對(duì)選擇和應(yīng)用抗眩暈藥的理性思考

丁大連，徐先榮，李鵬，張建輝，孫虹

(1.Center for Hearing and Deafness,State University of New York at Buffalo，NY 14214，USA； 2.空軍特色醫(yī)學(xué)中心 耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100142； 3.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，廣東 廣州 510230； 4.成都市第三人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，四川 成都 610014； 5.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

應(yīng)用藥物治療來(lái)改善眩暈癥狀并促進(jìn)機(jī)體平衡功能的康復(fù)，是治療眩暈的主要策略之一。目前用于治療眩暈的中西醫(yī)藥物有很多種，并且不斷有新的治療眩暈藥物問(wèn)世。中醫(yī)針對(duì)眩暈用藥的填精生髓、滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)血、調(diào)補(bǔ)脾腎、潛陽(yáng)瀉火、化痰逐瘀等原則屬于另外一套理論，不在本文討論范疇。本文僅就具有不同藥理效應(yīng)的針對(duì)可逆或不可逆眩暈的西藥選擇做一些必要的思考和探討。

1 前庭性眩暈的自愈比例

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[1-5]，在引起眩暈的各種內(nèi)耳前庭疾病中，梅尼埃病案例的眩暈自行恢復(fù)率達(dá)到100%；良性陣發(fā)性眩暈案例的自行恢復(fù)率達(dá)到80%；前庭神經(jīng)炎案例的自行恢復(fù)率可達(dá)50%；雙側(cè)不對(duì)稱(chēng)前庭功能障礙的恢復(fù)率可達(dá)25%；唯有聽(tīng)神經(jīng)瘤案的自行恢復(fù)率為0%。由此可見(jiàn)，眩暈癥狀自行消失及平衡功能自行恢復(fù)的比例在所有內(nèi)耳前庭疾病引起的眩暈中占50%左右[https://www.dizziness-and-balance.com/treatment/drug/vestibular%20compensation.html]。

2 抗眩暈藥物的分類(lèi)

在應(yīng)用藥物治療眩暈疾病的有關(guān)專(zhuān)著和教科書(shū)中，對(duì)治療眩暈藥物的分類(lèi)可分為兩大類(lèi)，一類(lèi)是針對(duì)病因或者針對(duì)癥狀的分類(lèi)方法，另一類(lèi)是針對(duì)藥理效應(yīng)的分類(lèi)方法。尤其值得注意的是，臨床上對(duì)上述兩種抗眩暈藥物分類(lèi)的應(yīng)用思考竟然截然不同。如果按照針對(duì)病因或者針對(duì)癥狀來(lái)進(jìn)行抗眩暈藥的分類(lèi)，抗眩暈藥可分為安定鎮(zhèn)靜藥類(lèi)、改善微循環(huán)藥類(lèi)、糖皮質(zhì)激素藥類(lèi)、利尿脫水藥類(lèi)、鈣離子拮抗劑藥類(lèi)，等等[6-7]；然而如果按照促進(jìn)神經(jīng)代償或抑制神經(jīng)代償?shù)乃幚硇?yīng)來(lái)分類(lèi)，抗眩暈藥又可被分為多巴胺興奮劑和多巴胺抑制劑兩大類(lèi)。由于每一種抗眩暈藥都具備不止一種藥理學(xué)效應(yīng)，因而在許多眩暈相關(guān)教科書(shū)中對(duì)抗眩暈藥物的歸類(lèi)也不盡相同。如果按照針對(duì)癥狀的原則來(lái)進(jìn)行抗眩暈藥物的分類(lèi)，多巴胺興奮劑和多巴胺拮抗劑難免會(huì)被混淆分散到針對(duì)不同癥狀的藥物分類(lèi)之中去。在這種分類(lèi)的條件下，往往使應(yīng)用者關(guān)注了針對(duì)病因或癥狀卻忽略了對(duì)每種藥物各種藥理學(xué)效應(yīng)機(jī)制的全面考量。例如：倍他司汀的抗眩暈藥理學(xué)效應(yīng)在不少眩暈相關(guān)的教科書(shū)中只是被說(shuō)成是有助于增加內(nèi)耳的血流量，切不論培他司丁改善內(nèi)耳微循環(huán)的說(shuō)法是否經(jīng)過(guò)可靠的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，有些教科書(shū)中竟然都沒(méi)有提到倍他司丁最為重要的多巴胺神經(jīng)興奮作用和促進(jìn)中樞神經(jīng)元發(fā)生可塑性改變的藥理學(xué)機(jī)制，難怪不少醫(yī)務(wù)工作者對(duì)倍他司丁的藥理學(xué)效應(yīng)存在著理解誤區(qū)。經(jīng)本文作者在有限范圍內(nèi)的走訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分工作在臨床第一線的醫(yī)務(wù)工作者僅僅知道倍他司汀是一種抗眩暈藥，卻不清楚倍他司汀與其他抗眩暈藥有哪些本質(zhì)上的區(qū)別，甚至認(rèn)為將這樣的抗眩暈藥應(yīng)用于眩暈患者是不會(huì)有錯(cuò)的，殊不知倍他司汀并不適用于所有的眩暈患者。一旦用錯(cuò)，反而可能有損患者的健康。

