10]。同時(shí)，Beclin-1的抑制可能是一些預(yù)后不良的患者特征，當(dāng)然這并不意味著這些腫瘤不使用其他途徑來激活自噬，在Beclin-1缺失的情況下，也可以繞過Beclin-1的作用激活自噬，因此即使在Beclin-1陰性的腫瘤中也可能存在較高的自噬表達(dá)[23-24]。

自噬與胃癌之間的關(guān)系較為復(fù)雜，自噬在胃癌中普遍高表達(dá)，在胃癌不同階段發(fā)揮不同的作用，其中發(fā)揮促進(jìn)作用或是抑制作用有待進(jìn)一步探究，更明確的了解自噬在胃癌中發(fā)揮作用的相關(guān)機(jī)制，可以更好地為胃癌的預(yù)防、治療及預(yù)后做出新的貢獻(xiàn)。

2 胃癌與2型糖尿病

2.1 糖尿病相關(guān)情況 糖尿病被定義為一種以血糖升高為主要特征的常見慢性代謝性疾病[25]。目前，糖尿病作為一個(gè)社會(huì)公共衛(wèi)生問題日漸嚴(yán)峻，2017年國際糖尿病聯(lián)盟（international diabetes federation，IDF）發(fā)布的第8版糖尿病地圖數(shù)據(jù)中，全世界共約4.25億成人（20～79歲）糖尿病患者，而中國成人糖尿病患者的數(shù)量高達(dá)1.14億，位居全球第一，糖尿病患者有視網(wǎng)膜病變、腎病、周圍神經(jīng)病變、心腦血管疾病、下肢動(dòng)脈病變等多種遠(yuǎn)期并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅著人類健康[26]。糖尿病主要分為以胰島B細(xì)胞凋亡為主的1型糖尿病和以胰島素抵抗為主的2型糖尿?。═2DM），其中最常見的是后者;遺傳、環(huán)境、社會(huì)、自然等多種因素影響糖尿病的發(fā)生，包括人口老齡化、肥胖、高血壓、不良生活方式、污染、輻射、心理、飲酒、睡眠和運(yùn)動(dòng)等[26]。T2DM在兒童、青少年和青壯年中的患病率正在急劇上升，且發(fā)病年齡越?。?0歲以下），患病時(shí)間越長，出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[27]。有研究表明，T2DM與多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤關(guān)系密切相關(guān)，如胰腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等，一方面，消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者繼發(fā)T2DM發(fā)病率較高，另一方面，T2DM患者較非糖尿病患者繼發(fā)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率也更高，而兩者之間的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確[28]。

2.2 糖尿病與胃癌的相互關(guān)系 T2DM被認(rèn)為是胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，任輝等[29]通過回顧性分析我國浙東地區(qū)T2DM與胃癌之間的相關(guān)關(guān)系，認(rèn)為糖尿病可以引起患者Hp感染率的升高，在血糖控制欠佳的糖尿病患者中更易誘發(fā)胃癌，可能的原因如下：一是糖尿病患者胃腸動(dòng)力改變和黏膜屏障破壞形成有利于Hp生長的環(huán)境;二是葡萄糖可作為能源物質(zhì)促進(jìn)胃癌的發(fā)展及轉(zhuǎn)移;三是糖尿病患者免疫功能下降，自身內(nèi)環(huán)境紊亂，長期服用降糖藥等也增加了患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。有回顧性分析發(fā)現(xiàn)胃癌合并T2DM老年患者（60～73歲），在根治術(shù)后血糖水平明顯升高，胃癌合并T2DM的老年患者中血糖、腫瘤標(biāo)志物及炎癥因子水平明顯升高，T2DM可能是胃癌根治術(shù)后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一[30]。臺(tái)灣一研究表明，糖尿病患者患胃癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其是25～64歲的患者[31]。在圍手術(shù)期，胃癌合并T2DM患者出現(xiàn)血糖波動(dòng)概率比單純胃癌患者更高，高血糖可能是引起術(shù)后感染的主要危險(xiǎn)因素之一，研究者同時(shí)發(fā)現(xiàn)，胃癌合并T2DM患者手術(shù)方式選擇Roux-en-Y式重建的恢復(fù)優(yōu)于Billroth Ⅱ式重建[32]。

