中醫(yī)藥治療前列腺癌研究進展*

張雪薇，袁晶晶，王瑞平

南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

依據(jù)世界衛(wèi)生組織和美國癌癥協(xié)會對癌癥病例數(shù)據(jù)的收集和分析，2018年共診斷癌癥新病例1 800萬例，其中前列腺癌（128萬例）發(fā)病率最高［1］。前列腺癌作為男性生殖系統(tǒng)占比最高的腫瘤疾病，不僅位列美國男性癌癥發(fā)病率首位［2］，在中國的發(fā)病比例也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。因前列腺癌發(fā)病隱匿，臨床癥狀不易察覺或出現(xiàn)較晚，易早期轉(zhuǎn)移，往往確診時已到晚期，故多數(shù)以放化療及內(nèi)分泌治療為主，治療過程中產(chǎn)生的不良反應嚴重影響了患者的身體與心理健康。此外，晚期前列腺癌患者在通過一定時間的內(nèi)分泌治療后（中位時間為18～30個月），會逐漸發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），內(nèi)分泌治療無效或失敗，只能采用化療，甚至姑息療法，預后較差，以延長生命為主要目的。近年來，大量臨床研究及藥物試驗發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥具有減毒增效的作用，在提高患者生活質(zhì)量、改善不良反應、輔助抗腫瘤、延長生存期等方面，均顯示出獨特的優(yōu)勢［3］。

1 病之所生

中醫(yī)古籍中未記載“前列腺癌”病名，但現(xiàn)代惡性腫瘤屬中醫(yī)學“癌病”“癥瘕”等范疇，根據(jù)其臨床癥狀，如尿急、尿痛、血尿、小便困難或尿失禁，又可歸為“淋證”“血尿”“癃閉”等范疇。所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，癌病發(fā)病以正虛為基礎，氣滯、血瘀、痰濁等既是致病因素，也是病理產(chǎn)物，其中癌病較其他疾病特殊之處在于癌毒致病，國醫(yī)大師周仲瑛教授強調(diào)，癌毒是在機體的內(nèi)環(huán)境和外環(huán)境共同作用下產(chǎn)生的，其根源在于正氣虛弱，臟腑陰陽氣血失調(diào)［4］。前列腺位于會陰部，屬人體下焦，與膀胱、尿道相鄰，是男性的性腺器官，其生理病理變化均與腎相關，并受肝、脾、肺功能狀態(tài)的調(diào)控影響。《素問·上古天真論》曰：“丈夫……二八，腎氣盛，天癸至……七八，肝氣衰，筋不能動，八八，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極，則齒發(fā)去?！比死隙I氣衰，或淫欲過度，勞力勞神，耗損腎精，此為正虛內(nèi)因；過食肥甘厚味，脾失健運，痰濕內(nèi)生，郁久化熱，濕熱下注，使腎失封藏，膀胱氣化不利，局部氣血津液運行受阻，則氣滯、瘀血等相繼產(chǎn)生，此為邪實外因。癌毒誘發(fā)，各類病理產(chǎn)物互相搏結(jié)，聚于前列腺，癌病已成。經(jīng)過一系列治療，人體正氣進一步虛損，如手術(shù)耗傷氣血津液，化療、放療均易損傷脾腎之氣，內(nèi)分泌治療使腎精驟減，陰陽失調(diào)。治療無效者病情進展，癌毒狂奪精氣以自養(yǎng)，正氣逾虛，癌毒逾盛，終致毒猖正衰，甚則陰陽離決，形成晚期前列腺癌危重證候。

2 方證研究

2.1 理論研究辨證論治是中醫(yī)學理論體系的基本特點之一，中醫(yī)對于疾病的認知與方藥的選擇離不開對證型的正確把握，因此，有不少關于前列腺癌方證用藥分析以及名醫(yī)大師臨床經(jīng)驗見于文獻，為其辨治提供理論基礎。賈英杰等［5］根據(jù)1979年至2013年前列腺癌相關中醫(yī)文獻總結(jié)出，前列腺癌患者多為虛實夾雜證，單一證候多見腎虛證，其次是血瘀證、濕證，病位以腎為主，涉及脾、肝、肺，在腎虛基礎上，兼夾瘀、濕、痰、毒等。司富春等［6］收集整理1979年至2014年CNKI收錄的相關中醫(yī)診治前列腺癌的文獻資料，并建立辨證方藥數(shù)據(jù)庫，采用頻數(shù)分布分析法和R型系統(tǒng)聚類分析法，分析出膀胱濕熱證是頻數(shù)最高的實證證型，腎虛是頻數(shù)最高的虛證證型，而瘀熱內(nèi)郁證、脾虛挾痰證、痰瘀內(nèi)結(jié)證、氣陰兩虛證、陰虛火旺證、腎陽虧虛證、正虛毒戀證和陽虛水泛證是常見的8種證型。在方劑的選用方面，多為補益劑、祛濕劑和理血劑，因此治療當以扶正補虛為主，兼以利濕通淋、化痰散結(jié)、活血祛瘀、清解熱毒等。

