甲狀腺微小乳頭狀癌規(guī)范化診療的進展與爭議

房居高,楊帆

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100730； 2.首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100029)

1 概述

近年來，伴隨著甲狀腺超聲檢查的發(fā)展和細針穿刺活檢技術(shù)的推廣，全球甲狀腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯上升趨勢[1]。在這些病例中，甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)占據(jù)了大多數(shù)[2]。世界衛(wèi)生組織定義直徑不大于1 cm的甲狀腺乳頭狀癌為PTMC[3]。由于大多數(shù)PTMC生物學行為溫和，患者預后相對良好，目前國內(nèi)外專家學者針對PTMC的診療提出了不同的見解，形成了不同的共識與指南，也由此帶來了對PTMC診療策略的爭議。本文對當前國內(nèi)外PTMC的規(guī)范化診療的現(xiàn)狀與爭議作一述評。

2 診斷與治療現(xiàn)狀

2.1 PTMC的診斷

超聲檢查是目前公認的初步篩查手段，具有其他檢查手段無法比擬的方便快捷、準確性高、無創(chuàng)、價低的優(yōu)勢。對于懷疑存在惡性甲狀腺結(jié)節(jié)，特別是經(jīng)過細針穿刺活檢確診或可疑的PTMC，指南推薦常規(guī)進行甲狀腺及頸部中央?yún)^(qū)、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的超聲檢查，以同時評估甲狀腺病灶本身情況并檢查有無可疑的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[4]。對于惡性結(jié)節(jié)的超聲評估，目前被推薦最多的是甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(thyroid imaging-reporting and data system，TI-RADS)分級，并建議根據(jù)分級結(jié)果確定進一步的治療措施。對于淋巴結(jié)的評估同樣推薦使用超聲檢查。其他針對PTMC的超聲診斷技術(shù)如彈性評分、超聲造影等，相關(guān)研究目前開展比較廣泛，但是并不作為指南推薦的常規(guī)檢查手段，僅用于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的輔助診斷[5-6]。規(guī)范的甲狀腺報告應(yīng)該包含腺體大小，描述結(jié)節(jié)大小、位置、特征、與腺體被膜及周圍組織的關(guān)系，還要包括甲狀腺淋巴引流區(qū)的淋巴結(jié)情況，特別是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的陽性與陰性的描述；單一的TI-RADS分級尚不能滿足臨床對于PTMC的診斷評估的需求，相關(guān)學術(shù)組織應(yīng)該加強研究開發(fā)對應(yīng)甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲報告模式，進行全國范圍的診斷標準化培訓，并驗證其臨床應(yīng)用價值，為臨床診治提供更多更有用的信息。

超聲引導下細針穿刺活檢(fine needle aspiration，F(xiàn)NA)是甲狀腺癌術(shù)前診斷的金標準。對于PTMC，F(xiàn)NA的應(yīng)用指征在不同的指南有所差異，我國2016年發(fā)布的PTMC診斷與治療中國專家共識及2009版美國甲狀腺協(xié)會(American thyroid association,ATA)成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診療指南ATA指南(以下簡稱“ATA指南”)將FNA適用的甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺直徑規(guī)定為>0.5 cm[7-8]。但近年來多個指南僅推薦對直徑≥1 cm的甲狀腺結(jié)節(jié)進行FNA檢查,而對于<1 cm的甲狀腺結(jié)節(jié)，除非患者存在青少年時期頭頸部放射接觸史、家族甲狀腺癌史或超聲檢查高度懷疑惡性結(jié)節(jié)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，否則并不推薦常規(guī)行FNA檢查[4,9]。現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)對于甲狀腺結(jié)節(jié)的FNA病理學檢查只能對部分的標本直接作出可疑惡性或惡性診斷，其余標本則多為良性或無法明確診斷性質(zhì)。對于穿刺結(jié)果為Bethesda Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ級的標本，一般推薦再次行FNA檢查，其中Ⅲ、Ⅳ級標本可同時應(yīng)用分子診斷技術(shù)幫助明確診斷[10-11]。

