心肌缺血再灌注損傷大鼠HMGB1表達(dá)水平的Meta分析

岑團(tuán) 劉燕 黃照河

【摘要】目的對心肌缺血再灌注損傷（MIRI）大鼠高遷移率族蛋白B1（HMGB1）表達(dá)水平進(jìn)行Meta分析。

方法在PubMed、Embase及中國國家知識基礎(chǔ)設(shè)施（CNKI）數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)文章，最終共納入16篇文獻(xiàn)，從這些文章中提取假手術(shù)組、模型組、預(yù)處理組的樣本量、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，采用SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，應(yīng)用Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析。

結(jié)果MIRI大鼠模型組HMGB1表達(dá)水平顯著高于假手術(shù)組（SMD=8.66，95%CI：6.49～10.82，P＜0.001），MIRI大鼠預(yù)處理組HMGB1表達(dá)水平明顯低于模型組（SMD=-3.33，95%CI：-4.22～-2.44，P＜0.001）。亞組分析表明，不同預(yù)處理方式可能導(dǎo)致異質(zhì)性存在。敏感性分析顯示Meta分析結(jié)果可信度較高，而漏斗圖顯示存在發(fā)表偏倚。

結(jié)論MIRI大鼠HMGB1表達(dá)水平升高，通過治療可降低MIRI大鼠HMGB1表達(dá)水平。

【關(guān)鍵詞】心肌缺血再灌注損傷；高遷移率族蛋白B1；預(yù)處理；Meta分析

中圖分類號：R542.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.05.012

ExpressionlevelsofHMGB1inratswithmyocardialischemia-reperfusioninjury：ameta-analysis

[HJ1*2][HJ]

CENTuan1，LIUYan1，HUANGZhaohe2

（1.DepartmentofCardiovascularMedicine，AffiliatedHospitalofYoujiangMedicalUniversityfor

Nationalities，Baise533000，Guangxi，China;2.GraduateSchool，YoujiangMedical

UniversityforNationalitiesGraduateSchool，Baise533000，Guangxi，China）

【Abstract】ObjectiveToconductameta-analysisontheexpressionlevelsofhighmobilitygroupbox1（HMGB1）inratswithmyocardialischemiareperfusioninjury（MIRI）.

MethodsRelevantarticlesweresearchedinPubMed，EmbaseandChinaNationalKnowledgeInfrastructure（CNKI）databases，andatotalof16articleswerefinallyincluded.Samplesize，meanandstandarddeviationofshamoperationgroup，modelgroupandpretreatmentgroupwereextractedfromthesearticles.SYRCLEanimalexperimentriskassessmenttoolwasusedformethodologicalqualityevaluation，andStata12.0softwarewasusedformetaanalysis.

ResultsTheexpressionlevelsofHMGB1intheMIRIratmodelgroupweresignificantlyhigherthanthoseintheshamoperationgroup（SMD=8.66，95%CI：6.49-10.82，P<0.001）.TheexpressionlevelsofHMGB1intheMIRIratpretreatmentgroupweresignificantlylowerthanthoseinthemodelgroup（SMD=-3.33，95%CI：-4.22to-2.44，P<0.001）.Subgroupanalysisshowedthatdifferentpretreatmentmethodsmightleadtoheterogeneity.Sensitivityanalysisshowedthatmeta-analysisresultsweremorereliable，whilefunnelplotshowedaexistenceofpublicationbias.

ConclusionTheexpressionlevelsofHMGB1inMIRIratsareincreased，andtreatmentcanreducetheexpressionlevelsofHMGB1inMIRIrats.

【Keywords】myocardialischemiareperfusioninjury（MIRI）;highmobilitygroupbox1（HMGB1）;pretreatment;metaanalysis

據(jù)《中國2018年心血管病報(bào)告》［1］，冠心病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一，而急性心肌梗死的患病率很高，心肌梗死已經(jīng)成為世界性公共衛(wèi)生問題。急性心肌梗死早期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療及藥物溶栓治療可恢復(fù)缺血區(qū)心肌組織血供，挽救瀕死心肌，減少心肌梗死面積，降低心衰發(fā)生率和住院病死率［2］。然而，心肌組織在缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后損傷并未修復(fù)反而加重，甚至發(fā)生不可逆的心肌損傷，這一過程稱為心肌缺血再灌注損傷（myocardialischemiareperfusioninjury，MIRI）。目前對MIRI的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，MIRI在心血管領(lǐng)域研究仍很熱門，國內(nèi)外學(xué)者對MIRI的機(jī)理做了大量的研究，模擬這一損傷的進(jìn)程。