目前，糖尿病較高的發(fā)病率及病死率給公共衛(wèi)生事業(yè)造成巨大的壓力，多項(xiàng)研究表明，糖尿病與胃癌關(guān)系密切，兩者相互協(xié)同，明顯增加了患者的患病風(fēng)險(xiǎn)，然而究竟是糖尿病導(dǎo)致胃癌，還是胃癌導(dǎo)致糖尿病，目前仍不清楚，了解兩者之間的相互作用機(jī)制，對(duì)胃癌的治療及減少術(shù)后并發(fā)癥意義重大，目前尚需進(jìn)一步研究[30-33]。

3 細(xì)胞自噬與2型糖尿病

研究表明，糖尿病發(fā)生的基礎(chǔ)是葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)，胰島B細(xì)胞可以通過血糖水平調(diào)節(jié)胰島素水平，葡萄糖可以通過線粒體代謝產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP）和活性氧（ROS），是刺激胰島素分泌的重要信號(hào)，1型糖尿病與2糖尿病主要發(fā)病機(jī)制不完全相同，但是胰島B細(xì)胞的衰竭和死亡在這兩種疾病發(fā)病機(jī)制中均起著關(guān)鍵作用[34]。在健康患者對(duì)照組的血漿中，自噬標(biāo)志物Atg7和Beclin-1明顯低于T2DM患者，這表明自噬可能在T2DM的病理生理過程中發(fā)揮作用[35]。高血糖會(huì)導(dǎo)致過量的活性氧（ROS）水平，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，而長期高水平的胰島素分泌會(huì)增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的負(fù)擔(dān)，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，自噬受氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的刺激，可以抑制B細(xì)胞凋亡，ROS也可以通過驅(qū)動(dòng)DNA突變來控制腫瘤的發(fā)生[14，33]。同時(shí)，自噬還可以通過延遲細(xì)胞凋亡和減輕自適應(yīng)反應(yīng)的不利影響從而促進(jìn)B細(xì)胞的生存，加快內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[36]。目前，二甲雙胍、羅格列酮等均是治療糖尿病的有效藥物，都已被證實(shí)可以刺激B細(xì)胞的自噬;在體外條件下，二甲雙胍可以在刺激B細(xì)胞自噬的同時(shí)防止細(xì)胞凋亡[37]。在糖尿病晚期并發(fā)癥糖尿病腎病患者血清中Beclin-1水平較低，且與尿蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，以上這些研究都強(qiáng)調(diào)了自噬在胰島B細(xì)胞中發(fā)揮著保護(hù)作用，可以抑制糖尿病的發(fā)生發(fā)展。與之相反的，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明高表達(dá)的Beclin-1可以導(dǎo)致大量的胰島細(xì)胞凋亡，抑制B細(xì)胞凋亡的藥物西格列汀，也可降低Beclin-1、Atg3及Atg12等自噬標(biāo)記物的合成[38]。

多項(xiàng)研究表明，自噬相關(guān)標(biāo)記物在T2DM患者中呈普遍高表達(dá)狀態(tài)，其中既有促進(jìn)作用也有抑制作用，在T2DM的發(fā)生和發(fā)展中起到重要的作用，但是具體的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明[35，37-38]。

自噬標(biāo)記物在胃癌和T2DM兩種疾病中均呈普遍高表達(dá)的狀態(tài)，參與兩種疾病的病理生理過程并發(fā)揮了重要作用，但是作用機(jī)制尚不明確，大多數(shù)結(jié)果是模糊甚至相矛盾的。T2DM與胃癌可以相互促進(jìn)，增加患病風(fēng)險(xiǎn)，但相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，自噬與兩種疾病關(guān)系密切，可能是T2DM與胃癌相互促進(jìn)的機(jī)制之一。目前還需要更多的實(shí)驗(yàn)室或臨床研究來探討自噬在疾病中發(fā)揮作用的機(jī)制，特別是自噬調(diào)節(jié)與癌癥代謝和糖代謝之間的相互關(guān)系，這對(duì)于探究自噬、胃癌與T2DM三者之間關(guān)系意義重大，可以進(jìn)一步闡明三者的相關(guān)作用機(jī)制，從而將細(xì)胞自噬更好地用于臨床工作中。

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（收稿日期：2020-08-24） （本文編輯：田婧）