近年來發(fā)展的分子檢測技術(shù)在甲狀腺癌輔助診斷和治療指導方面發(fā)揮著重要作用,臨床常用的分子檢測包括Afirma GSC、ThyGenX+ThyraMir和Thyroseq 3.0等[12-14]。目前我國以及歐美的甲狀腺癌診療指南推薦納入分子診斷技術(shù)作為輔助診斷手段，但國內(nèi)尚缺乏成熟的商用檢測試劑產(chǎn)品。研究開發(fā)診斷性基因組或PTMC侵襲性判斷生物標志物，術(shù)前篩選出PTMC的高危病理亞型，并進行大規(guī)模臨床驗證，對于PTMC的診療具有重要意義；目前開展此項工作的單位不多，希望有條件的單位積極推進，積累診斷經(jīng)驗，為術(shù)前診斷及PTMC侵襲性判斷提供指導。

2.2 PTMC的外科處理

目前，手術(shù)仍然是大多數(shù)醫(yī)生給患者推薦的PTMC治療方式。 切除范圍有單側(cè)甲狀腺葉+峽部切除術(shù)或甲狀腺全切除術(shù)[15]。由于PTMC腫瘤本身直徑較小，因此對于不伴青少年時期頭頸放射接觸史、甲狀腺癌家族史、多病灶、甲狀腺腺體外侵犯或頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、高危病理亞型等危險因素的PTMC，一般認為單側(cè)甲狀腺葉+峽部切除術(shù)是足夠的。但是對于合并上述一個或多個危險因素的病例，一般推薦行甲狀腺全切除術(shù)[4,7,9,15]。對于PTMC頸部cN0的處理仍有爭議。要根據(jù)腫瘤大小、術(shù)中冷凍病理、Ⅵ區(qū)探查情況，結(jié)合手術(shù)者的技能是否能夠保護喉返神經(jīng)、甲狀腺旁腺來綜合考慮是否進行預防性同側(cè)中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃，一般結(jié)節(jié)大于5 mm的，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率較高，建議盡量做同期清掃；對于不能很好保護神經(jīng)和甲狀旁腺的術(shù)者，中央?yún)^(qū)清掃可以保守一些[16-19]。如果沒有懷疑頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床上不推薦行預防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃[20]。術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)以及顯影劑的應(yīng)用可以幫助術(shù)者較好的識別喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)和甲狀旁腺等結(jié)構(gòu)，減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)病幾率，目前在部分指南共識中推薦有條件時使用[11,21-22]。

各種腔鏡甲狀腺手術(shù)也開始應(yīng)用于PTMC的治療，如經(jīng)腋乳入路手術(shù)、經(jīng)口腔前庭入路手術(shù)和Miccoli內(nèi)鏡手術(shù)等[23-25]。對于PTMC腔鏡手術(shù)，一般應(yīng)在術(shù)前行FNA明確診斷，除外高危病理亞型。 開展腔鏡甲狀腺手術(shù)應(yīng)該具有豐富的開放手術(shù)經(jīng)驗，熟悉甲狀腺腫瘤的手術(shù)原則，不能因應(yīng)用腔鏡而降低手術(shù)標準，腔鏡手術(shù)的遠期效果，還要等待長期隨訪觀察證實。此外達芬奇手術(shù)機器人的推廣也令PTMC的腔鏡手術(shù)更進一步，其彌補了普通腔鏡2D視野不立體、放大倍數(shù)小、鏡頭晃動影響操作等缺點，同時具備移動靈活、定位準確等優(yōu)勢。最重要的是患者有強烈的美容要求并知情同意[26-27]。

