中醫(yī)藥治療肝纖維化研究進(jìn)展*

王偉，陳翰翰，王凱

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014；2.山東大學(xué)，山東 濟(jì)南 250012；3.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250012

肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）是所有慢性肝病可逆的前期病理過程，如不及早診治，將會繼續(xù)進(jìn)展為肝硬變、肝癌。如何有效控制或逆轉(zhuǎn)其進(jìn)程，降低發(fā)病率及病死率，成為近年來諸多醫(yī)家的研究熱點(diǎn)［1］。雖然，西醫(yī)學(xué)在基礎(chǔ)研究方面取得了諸多新進(jìn)展，但在治療上除針對病因外，無其他特效療法。以辨證論治為特色的中醫(yī)學(xué)，在HF的治療方面展現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢與特色，現(xiàn)將近年來中醫(yī)藥相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 病因病機(jī)

肝纖維化是西醫(yī)的病理名詞，雖然中醫(yī)沒有這一病名，但對于其認(rèn)識卻淵遠(yuǎn)流長。肝藏血、暢情志，對臟腑正常功能、氣血津液代謝均有一定的調(diào)節(jié)作用。歷代醫(yī)家常將HF歸入“肝著”“臌脹”“脅痛”“積聚”“肝積”“黃疸”等范疇。因外感濕熱、疫毒、飲食不節(jié)、情志所傷、煩勞過度，肝膽病遷延失治等，導(dǎo)致肝失疏泄、脾失健運(yùn)、腎失開闔，氣血津液代謝失調(diào)；濕熱疫毒內(nèi)蘊(yùn)，氣滯瘀血阻絡(luò)，本虛標(biāo)實(shí)交織而發(fā)病。但在疾病不同階段，其病機(jī)的側(cè)重點(diǎn)也不全相同［2－3］。

1.1 濕熱、疫毒外感濕熱、疫毒或嗜食肥甘厚味而致濕熱內(nèi)蘊(yùn)，“濕熱”或夾雜“疫毒”交互纏綿于中焦，脾胃肝膽功能失調(diào)，日久遷延不愈。外感濕熱是本病的始發(fā)因素，交織內(nèi)生之邪是疾病發(fā)生發(fā)展的外在因素。濕熱內(nèi)蘊(yùn)是慢性肝炎進(jìn)展為HF的重要病理因素和首要始發(fā)條件。乙型肝炎病毒復(fù)制的定量指標(biāo)與人體疫毒的感染情況正相關(guān)［4］。

1.2 正氣不足“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。人體正氣充足，則可抵御外邪。但正氣虧虛，外感濕熱、疫毒之邪，則邪氣內(nèi)藏于里，邪正纏綿交爭，疾病遷延不愈，久致肝纖維化發(fā)生。研究表明，正虛是肝纖維化發(fā)生重要內(nèi)在因素，虛證患者HBsAg、HBeAg陽性率高于實(shí)證，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。正氣虧虛，則臟腑失養(yǎng)，氣血生化乏源，久則陰陽俱損［5］。

1.3 氣滯血瘀肝氣不暢，失于條達(dá)，血行無力，滯而為瘀，肝脈不通；木郁乘土，脾濕不化，郁久化熱，阻滯脈絡(luò)，瘀血內(nèi)生。疾病初起在經(jīng)在氣，遷延日久入血入絡(luò)。氣滯是肝纖維化的主要病機(jī)，瘀血既是疾病發(fā)展過程中的病理產(chǎn)物，也是進(jìn)一步加重進(jìn)展的致病因素。氣滯血瘀在疾病中動態(tài)演變，關(guān)系其轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，貫穿于疾病始終。研究表明，瘀血直接影響肝臟微循環(huán)及結(jié)締組織增生，尤其體現(xiàn)在透明質(zhì)酸、層粘連蛋白（laminin，LN）等方面［6］。

1.4 肝腎陰虛腎為先天之本，臟腑陰陽之根，“久病及腎”“窮必及腎”?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》言：“腎生骨髓，髓生肝?！备?、腎在生理上密切相關(guān)，病理上互相影響。肝病遷延不愈，傳脾傷胃，氣血生化乏源，不能精血互生，腎失所養(yǎng)；或濕熱、辛燥灼爍陰津，肝之陰血虧虛，不能陰液互養(yǎng)，日久耗及腎陰，火不生土或水不涵木；肝腎陰血虧虛，不能藏泄互用，氣血津液代謝失調(diào)，氣血水結(jié)于腹中，進(jìn)而加重肝病進(jìn)程［7］。

