局部變應性鼻炎的研究進展

葛欣宜，張迎宏，劉俊秀，馬芙蓉

(北京大學第三醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100191)

局部變應性鼻炎(local allergic rhinitis，LAR)是非特應性患者中出現(xiàn)鼻腔局部I型變態(tài)反應并以鼻癢、噴嚏、清水樣涕、鼻塞為主要臨床癥狀的一類疾病。根據(jù)患者是否有特應性，可將慢性鼻炎分為變應性鼻炎(allergic rhinitis，AR)及非變應性鼻炎(non-allergic rhinitis，NAR)。AR指的是機體暴露于變應原后由IgE介導的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病[1]，而NAR則包含了一組異質(zhì)性疾病，如特發(fā)性鼻炎、非變應性嗜酸粒細胞增多性鼻炎等。血清特異性IgE(specific IgE，sIgE)檢測與變應原皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)為診斷AR的必要標準。季節(jié)性或常年性鼻炎患者有典型的鼻堵、流涕、噴嚏、鼻癢癥狀同時SPT和血清sIgE檢查呈陰性時，應診斷為NAR，但部分患者進一步做鼻激發(fā)實驗(nasal provocation test，NPT)可發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果。因此有觀點認為根據(jù)有無系統(tǒng)特應性的分類方法并不能準確反映患者實際狀態(tài)，上述NPT與SPT、血清sIgE不符的鼻炎患者不應使用AR/NAR的二分法進行歸類。中國AR相關指南中也對LAR這一概念進行了解讀，LAR可能是AR的一種新形式；同時也有學者認為它是一種單獨的疾病表型。其研究對鼻炎的診斷、治療及管理有一定意義。

1 LAR的概念和流行病學研究

Rondón等[2]首先提出LAR的概念，他認為這是非特應性患者出現(xiàn)的局部變態(tài)反應，雖無系統(tǒng)性免疫應答，但可有與AR相似的鼻癢、噴嚏、清水樣涕、鼻塞癥狀及鼻腔局部IgE升高。此類患者區(qū)別于AR與NAR的患者，變應原SPT和血清變應原sIgE檢查結(jié)果陰性，鼻腔局部slgE和/或鼻變應原NPT陽性。這一概念的提出提示過去部分NAR的診斷不準確，據(jù)統(tǒng)計既往NAR患者中約有47%存在鼻腔局部的變應性反應[2]。

從流行病學統(tǒng)計結(jié)果可見LAR與AR有相似的鼻部癥狀、結(jié)膜炎及下氣道癥狀；癥狀中到重度者較多；有隨時間加重的趨勢。而LAR與NAR的差異在于其發(fā)病年齡更低；女性及非吸煙人群患病率更高；通常有特應性家族史[3]。最早2012年Rondón等[4]在一項428例成人鼻炎患者的研究中顯示，LAR患病率為25.7%，AR與LAR中最常見的致敏原都是屋塵螨。之后多項研究報道了在波蘭、韓國、中國及泰國等地的鼻炎患者中，LAR占慢性鼻炎患者的14.3%～24.2%[5-8]，LAR常見變應原與AR相同。一項聚類分析將慢性鼻炎患者分為了6個內(nèi)型，其中一個集群正符合LAR的診斷[9]。

以上數(shù)據(jù)是在已知的鼻炎患者人群中獲得，而LAR在不同人群中的患病率、LAR與AR的流行病學差異仍需要進一步大樣本量的流行病學調(diào)查。

2 LAR的診斷

同AR相類似，LAR的診斷主要包括病史、癥狀及檢查。在排除鼻部器質(zhì)性疾病后，需要依靠接觸變應原后相關鼻部癥狀結(jié)合局部變應原檢查來正確診斷LAR。