2.3 術(shù)后管理

PTMC的術(shù)后管理和手術(shù)治療一樣重要，主要包括術(shù)后輔助治療和長期監(jiān)測兩方面。在決定PTMC術(shù)后輔助治療和長期監(jiān)測時，需要明確患者的腫瘤遠期復發(fā)和死亡風險。2015年版ATA指南中復發(fā)風險分層系統(tǒng)同樣適用于PTMC患者：高風險分層包括腫瘤明顯腺體外侵犯、腫瘤術(shù)后殘余、遠處轉(zhuǎn)移、≥3 cm的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和術(shù)后高甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,TG)水平；中風險分層包括高危病理亞型、微小腺體外侵犯、血管侵犯、>5個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、放射性碘治療后頸部攝碘灶等；低風險分層包括腫瘤局限于腺體內(nèi)、無或少量(≤5個)頸部淋巴結(jié)、無遠處轉(zhuǎn)移、非高危病理亞型、未侵犯血管、術(shù)后無殘余等[4]。特別是臨床常見的多灶性腫瘤伴微小腺體外侵犯或BRAFV600E突變的PTMC，在2020分化型甲狀腺癌術(shù)后管理中國專家共識中將其從原來的低風險提高至中風險組[31]，應(yīng)該在隨訪中給予更多的關(guān)注。但是危險度分層也不是一成不變的，應(yīng)該根據(jù)術(shù)后隨訪結(jié)果進行動態(tài)調(diào)整，比如中風險患者經(jīng)過徹底切除、碘治療后，隨訪過程中無復發(fā)轉(zhuǎn)移跡象，TG水平也很低，就可以降低至低風險組，適當減少復查的頻次，降低醫(yī)療成本和患者的經(jīng)濟負擔。PTMC的術(shù)后長期隨訪管理仍然基于風險分層，并建議根據(jù)4種療效反應(yīng)動態(tài)調(diào)整長期監(jiān)測和治療策略[4,27]。

PTMC的輔助治療與分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)總體一致，主要包括放射性碘(radioactive iodine,RAI)治療和促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)抑制治療。應(yīng)該按照危險度分層選擇是否做碘治療，還應(yīng)該參考術(shù)后TG水平、術(shù)后病理的分子生物學指標，一律做或一律不做，都是不合適的。對于TSH抑制治療，由于激進的TSH抑制目標<0.1 mU/L并不能使患者遠期生存獲益，因此仍建議參考ATA2015版推薦根據(jù)風險分層設(shè)定TSH抑制目標：高風險組抑制在<0.1 mU/L；中風險組為0.1～0.5 mU/L；低風險組抑制在>0.5～2.0 mU/L；全切術(shù)后患者可根據(jù)血清TG水平進行調(diào)節(jié)，以避免潛在的治療并發(fā)癥風險[4,11,15,28-29]。對于一側(cè)腺葉切除而甲狀腺功能正常的低危組患者，是否一定需要終生TSH抑制治療也有爭議；筆者認為，如果隨訪超過5年，沒有復發(fā)轉(zhuǎn)移的跡象，也可以不再繼續(xù)用藥，避免長期用藥的風險和副作用。總之，PTMC的總體治療和隨訪原則與DTC區(qū)別較小，但鑒于其整體較好的預后，PTMC的外科治療和輔助治療規(guī)范的建立呈現(xiàn)出偏向保守的趨勢。

2.4 PTMC的非手術(shù)治療

PTMC的非手術(shù)治療包括動態(tài)隨訪觀察和微創(chuàng)治療兩部分。2015年ATA指南正式提出PTMC的隨訪觀察，經(jīng)過嚴格篩選的部分PTMC患者可以有條件地接受非手術(shù)的長期隨訪觀察，僅在出現(xiàn)手術(shù)指征時再行手術(shù)治療，幫助減少患者不必要的醫(yī)療花費和手術(shù)風險[4,30-33]；我國也發(fā)布了PTMC的長期動態(tài)隨訪觀察適應(yīng)證[4,7]。此外尚無證據(jù)認為超聲檢查中結(jié)節(jié)鈣化、血流情況，以及甲狀腺其他良性病變應(yīng)被排除在隨訪觀察適應(yīng)證范圍外。但是對于出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤累及或臨近氣管(累及或影像學顯示腫瘤邊界與氣管邊界呈鈍角)和喉返神經(jīng)(累及或影像學顯示與神經(jīng)間缺少正常甲狀腺組織)、高危病理亞型、合并其他需手術(shù)的甲狀腺/甲狀旁腺疾病、年齡<20歲的PTMC患者，應(yīng)盡快進行外科干預。但現(xiàn)實中，部分醫(yī)生以及部分媒體錯誤地認為PTMC都可以不做手術(shù)進行觀察，甚至誤導部分患者認為所有甲狀腺癌都不用治療，導致個別患者延誤治療，失去最佳手術(shù)時機。主診醫(yī)師應(yīng)向患者講清楚什么條件下可以觀察，會有什么后果。業(yè)內(nèi)專家也應(yīng)該多向公眾媒體多做科普，宣傳甲狀腺癌診治的知識。業(yè)內(nèi)應(yīng)加大對PTMC的基礎(chǔ)研究，以區(qū)分哪些更具有侵襲性。