2 辨證論治

本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜是肝纖維化的主要病機(jī)，臨床辨證多分為肝膽濕熱、肝郁脾虛、氣陰虛損、瘀血阻絡(luò)等證型，治療上應(yīng)遵守“祛邪”“扶正”的原則。根據(jù)病變的不同階段，應(yīng)充分考慮三因制宜、病證結(jié)合，在養(yǎng)陰、活血、化瘀基本治法的基礎(chǔ)上，靈活選用清熱利濕、疏肝健脾、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝腎、活血化瘀等治法［7］。

2.1 辨證分型胡淑文等［8］發(fā)現(xiàn)，早期肝硬變瘀血阻絡(luò)證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證所占比例最高。房經(jīng)富［9］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，肝郁脾虛證在慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）纖維化中所占比例最高，其次為濕熱中阻證、瘀血阻絡(luò)證、肝腎陰虛證，證型分布最少的是脾腎陽虛證。王中甫等［10］對CHB肝纖維化患者中醫(yī)證候聚類分析顯示，肝纖維化分期S0期以肝郁脾虛證居多，S1為濕熱內(nèi)蘊(yùn)證，S2為氣滯血瘀證，S3為氣陰兩虛證，S4為肝腎兩虧證。池曉玲等［11］研究顯示，CHB肝纖維化患者主要是肝郁脾虛證、濕熱中阻證占絕大多數(shù)，以LN升高為主；其次為瘀血阻絡(luò)證，以Ⅳ型膠原為主。Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、LN、透明質(zhì)酸數(shù)值與證型分布密切相關(guān)?！陡卫w維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2019年版）》［7］認(rèn)為，肝纖維化基本證型為氣陰虛損、瘀血阻絡(luò)、肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證等。

2.2 治療方法

2.2.1 中藥單體 研究證實(shí)，中藥及其單體抗纖維化的作用機(jī)制主要通過抑制肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSCs）活化增殖、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）降解、抑制氧化應(yīng)激、抗感染、抗氧化等多種途徑完成［12］。熊果苷可以減緩四氯化碳和膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝損傷，通過調(diào)控p－Akt／Akt、Smad3信號通路，抑制HSCs活化，減少膠原合成，抑制HF［13］。甘草酸可降低模型大鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等指標(biāo)，減輕肝細(xì)胞炎性浸潤及纖維化；降低腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）、LBP、TLR4等基因相對表達(dá)量，抑制炎癥反應(yīng)［14］。石斛鮮榨汁可抑制肝組織中α－SMA和ECM主要成分Collagen I表達(dá)。通過減少Hh信號通路上游蛋白Shh的產(chǎn)生，抑制Hh信號通路激活［15］。丹參可調(diào)控HSCs中Smo和α- SMA的表達(dá)，抑制HSCs活化、減少ECM合成，改善肝臟血液循環(huán)［16］。三七總皂苷可以保護(hù)肝細(xì)胞，對膠原沉積有抑制作用［17］。青蒿琥酯能使細(xì)胞內(nèi)β－catenin蛋白含量及β－catenin mRNA表達(dá)量顯著下調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)HSC凋亡，抑制HF［18］。莪術(shù)可改善HF大鼠肝竇內(nèi)皮細(xì)胞窗口數(shù)量，明顯改善生化指標(biāo)；抑制I型膠原、HSCs增殖，提高基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)［19］?？鄥A可通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）－β1、miR－195，上調(diào)Smad7來抑制HSC活化，減少膠原沉積［20］。冬蟲夏草對多種肝損傷、HF、肝臟腫瘤等有一定的治療作用［21］。黃芪可負(fù)性調(diào)節(jié)TGF－β1，減少Smad2及增強(qiáng)p38MAPK的表達(dá)，起到抗HF作用［22］。鱉甲有效成分能抗脂質(zhì)過氧化、抑制TGF－β誘導(dǎo)的HSC－T6細(xì)胞活化增殖，減少ECM的生成［23］。水蛭可通過調(diào)節(jié)Ⅲ型前膠原、透明質(zhì)酸、LN、Ⅳ型膠原等表達(dá)抗HF［24］。菟絲子黃酮能改善肝功能，提高谷胱甘肽水平，起到抗氧化、抗HF作用［25］。柴胡皂苷可降低α－SAM表達(dá)，通過抑制HSCs活化、細(xì)胞因子生成等途徑抗HF［26］。此外，連翹、丹參、川芎嗪、夏枯草、蛇床子、麝香、銀杏葉、苦杏仁、黃芩等均有抗HF作用［27－29］。