需要與LAR相鑒別的主要為其他原因引起的NAR，包括：血管運動性鼻炎、藥物性鼻炎等，NPT或鼻部sIgE檢測是兩者的關鍵區(qū)別。

LAR患者在自然暴露于空氣變應原或鼻變應原NPT時，可出現(xiàn)鼻部癥狀、局部slgE產(chǎn)生和鼻黏膜Th2型反應為主的炎癥，因此診斷標準是鼻NPT和鼻部sIgE。鼻部IgE檢測是通過自然暴露或變應原鼻腔刺激后檢測鼻腔黏膜或鼻腔分泌物中的sIgE水平的一種體外檢測手段。1975年Huggins等[10]對SPT陰性但屋塵螨NPT陽性的患者進行血清及鼻腔局部slgE檢測，發(fā)現(xiàn)這類患者血清sIgE水平?jīng)]有明顯增高，但鼻腔分泌物slgE水平卻有顯著增高。之后便開始逐漸應用鼻腔灌洗液、鼻黏膜活檢來檢測鼻腔局部sIgE水平并輔助LAR的診斷。但鼻腔sIgE的檢測并不能避免IgE檢測的已知局限性，Gelardi等[11]研究結(jié)果顯示AR患者、NAR患者與健康受試者的鼻腔sIgE分別為86.7%、33.3%和50%,無癥狀受試者的sIgE升高表明sIgE僅能表明致敏狀態(tài)但不一定臨床過敏。因此診斷往往需要NPT和sIgE雙重陽性結(jié)果。鼻NPT是LAR診斷的黃金標準，通過給予鼻腔局部變應原刺激后評估患者主觀癥狀及鼻聲反射、前鼻測壓、鼻吸氣峰流速等客觀檢查后得出。NPT是一種體內(nèi)檢測手段，雖較鼻sIgE檢測更準確，但其操作及評價過程較為繁復。采用混合變應原行NPT與單一變應原檢查的結(jié)果一致，使用混合變應原可提升診斷的方便快捷程度，但若想明確變應原并進行免疫治療，仍需進行單一變應原檢查。

對于IgE的檢測，成分分辨診斷方法(component resolved diagnosis，CRD)可通過免疫分析-生物芯片技術(shù)對變應原某一成分進行檢測，提升LAR診斷的敏感性[12]；一些局部sIgE檢測手段的改進也提升了操作簡便性，如應用ImmunoCAP系統(tǒng)的鼻內(nèi)固體檢測試劑[13]。除了IgE檢測與鼻變應原NPT，Gomez等研究發(fā)現(xiàn)外周血嗜堿性粒細胞激活實驗(BAT)也有助于LAR的診斷。外周嗜堿性粒細胞是變態(tài)反應的關鍵效應細胞，BAT能夠診斷出至少50%的屋塵螨過敏LAR患者[14]，較鼻腔sIgE檢測更加靈敏，較NPT耗時更少，但BAT中引起刺激的變應原濃度范圍仍待確定。另有研究結(jié)果提示鼻嗜酸性粒細胞診斷LAR的敏感性為80%[15]。鼻細胞學檢查因其敏感性好和操作簡單，可能成為診斷LAR的良好篩選工具，但其特異性不高導致該方法還無法單獨用于LAR診斷。

新的診斷方法需進一步驗證敏感性及特異性以應用于臨床，并需更準確地反映血清及鼻腔局部變態(tài)反應強度差異。

3 LAR的病理及免疫機制

AR的病理機制是變應原激發(fā)的I型超敏反應，包括速發(fā)相的IgE介導的肥大細胞反應和遲發(fā)相嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和Th2相關細胞因子促進的T細胞的募集。LAR的發(fā)病機制尚不明確，推測鼻黏膜中的抗原呈遞細胞接觸變應原后，促進T 淋巴細胞的活化，鼻腔黏膜B 淋巴細胞產(chǎn)生的sIgE 與鼻腔局部黏膜中肥大細胞表面的IgE 受體結(jié)合，從而使機體處于致敏狀態(tài)[16]。LAR 在鼻腔局部的發(fā)病過程符合Ⅰ型變態(tài)反應的特點，流式細胞分析驗證了LAR和AR中的白細胞淋巴細胞表型相似，暴露于變應原時，肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、CD3+和CD4+T細胞增加。另有研究發(fā)現(xiàn)鼻NPT后LAR患者鼻腔灌洗液中肥大細胞類胰蛋白酶、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)等炎癥標記物均有顯著增加，不同標記物的增長模式不同，分別與速發(fā)應答及遲發(fā)應答相關聯(lián)[17]，表明LAR也存在與AR相似的雙相免疫應答。同次級淋巴組織相同，鼻黏膜局部的B細胞和漿細胞可以產(chǎn)生sIgE，抗原激發(fā)后免疫球蛋白會出現(xiàn)IgE的抗體類別轉(zhuǎn)換重組及抗體親和力成熟[18]。因此在黏膜水平合成的IgE可能通過淋巴管進入血流，并最終結(jié)合循環(huán)系統(tǒng)中的嗜堿性粒細胞或分布到周圍組織使肥大細胞致敏。Powe等[19]研究結(jié)果顯示非特應性患者鼻黏膜局部也存在免疫球蛋白的游離輕鏈，該游離輕鏈還能夠激活肥大細胞，提示鼻黏膜局部存在非IgE介導的、抗原特異性的變態(tài)反應。Ota等[20]研究發(fā)現(xiàn)下鼻甲黏膜組織中塵螨sIgE水平與其血清sIgE水平無顯著相關性，而鼻腔局部松樹花粉sIgE水平影響了其血清水平，提示不同變應原在鼻腔局部及血液中IgE產(chǎn)生的不同。Kim 等[21]研究發(fā)現(xiàn)LAR的患者鼻腔IL-13、IL-5、IL-10、TGF-β含量高于AR患者，認為局部免疫反應顯著可能與系統(tǒng)性反應缺失有關。丁爽等[22]研究認為患者血清中抗IgE抗體、FcεRIα和抗FcεRIα抗體的存在可能解釋了AR患者血清IgE不高而過敏癥狀明顯的問題。但LAR患者未出現(xiàn)循環(huán)相關變應原證據(jù)的原因需進一步研究。