近年來涌現(xiàn)了一批微創(chuàng)治療甲狀腺結(jié)節(jié)的新技術(shù)，如超聲引導下經(jīng)皮乙醇注射消融(ultrasound-guided percutaneous ethanol ablation,UPEA)和熱消融術(shù)等。Hay等[34-35]2013年報道了UPEA技術(shù)用于治療甲狀腺乳頭狀癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的療效及安全性研究，既而該團隊開始進行應(yīng)用UPEA治療PTMC并報道了其有效性，但目前國內(nèi)外尚無進一步相關(guān)研究。雖然我國于2018年發(fā)布了熱消融技術(shù)應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)、微小癌和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的相關(guān)專家共識[36-37]。但是熱消融治療在PTMC的應(yīng)用尚缺乏充足的高級別證據(jù)，目前國外僅韓國和意大利頒布了針對甲狀腺良性結(jié)節(jié)及惡性轉(zhuǎn)移灶的熱消融相關(guān)指南[38-39]。由于仍存在無法覆蓋全部腫瘤范圍、腫瘤消融不全及腫瘤殘余風險，因此目前對于可耐受手術(shù)的患者，并不推薦常規(guī)進行熱消融治療，僅支持應(yīng)用熱消融對不能耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的部分患者進行前瞻性臨床研究[36]。

3 PTMC的診療爭議

雖然PTMC診療的共識與指南日益規(guī)范化，由于PTMC整體相對良好的預后以及各種診斷、治療技術(shù)的進步，其規(guī)范化診療的爭議同樣愈發(fā)激烈。美國梅奧診所的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)近20年來，甲狀腺全切除術(shù)一直是治療PTMC的首選方式，而腺葉切除術(shù)的例數(shù)并未隨著人們對PTMC認識的加深有所增加。手術(shù)可能帶來暫時甚至永久性并發(fā)癥，如喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退、瘢痕形成等[40-41]。

對于PTMC患者“一刀切”的治療策略在近10年受到的爭議和挑戰(zhàn)不斷增大，低危PTMC的微創(chuàng)熱消融手術(shù)也是目前極具爭議的話題?，F(xiàn)階段對熱消融治療的研究國內(nèi)占大多數(shù)，誠然現(xiàn)有結(jié)果提示熱消融治療對PTMC有較好的療效，但我們?nèi)圆荒芎鲆曔@種治療方式存在的不符合腫瘤根治性治療原則，無法解決腫瘤多灶性和潛在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移問題，術(shù)后再次復發(fā)增加手術(shù)難度，存在損傷甲狀腺周圍重要血管神經(jīng)風險的問題[42-46]。現(xiàn)階段的小樣本、短期、無隨機對照研究無法為熱消融治療PTMC提供充足的有效性、安全性循證醫(yī)學證據(jù)，學界也仍未達成共識。諸如醫(yī)學倫理、適應(yīng)證選擇、患者知情同意、醫(yī)生資質(zhì)、圍術(shù)期和長期隨訪管理等一系列問題均亟待解決。

綜上所述，PTMC的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)的快速增長已經(jīng)引起了廣大人群的關(guān)注，隨著醫(yī)療工作者認識的不斷加深，伴隨而來的過度診斷與治療問題同樣需要引起重視，新的研究成果不斷促進PTMC診療的規(guī)范化發(fā)展，但要獲得學界普遍、一致的共識，仍然有待大樣本、多中心的前瞻性研究加以驗證。