根據(jù)藥理學(xué)效應(yīng)，針對(duì)眩暈癥狀的絕大部分西藥可被分為促進(jìn)代償?shù)乃幬锘蛞种拼鷥數(shù)乃幬飪纱箢?lèi)[2]。其中促進(jìn)代償?shù)乃幬锎蠖紝儆诙喟桶放d奮劑，而抑制代償?shù)乃幬飫t基本都屬于多巴胺抑制劑。用于治療眩暈的多巴胺興奮劑包括安非他命(amphetaminesm)[8]、倍他司汀(betahistine)[9-14]、麻黃堿(ephefrine)、嗅麥角環(huán)肽(bromocriptine)[15]、咖啡因(caffeine)[16-18]、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)[18-19]、促甲狀腺素釋放激素(therotropin-releasing hormone)，等，其藥理效應(yīng)主要適合于用在需要促進(jìn)中樞神經(jīng)元代償?shù)牟±齕15]。

用于眩暈治療的多巴胺抑制劑包括抗膽堿能藥、抗組胺藥、苯二氮卓類(lèi)藥物和鈣通道阻斷劑等，如類(lèi)固醇類(lèi)或促腎上腺皮質(zhì)激素抑制劑(ACTH-antagonists)[19]、異丙嗪(promethazine)[20-21]、氟哌利多(droperidol)[22-23]、美克洛嗪(meclizine)[24-25]、苯海拉明(diphenhydramine)[12,22]、氯丙嗪(chlorpromazine)[18]、安定(diazepam)[8,25]、舒必利(sulpiride)[15]、氯硝西泮(clonazepam)[26]、麥角乙脲(lisuride)[15]、西比靈(sibelium)[27]、地芬尼多(difenidol)[28]、東莨菪堿(scopolamine)[8,12]、鎮(zhèn)靜安眠劑(phenobarbital)，等，其藥理效應(yīng)則主要適合于緩解眩暈急性發(fā)作期的癥狀并用在需要抑制中樞神經(jīng)元代償?shù)牟±齕15]。

3 選擇和應(yīng)用抗眩暈藥物的合理思考

對(duì)那些可自行恢復(fù)的眩暈病例，應(yīng)用藥物加速平衡代償是不必要的甚至是有害的[2]。例如良性陣發(fā)性位置性眩暈和雙側(cè)前庭輕癱，不應(yīng)用多巴胺興奮劑已經(jīng)被證實(shí)有助于防止涉及適應(yīng)性障礙綜合征的發(fā)生[1]，甚至有學(xué)者提出了不需要對(duì)良性陣發(fā)性位置性眩暈患者使用任何抗眩暈藥物的主張[1]，因?yàn)橐坏┣巴サ臅簳r(shí)性病因消除，雙側(cè)前庭即可自動(dòng)恢復(fù)到原先的正常平衡狀態(tài)。然而如果對(duì)單側(cè)前庭暫時(shí)性病變的患者應(yīng)用多巴胺興奮劑以促進(jìn)其平衡代償，將會(huì)迫使健側(cè)前庭神經(jīng)核加速降低其反應(yīng)性并以最大限度趨向于接近患側(cè)前庭核的功能低下水平。雖然此舉或許可使雙側(cè)前庭核在短時(shí)間內(nèi)暫時(shí)達(dá)到一個(gè)新的病態(tài)下的平衡狀態(tài)，可是，當(dāng)患側(cè)前庭周邊的可逆性病變恢復(fù)之后，被藥物下調(diào)敏感性的健側(cè)前庭核將無(wú)法立刻匹配康復(fù)側(cè)前庭神經(jīng)核的活動(dòng)，反而使患者有可能再次發(fā)生雙側(cè)前庭之間的平衡失調(diào)和眩暈發(fā)作。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，針對(duì)可逆性前庭病變的促進(jìn)平衡代償措施對(duì)機(jī)體可能造成二次甚至三次傷害[29]。相反，如果對(duì)單側(cè)前庭可逆性病變的眩暈病例應(yīng)用類(lèi)固醇類(lèi)多巴胺阻滯劑，不僅可以通過(guò)鎮(zhèn)吐效應(yīng)緩解眩暈反應(yīng)，還可以防止不必要的平衡代償，使短暫的前庭可逆性病變?cè)诨紓?cè)前庭病因消除之后即可恢復(fù)正常[1,30]。