徐福松教授認為，腎虛是前列腺癌的基本病機，瘀血和濕熱是最常見的病理及致病因素，而癌毒是誘發(fā)因素，疾病進展會在瘀血和濕熱的基礎上出現(xiàn)其他臟腑功能失調(diào)，故晚期前列腺癌患者證候較為復雜，但“本虛標實”是本病病機的總特點，治療原則仍應以扶正祛邪為主［7］。張亞強教授則利用八綱辨證法把前列腺癌分為8個基本證型，即濕熱下注型、痰熱互結(jié)型、氣滯血瘀型、痰瘀毒結(jié)型、脾腎陽虛型、氣血虧虛型、氣陰兩虛型、陰陽失調(diào)型。在方藥選擇上多用補虛、清熱、活血化瘀、利水滲濕類藥物［8］。由于前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展與雄激素水平關系密切，而補腎陽的中藥多含有雄激素樣作用，過度使用此類藥物會促進前列腺癌患者病情的發(fā)展，因此，郁仁存教授強調(diào)，補腎應以清補為要，避免使用鹿茸、冬蟲夏草、淫羊藿、肉蓯蓉、附子等辛熱壯陽之品，可選用補腎陰之藥，如女貞子、枸杞子、當歸、桑寄生等［9］。王晞星教授亦認為，前列腺癌“本虛”在于腎陰不足，“標實”在于濕熱毒瘀，而“濕”是關鍵，使用補陽藥易耗津傷陰，但滋陰太過又有助濕之虞，此為兩難，故臨床上多選用清補腎陰之品［10］以及一些已被證實可以增加雌激素的中藥，如女貞子、旱蓮草、當歸、麥冬等［11］。彭培初教授根據(jù)前列腺癌雄激素表現(xiàn)的不同，將病程分為兩個階段，“金水不足證”之雄激素依賴階段及“陰損及陽證”之雄激素抵抗階段，治法上，第一階段以“金水相生，虛則補其母”為主，延緩疾病向雄激素抵抗階段轉(zhuǎn)變，第二階段以“溫補腎陽，通調(diào)三焦”為主，延長患者生存期，提高生活質(zhì)量［12］。

2.2 臨床研究隨著理論研究的完善，研究熱點逐漸從理論轉(zhuǎn)向臨床，一證一方，通過臨床數(shù)據(jù)證明中藥方劑的有效性及安全性。張立國等［13］采用扶正抑瘤方治療晚期前列腺癌，將39例晚期前列腺癌患者隨機分為兩組，均予西醫(yī)常規(guī)治療，即全雄激素阻斷治療（去勢治療＋非類固醇藥物氟他胺口服），治療組配合扶正抑瘤湯口服治療，治療觀察期為3個月，并進行1年的隨訪，結(jié)果顯示，治療結(jié)束后，治療組有效率高于對照組，卡氏評分（karnofsky，KPS）、中醫(yī)癥狀積分改善均優(yōu)于對照組；且1年隨訪比較，治療組病死率（21%）低于對照組（45%），治療組生存期及中位生存期均高于對照組，表明扶正抑瘤湯有改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量的作用。江琳等［14］用益氣解毒祛瘀方（生黃芪30 g，太子參15 g，白花蛇舌草15 g，貓爪草15 g，郁金10 g，姜黃10 g，車前草15 g，黃柏15 g，石韋15 g）聯(lián)合全雄激素阻斷（射醋酸戈舍瑞林＋比卡魯胺）治療晚期前列腺癌，觀察持續(xù)4年5個月，其中治療組8例、對照組14例發(fā)展為CRPC，治療組較對照組平均轉(zhuǎn)化時間、間歇期平均時間明顯延長，該方還能降低前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）值，改善患者臨床癥狀，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。鄭文發(fā)［15］選取脾腎兩虛型CRPC患者60例，隨機分為治療組和對照組各30例，對照組采用全雄激素阻斷治療，治療組在對照組基礎上，聯(lián)合健脾益腎方口服，治療3個月后，比較患者中醫(yī)證候、國際前列腺癥狀評分、PSA值、免疫指標的變化，結(jié)果顯示，健脾益腎方能明顯改善脾腎兩虛型CRPC患者的中醫(yī)證候及下尿路癥狀，提高生活質(zhì)量，并且能明顯改善CRPC的免疫功能。