固有免疫也在鼻變應性疾病中發(fā)揮著重要作用，上皮細胞及II型固有淋巴細胞可產(chǎn)生炎癥因子聯(lián)結(jié)固有免疫與適應性免疫，參與變態(tài)反應；神經(jīng)反射及神經(jīng)肽調(diào)節(jié)肥大細胞脫顆粒參與了AR的免疫性和非免疫性途徑。因此除了IgE介導的免疫反應，上皮細胞及神經(jīng)反應在LAR中發(fā)揮的作用也有待進一步探究。

4 LAR的治療

LAR與AR臨床及免疫特點上的相似，理論上LAR患者可受益于同樣的治療策略，包括避免接觸變應原、口服抗組胺藥物、鼻內(nèi)激素治療及脫敏治療(allergen immunotherapy，AIT)。既往由于無法從SPT和血清sIgE檢測獲得陽性結(jié)果，雖具有類AR病史和癥狀，多數(shù)NAR包括LAR患者只能接受藥物治療，無法從免疫治療獲益。免疫治療是目前針對AR病因并有可能改變AR疾病自然進程的治療，AIT能夠提高患者免疫耐受性，并緩解臨床癥狀、減少藥物使用。Rondón等的研究結(jié)果顯示，皮下免疫治療對改善LAR患者癥狀，并提升患者血清變應原sIgG4、減少血清sIgE來改善鼻變應原耐受性，有50%的患者在接受免疫治療后NPT陰性[23]。印志嫻等[24]研究顯示，舌下免疫治療對塵螨過敏的LAR患者有效。Bozek等[25]研究也表明對于LAR患者，免疫治療具有較好的臨床療效和安全性。

除了傳統(tǒng)的皮下和舌下途徑外，其他途徑的免疫治療療效也有待在LAR 個體中進行專門驗證。有研究報道在變應性哮喘的小鼠模型中鼻內(nèi)AIT具有一定療效[26]。由于LAR定義為鼻腔黏膜的局部免疫反應，因此進一步研究有可能開發(fā)針對LAR的鼻內(nèi)局部治療，并期待LAR 患者可從中獲得與AR不同的受益。

5 LAR與其他特異性疾病的關系

對于NAR、LAR、AR三者的相互關系及轉(zhuǎn)歸還處在研究階段。NAR與AR的疾病進程及轉(zhuǎn)歸不同，尤其在兒童中LAR及AR較NAR更不易緩解及控制。LAR的特殊分類也產(chǎn)生了一系列臨床相關疑問，如它是否會發(fā)展為AR或系統(tǒng)性特應性反應。有動物實驗結(jié)果顯示：予小鼠鼻內(nèi)變應原刺激后，小鼠可逐步出現(xiàn)鼻部癥狀、局部嗜酸性粒細胞浸潤和IgE，一段時間持續(xù)致敏后才出現(xiàn)血清IgE變化[27-28]，提示了從局部到系統(tǒng)的一個連續(xù)性變化。2015年，一項回顧性研究對19例LAR患者進行重新SPT評估，結(jié)果顯示，在超過7年的進化過程中，LAR向AR的長期轉(zhuǎn)化率為21%。但這與當?shù)亟】凳茉囌甙l(fā)展為AR的概率相近[29]。另一項研究的結(jié)果也顯示，LAR是一種分化良好的疾病，5年后其向AR的轉(zhuǎn)化率與健康對照組相似，分別為6.25%及5.2%[30]。2020年Eguiluz-Gracia等[31]的一項研究表明，AR與LAR狀態(tài)可共存于同一患者。該研究調(diào)查了48例僅對季節(jié)變應原SPT陽性但常年有癥狀的患者，分別用季節(jié)性變應原和常年性變應原進行連續(xù)鼻變應原NPT，所有患者季節(jié)性變應原NPT陽性，但其中85.4% 的患者常年性變應原NPT也為陽性且鼻腔灌洗液嗜酸性粒細胞陽離子蛋白增多，可能提示局部及全身對不同變應原反應不同。