2.2.2 中藥復(fù)方 研究發(fā)現(xiàn)行氣、活血、化瘀等類經(jīng)方或復(fù)方，可通過多層次、多靶點(diǎn)起到不同程度的抗HF作用，且在聯(lián)合西藥治療同時發(fā)揮更大的優(yōu)勢。

復(fù)方鱉甲軟肝片可抑制金屬蛋白酶組織抑制因子、TGF－β，提高基質(zhì)金屬蛋白酶含量，抑制HSC激活、減少ECM 合成，聯(lián)合恩替卡韋聯(lián)合治療CHB，可有效改善肝功能及HF程度，也可抑制HBV－DNA復(fù)制［30］。鱉甲煎口服液通過降低透明質(zhì)酸，改善膠原纖維（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型）增生，起到保護(hù)肝臟、抗HF等作用［31］。扶正化瘀片通過調(diào)控IKK－β／NF－κB、TGF－β1／Smad、miR－122／IL－10信號通路以及ACE－AngⅡ－AT1R軸、氧化應(yīng)激相關(guān)基因的因子表達(dá)，而發(fā)揮抗HF作用［32］。大黃蟲丸通過抑制p38MAPK、Hh等多種信號通路，抑制HSC活化增殖及肝細(xì)胞凋亡、調(diào)控膠原蛋白水平等改善HF［33］。復(fù)方甘草酸苷可通過阻斷花生四烯酸代謝、抑制磷脂酶A2的活性及補(bǔ)體，有效改善酒精性肝硬變患者的肝功能及HF［34］。復(fù)方黃櫨口服液可明顯提高CHB患者血清學(xué)、病毒學(xué)和生化學(xué)的免疫應(yīng)答，改善臨床癥狀，調(diào)節(jié)免疫，提高病毒清除率［35］。黃芪注射液可有效提高保肝抗炎療效［36］。丹參注射液可有效改善CHB患者肝功能分級、HBV－DNA、肝纖維指標(biāo)、脾臟門靜脈厚度等［37］。芪莪保肝膏治療HF患者，治療組在臨床療效、LSM值、4因子的纖維化指數(shù)值、ALT、AST、總膽紅素等方面均明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）［38］。桂枝茯苓丸可下調(diào)α－SMA、轉(zhuǎn)化生長因子、結(jié)締組織生長因子、Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原在肝臟中的表達(dá)，抑制ECM 的沉積，可逆轉(zhuǎn)HF［39］。土鱉四逆散通過降低肝臟內(nèi)的TGF－β1和α－SMA的表達(dá)，起到抗HF及保護(hù)肝臟的作用［40］。

此外，玉屏風(fēng)散、復(fù)方楂金顆粒、強(qiáng)肝膠囊、珍珠茯苓湯、扶正化瘀膠囊、安絡(luò)化纖丸、苦參素膠囊、肝心寧、安琺特、肝爽顆粒等均具有不同程度改善HF的作用［7］。

2.3 其他療法針灸療法、穴位貼敷、耳穴壓豆、穴位注射等外治法，可通過有效刺激體表、耳部的經(jīng)絡(luò)腧穴，起到疏肝健脾、清熱化濕、行氣活血、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝腎等功效，以調(diào)整臟腑氣血陰陽、提高機(jī)體的免疫力。研究發(fā)現(xiàn)，電針可有效減少膠原mRNA的表達(dá)及TGF－β1的水平［41］。天灸、電針均可不同程度改善四氧化碳HF模型大鼠血清肝纖維化四項水平，減輕其肝臟纖維結(jié)締組織沉積［42］。穴位貼敷聯(lián)合西藥治療，在減少ECM的堆積、改善血清肝纖維化指標(biāo)方面，明顯優(yōu)于單純西藥組［43］。針灸、穴位注射可有效改善肝功能，減少膠原等ECM沉積，通過MMP／TIMP途徑促進(jìn)ECM降解，起到防治肝纖維化作用［44］。

3 結(jié)語

基于古代醫(yī)家對肝著、積聚等疾病病因病機(jī)、辨證論治的歷史沿革研究，近代現(xiàn)代學(xué)者對HF充分進(jìn)行了中西醫(yī)學(xué)理論、辨證辨病思想的結(jié)合。早期肝纖維化是可逆的，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，利用中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)肝纖維化已成為當(dāng)前防治肝臟疾病的重要研究方向之一［45］。古今學(xué)者通過大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，中藥單體或復(fù)方、中成藥可通過多靶點(diǎn)、多途徑起到抑制肝星狀細(xì)胞活化增殖、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解、抗炎抗氧化等，起到治療肝纖維化的作用。