3 藥物研究

隨著現(xiàn)代藥物研究技術(shù)的發(fā)展，越來越多的中成藥、中草藥有效成分被證明有抗前列腺癌、改善前列腺癌患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量等作用，并逐漸作為輔助治療藥物應用于臨床。

3.1 中成藥

3.1.1 復方苦參注射液 研究發(fā)現(xiàn)，復方苦參注射液可能靶向113種蛋白質(zhì)，而其中有129個生物學過程和93個信號通路與癌癥相關，涉及前列腺癌、膀胱癌、肝細胞癌、大腸癌、乳腺癌等多種腫瘤，其活性成分也可能通過p53和PI3K－Akt信號通路機制誘導癌細胞凋亡［16］。段廣超等［17］通過回顧性分析61例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，將患者分為兩組，觀察組在藥物去勢療法的基礎上加用復方苦參注射液進行治療。結(jié)果顯示，治療組有效率高于對照組，血清學指標水平及視覺模擬評分（visual analogue score，VAS）明顯低于對照組，而兩組患者的不良反應發(fā)生情況相當。

3.1.2 艾迪注射液 艾迪注射液能夠促進白細胞生成、增強巨噬細胞活性、提高免疫力，還能誘導內(nèi)源性干擾素及腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，有一定的抗腫瘤作用［18］，中醫(yī)方面具有清熱解毒、消積散結(jié)的功效。顧堅毅等［19］觀察艾迪注射液對中晚期前列腺癌患者的療效，將60例符合納入標準的患者隨機分為對照組和治療組，治療組采用全雄激素阻斷聯(lián)合艾迪注射液治療，對照組僅予全雄激素阻斷治療，療程為3個月。結(jié)果顯示，治療后血清PSA、游離前列腺特異抗原（free prostate specific antigen，F(xiàn)PSA）、睪酮（Testosterone，T）水平均顯著下降，但組間比較無明顯差異；治療后，治療組T細胞亞群和NK細胞水平高于對照組，國際前列腺癥狀評分、生活質(zhì)量評分及生活質(zhì)量評分均優(yōu)于對照組。

3.1.3 參芪扶正注射液 參芪扶正注射液是以黨參、黃芪提取物制作而成，具有益肺補脾之效，常用于腫瘤的輔助治療。楊邵波［20］應用參芪注射液聯(lián)合氟他胺口服治療40例前列腺癌患者，經(jīng)過2個月的治療，治療組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），前列腺體積的變化與f／tPSA升高水平兩組無明顯差異，參芪扶正注射液能改善排尿癥狀，是前列腺癌臨床治療可選的有效中成藥。

3.1.4 芪藍膠囊 芪藍膠囊是成都中醫(yī)藥大學研制的中成藥，具有改善排尿癥狀、降低PSA、提高前列腺癌患者生活質(zhì)量等功效。實驗證實，其通過抑制缺氧誘導因子－1α、血管內(nèi)皮生長因子－α、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）－1蛋白的表達，從而抑制前列腺癌組織中前列腺癌血管生成擬態(tài)形成，影響腫瘤組織的血液供應［21］。常德貴等［22］選取246例去勢術(shù)后氣虛血瘀型前列腺癌患者，隨機分為治療組與對照組，治療組予以芪藍膠囊聯(lián)合去勢及雄激素拮抗劑，對照組將芪藍膠囊換為外觀和其一致的淀粉制劑。經(jīng)過治療6個月，比較兩組患者治療前后的國際前列腺癥狀評分、中醫(yī)證候評分、最大尿流率及血清PSA水平，結(jié)果顯示，芪藍膠囊治療去勢術(shù)后氣虛血瘀型前列腺癌安全有效，并能顯著增強內(nèi)分泌治療效果，改善患者臨床癥狀，但對血清PSA值的干預作用不明顯。芪藍膠囊作為一款成熟有效的藥物廣泛應用于臨床，但仍需對其療效與風險作進一步的觀察分析。