對(duì)那些不可逆性單側(cè)前庭永久損害的眩暈病例，例如單側(cè)迷路切除，應(yīng)用多巴胺興奮劑以促進(jìn)平衡代償顯然有利于加快平衡代償?shù)乃俣炔⒈M早消除眩暈癥狀[8-11,13-15,18]，然而在這種情況下應(yīng)用多巴胺抑制劑也許并不是正確的選擇，因?yàn)樵谶@種自愈無(wú)望情況下采用的抑制平衡代償策略實(shí)際上會(huì)延長(zhǎng)平衡障礙的過(guò)程并阻礙了平衡功能的代償性恢復(fù)[8,11,15,18]。由于多巴胺抑制劑在眩暈發(fā)作期具有一定的緩解眩暈癥狀的作用，因此在不可逆性單側(cè)前庭永久性損害的眩暈發(fā)作期，短暫應(yīng)用多巴胺抑制劑以緩解癥狀是可以考慮被接受的，然而對(duì)此類(lèi)不可逆單側(cè)內(nèi)耳前庭損害病例長(zhǎng)時(shí)期應(yīng)用多巴胺抑制劑則肯定是有害無(wú)益。目前對(duì)應(yīng)用平衡代償抑制劑治療眩暈病得到較多贊同的觀點(diǎn)是，無(wú)論病因是可逆性還是不可逆性?xún)?nèi)耳疾病，在眩暈癥狀急性發(fā)作期短時(shí)間內(nèi)(例如在發(fā)病的24 h內(nèi))應(yīng)用平衡代償抑制劑(也有學(xué)者稱(chēng)其為前庭抑制劑)可以有助于緩解激烈的眩暈癥狀，然而前庭抑制劑不能作為長(zhǎng)期用藥，因?yàn)槠胶庖种苿?duì)機(jī)體代償機(jī)制將起到壓制作用，從而使平衡障礙的恢復(fù)變得異常緩慢。

雖然多巴胺興奮劑和多巴胺抑制劑對(duì)平衡代償?shù)乃幚硇?yīng)完全相反，但是，腎上腺素能的多巴胺興奮劑有時(shí)被考慮與代償抑制劑聯(lián)合使用，其目的是考慮在適當(dāng)?shù)窒鷥斠种苿╂?zhèn)靜作用的同時(shí)促進(jìn)平衡的代償，但是由于多巴胺興奮劑起效較迅速而多巴胺阻滯劑的起效通常較緩慢，因此對(duì)這種聯(lián)合應(yīng)用多巴胺興奮劑和多巴胺抑制劑的用藥劑量和用藥時(shí)機(jī)需要有一個(gè)慎重合理的考量[15]。

腎上腺素能的多巴胺興奮劑如安非他命和麻黃堿在臨床上被較多聯(lián)合應(yīng)用于削弱中樞神經(jīng)元的抑制作用以促進(jìn)其可塑性改變，但有時(shí)也被偶爾應(yīng)用于抑制代償，到底這兩種多巴胺興奮劑的聯(lián)合應(yīng)用是起到了促進(jìn)代償?shù)淖饔眠€是起到了抑制代償?shù)淖饔?，目前存在著不同的看法。雖然關(guān)于這個(gè)問(wèn)題還沒(méi)有一個(gè)肯定的答案，但是鑒于某些降壓藥和抑制精神藥物在猴的平衡代償實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出一定的延緩代償?shù)淖饔?，這個(gè)現(xiàn)象被理解為可能是因?yàn)榫哂心M交感神經(jīng)作用的兒茶酚胺的耗竭反而抑制了神經(jīng)元的適應(yīng)性代償調(diào)節(jié)效應(yīng)[1-2]。

由于多巴胺興奮劑和多巴胺抑制劑對(duì)眩暈的治療原理截然不同，因此，在哪種眩暈條件下需要應(yīng)用促進(jìn)平衡代償?shù)乃幬?，而在哪種眩暈條件下需要應(yīng)用抑制平衡代償?shù)乃幬?，以及在哪種眩暈的哪個(gè)病程階段應(yīng)該積極促進(jìn)平衡代償而在哪個(gè)病程階段需要抑制平衡代償，是眩暈臨床工作者應(yīng)該根據(jù)藥理學(xué)原理和患者的病因病情及病變后果來(lái)慎重考慮的問(wèn)題，以免因?yàn)橛盟幉划?dāng)或者用藥時(shí)機(jī)不當(dāng)給患者帶來(lái)不必要的病痛折磨。

誠(chéng)然，前庭外周性病變存在著可逆和部分可逆以及不可逆三種情況，目前臨床眩暈診斷確實(shí)還存在著一些有待澄清的模糊概念，因此對(duì)眩暈患者所下的診斷性結(jié)論有時(shí)需要經(jīng)歷一個(gè)嘗試性治療過(guò)程才能達(dá)到最終的治療性診斷。這就要求臨床醫(yī)生不僅要加強(qiáng)自身對(duì)各種眩暈藥的深刻理解，還要加強(qiáng)對(duì)眩暈患者用藥后的隨訪以隨時(shí)調(diào)整用藥的方向和劑量，從而積累豐富的造福于眩暈患者的臨床經(jīng)驗(yàn)。