有研究通過問卷調(diào)查、肺功能和NPT等對149例LAR患者和130例對照組受試者進行了定期評估。隨著時間的推移，LAR患者鼻炎持續(xù)時間和嚴重程度增加，對變應原的耐受程度降低，生活質(zhì)量下降，并與結(jié)膜炎和哮喘產(chǎn)生關聯(lián)[30]。LAR患者常見支氣管合并癥，20%～47%LAR患者提示有哮喘典型癥狀。 此外，對這些患者的長期隨訪研究表明，在疾病發(fā)展10年后，下氣道癥狀有所增加，由于喘息和呼吸困難而需要就醫(yī)的患者比例顯著增加[32]。上下氣道解剖結(jié)構(gòu)與生理功能有相似之處，無論是否處于特應性狀態(tài)IgE都可在哮喘中發(fā)揮相關作用[33]。非變應性哮喘患者也可出現(xiàn)出IgE的局部合成，ε重鏈表達增加，支氣管黏膜IgE高親和力受體(FcεRI)表達上調(diào)。一項研究報道了在非變應性哮喘患者中，屋塵螨變應原激發(fā)后可在患者痰中檢出功能性屋塵螨sIgE[34]。這些觀察結(jié)果提示，下氣道存在與LAR相似的局部反應。LAR患者暴露于變應原或NAPT期間也可出現(xiàn)眼部癥狀，如眼癢、流淚和紅眼。結(jié)膜上皮擁有大量的免疫細胞，包括肥大細胞以及T、B淋巴細胞，在變應性結(jié)膜炎中，組織駐留B細胞會產(chǎn)生sIgE，使結(jié)膜肥大細胞敏感[35]，因此有學者提出了局部變應性結(jié)膜炎的概念[36]。

綜上所述，局部過敏的理解對鼻炎患者的臨床診療具有重要意義。一方面我們不斷改進檢測手段，更準確地對患者分類和診斷；另一方面，我們期望對AR疾病的發(fā)生發(fā)展過程有更完整、清晰的認識。關于疾病的進程和演變推測有3種模式：①LAR是經(jīng)典AR發(fā)展的第一階段；則IgE由局部的鼻相關淋巴組織產(chǎn)生、之后溢出至循環(huán)，最終系統(tǒng)性地產(chǎn)生長壽命漿細胞及血清變應原sIgE抗體再作用于局部效應細胞；②LAR是一種獨特且穩(wěn)定的表型，患者一直無全身性特應性表現(xiàn)，IgE只產(chǎn)生并作用于局部，或由于某些自身免疫因素，IgE在血清中無高表達；③完全的AR，無LAR階段。LAR的發(fā)展及與AR的關聯(lián)也影響了變應原免疫治療：LAR早期診斷并進行干預可能影響其向系統(tǒng)性特應性反應發(fā)展；局部及全身針對不同變應原的變態(tài)反應的差異可能影響AIT的療效。LAR不但與AR、哮喘、結(jié)膜炎關系密切，慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉、真菌性鼻竇炎患者也存在局部變應性反應，理解上述疾病的關系更有助于理解變態(tài)反應相關疾病的病理免疫機制及個體、表型差異在疾病中的影響。

總之，陰性的SPT和血清sIgE 不能排除機體對環(huán)境變應原的鼻部反應，早期診斷、合理治療及長期管理對鼻炎的控制至關重要。LAR 的認識仍在起步階段，其發(fā)病機制、診斷、治療、臨床轉(zhuǎn)歸方面都有許多問題值得進一步研究。