3.2 中藥有效成分

3.2.1 靈芝 汪雯翰等［23］在對比10種食用菌醇提取物在抑制前列腺癌LNCaP細胞增殖的實驗中發(fā)現(xiàn)，靈芝醇提取物能夠最大強度阻斷LNCaP細胞釋放PSA，并通過影響誘導細胞凋亡的相關蛋白酶活性，發(fā)揮抗腫瘤作用。Huang Wen－Chin等［24］研究證明，靈芝醇提取物可降低轉(zhuǎn)移性前列腺癌mPCa細胞、PC－3和DU145細胞中細胞周期蛋白的表達，顯著抑制細胞生長和轉(zhuǎn)移能力，從而導致細胞周期停滯，靈芝醇提取物甚至還具有誘導mPCa細胞程序性凋亡的作用，并在異種移植模型中，進一步證明了靈芝醇提取物可以有效抑制皮下PC－3腫瘤生長，這些實驗數(shù)據(jù)為治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌提供了新思路。

3.2.2 丹參 在Wu Ching－Yuan等［25］關于丹參提取物對前列腺癌療效的研究中發(fā)現(xiàn)，丹參含有一種生物活性化合物二氫異青藤素I（DT），在培養(yǎng)基中DT不僅能降低前列腺癌細胞聚集巨噬細胞的能力，還能降低巨噬細胞和前列腺癌細胞的趨化因子（C－C基序）配體2的分泌，而且DT可以阻礙p－STAT3蛋白、腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化基因RhoA和SNAI1的表達。此外，DT通過阻斷CC2／STAT3軸抑制前列腺癌細胞和巨噬細胞相互作用，進而抑制雄激素依賴性或非依賴性前列腺癌細胞的遷移。

3.2.3 雷公藤 研究表明，雷公藤多苷（TW）通過抑制P－糖蛋白活性，誘導與血管生成、細胞周期調(diào)控和分化相關的基因表達發(fā)生改變，達到增效作用［26］。雷公藤甲素能夠抑制LN－CaP內(nèi)雄激素受體（androgen receptor，AR）的mRNA和蛋白表達，同時抑制AR靶基因PART1及PSA的表達，從而降低雄激素活性，延緩發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌［27］。Hu Xiaowen等［28］實驗發(fā)現(xiàn)，從雷公藤中提取出的雷公藤內(nèi)酯醇，能抑制Akt／Hdm2信號通路，導致p53的積累，從而上調(diào)DR5的表達，顯著增強前列腺癌細胞對TRAIL介導的細胞凋亡的敏感性。

3.2.4 白花蛇舌草 白花蛇舌草作為最早被證實有抗癌作用的藥物之一，現(xiàn)已廣泛使用于腫瘤患者的中藥復方中，而關于其抗癌機制的研究也較為充分，大量實驗表明，其含有的某些甾體類、蒽醌類、萜類、黃酮類化合物具有腫瘤抑制效果，主要機制有誘導細胞凋亡，抑制腫瘤相關血管、淋巴管形成，提高人體免疫力，抗氧化等［29］。馮懿賡等［30］觀察人前列腺癌DU145細胞在白花蛇舌草提取物作用下的改變，發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草提取物對DU145細胞增殖具有抑制作用，且與時間及劑量成正相關，白花蛇舌草提取物還通過改變細胞周期，影響相關基因與蛋白表達，誘導人前列腺癌DU145細胞的凋亡。

此外，研究證實，半枝蓮、雪蓮、姜黃、黃芪等中藥的提取物，在前列腺癌的治療中具有重要作用。

4 其他療法

除了中藥治療，針灸、貼敷、灌腸等其他中醫(yī)治療方式治療前列腺癌也療效顯著。郁超等［31］研究加味耆凌骨轉(zhuǎn)方加減結(jié)合針灸治療晚期前列腺癌患者（伴骨轉(zhuǎn)移）的療效，將68例符合納入標準的患者隨機分為兩組，治療組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上配合上述中醫(yī)治療，而對照組僅予止痛藥物治療。結(jié)果表明，治療組患者的血清堿性磷酸酶升高明顯低于對照組（P＜0.05），且治療組在疲乏、惡心嘔吐、失眠等癥狀的緩解程度及軀體功能、總體健康狀況提高等方面均優(yōu)于對照組。呂立國等［32］認為，蜂針療法具有溫陽、通絡止痛、扶正祛邪等作用，蜂針針刺促使局部紅腫發(fā)熱，達到溫灸效應，而蜂針液性溫，屬陽，應用于關元、氣海、會陰等穴位可增強膀胱氣化功能。研究表明，蜂針療法可激活人體免疫系統(tǒng)、提高輻射耐受力、升高白細胞水平。亦有研究證實［33］，蜂針液中的主要成分蜂毒肽具有誘導前列腺癌細胞凋亡的作用。因此，蜂針療法對改善前列腺癌患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，降低總前列腺特異抗原（TPSA）等都有較為理想的療效。吳楠等［34］運用中藥貼臍配合125I粒子植入治療前列腺癌患者30例，對照組僅使用植入治療，觀察60天，結(jié)果顯示，兩組治療后PSA較治療前均降低，但組間比較無明顯差異，治療組在臨床癥狀、生活質(zhì)量及KPS積分的改善上有顯著優(yōu)勢。同時，吳楠［35］還通過研究證明，中藥貼臍能緩解125I粒子植入術(shù)后直腸并發(fā)癥，值得臨床推廣。王志剛等［36］建立人前列腺癌移植瘤裸鼠模型，將59只荷瘤裸鼠按照消瘀散結(jié)抑癌灌腸劑劑量不同隨機分為4組，給藥期間監(jiān)測裸鼠全身狀況、攝食量及裸鼠體質(zhì)量，并在給藥結(jié)束后取出移植瘤計算抑瘤率。結(jié)果顯示，消瘀散結(jié)抑癌灌腸劑可以有效抑制腫瘤細胞，提高荷瘤裸鼠的生活質(zhì)量、體質(zhì)量，并改善其攝食量。

5 討論

大量的實驗與臨床數(shù)據(jù)顯示，中醫(yī)藥在前列腺癌的治療上起到重要作用，除了抗腫瘤外，在提高患者免疫力、改善臨床癥狀、緩解放化療及內(nèi)分泌治療副反應、延長生存期等方面，均效果顯著，尤其對于前列腺癌患者采用內(nèi)分泌治療后易轉(zhuǎn)化為CRPC的問題，中醫(yī)藥亦有所建樹。此外，中醫(yī)強調(diào)整體思維，既重視人體臟腑組織之間的聯(lián)系，又重視情志因素對生理病理的影響，以及人與外界環(huán)境的統(tǒng)一關系，這與新的醫(yī)學模式不謀而合，即社會－心理－生物模式，社會支持與心理疏導對癌病患者的治療與康復尤為重要。一方面，大多數(shù)人對惡性腫瘤談之色變，患癌者難免會焦慮恐懼，另一方面，前列腺癌患者因手術(shù)或藥物去勢治療，失去性器官，導致體內(nèi)激素水平驟變，產(chǎn)生更年期綜合征，患者易出現(xiàn)自卑、抑郁、煩躁等不良情緒，因此要引導患者對腫瘤有正確的認識，鼓勵其積極配合治療，隨時關注患者心理精神狀態(tài)的變化，并與患者家屬充分溝通，共同為患者營造良好的抗癌治療氛圍。

雖然中醫(yī)藥在前列腺癌的診治中療效明顯，但對其治療的作用、方式和機制研究的深度、廣度仍不夠，存在的問題有：①缺少大樣本、多中心的臨床研究，且多數(shù)臨床研究無法做到隨機或雙盲，需進行長期隨訪以解決失訪問題；②對于中藥提取物的研究大多停留在實驗階段，且這些實驗僅僅針對單個或幾個靶蛋白、靶基因，或是一小段生物過程研究，無法形成一個較為完整的調(diào)節(jié)體系，應進行制劑的研發(fā)與臨床研究的嘗試［37］；③中醫(yī)辨證施治受個人經(jīng)驗的不同而存在差異，且遣方用藥應遵循因人而異的原則，雖然個體化是中醫(yī)治療的優(yōu)勢，但無法建立一個嚴格的診療規(guī)范供后人學習。