高遷移率族蛋白B1（highmobilitygroupbox1，HMGB1）是一種高度保守的DNA引導(dǎo)蛋白，可通過損傷、凋亡和壞死細(xì)胞主動(dòng)分泌或受損細(xì)胞被動(dòng)釋放進(jìn)入細(xì)胞外，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，是一種重要的炎性介質(zhì)和促炎性細(xì)胞因子［3］。HMGB1在許多心血管疾病中具有關(guān)鍵作用，如心肌梗死、心肌缺血再灌注損傷和心力衰竭等［4-5］。MIRI會(huì)引發(fā)多種不良心血管后果，如心臟功能障礙、冠狀動(dòng)脈痙攣、心搏驟停甚至死亡等。因此，減輕缺血再灌注損傷在急性心肌梗死的治療中至關(guān)重要。JENNINGS在1960年首次指出［6］，當(dāng)心肌血液供應(yīng)重新建立時(shí)馬上進(jìn)行干預(yù)，可大大降低組織損傷和梗死面積。因此，在臨床上研究如何減輕MIRI具有重要意義。

盡管自20世紀(jì)60年代以來已經(jīng)有大量HMGB1在MIRI大鼠中表達(dá)的研究被報(bào)道，但是在循證醫(yī)學(xué)方面還沒有任何關(guān)于HMGB1在MIRI大鼠中表達(dá)的Meta分析報(bào)告。因此，研究MIRI大鼠HMGB1表達(dá)水平可能為我們對MIRI臨床意義的理解鋪平道路。本研究以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardizedmeandifference，SMD）作為效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，對MIRI大鼠HMGB1表達(dá)水平進(jìn)行了研究。

1資料與方法

1.1搜索策略

本研究是根據(jù)2010年系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析的首選報(bào)告項(xiàng)目（PRISMA）聲明進(jìn)行設(shè)計(jì)的［7］，對PubMed、Embase及中國國家知識基礎(chǔ)設(shè)施（CNKI）進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，以檢索所有相關(guān)文章。檢索時(shí)限從建庫至2024年2月1日。檢索語言無限制。本次文獻(xiàn)檢索使用MeSH和非MeSH包括：“高遷移率族蛋白B1”“highmobilitygroupbox1”“HMGB1”“心肌缺血再灌注損傷”“myocardialischemiareperfusioninjury”“MIRI”。同時(shí)，追溯納入研究的參考文獻(xiàn)和已發(fā)表的綜述，以尋找任何額外的相關(guān)研究。兩位作者以滿足排除和納入標(biāo)準(zhǔn)的方式，將系統(tǒng)性審查過程獨(dú)立地限制于隨機(jī)對照試驗(yàn)研究。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型。國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于HMGB1在MIRI大鼠中的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究。②研究對象。大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、預(yù)處理組，其中結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支一段時(shí)間，然后剪開結(jié)扎線再灌注一段時(shí)間為MIRI模型；冠狀動(dòng)脈穿線但不結(jié)扎為假手術(shù)組；MIRI模型進(jìn)行灌胃、靜脈注射、腹腔注射、針灸等干預(yù)措施為預(yù)處理組。③評價(jià)指標(biāo)。通過Westernblot法檢測HMGB1表達(dá)水平；文獻(xiàn)有明確的HMGB1檢測結(jié)果；文獻(xiàn)有可提取的原始數(shù)據(jù)（樣本量、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差）。④研究信息真實(shí)可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。②綜述、會(huì)議論文等無數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。③研究對象為非大鼠的文獻(xiàn)。④無對照組的文獻(xiàn)。⑤標(biāo)本來源為非心肌組織的文獻(xiàn)。⑥只提供HMGB1中值或范圍的文獻(xiàn)。⑦研究質(zhì)量不高、信息不全的文獻(xiàn)。

1.3數(shù)據(jù)提取

由兩位作者獨(dú)立地從納入研究中提取以下內(nèi)容：第一作者姓名、時(shí)間、雌雄、周齡、體重、提取成分、HMGB1檢測方式、心肌缺血時(shí)間及再灌注時(shí)間，以及預(yù)處理組、模型組和假手術(shù)組的樣本量、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。兩位作者出現(xiàn)分歧時(shí)通過與第三位作者的討論得以解決，直到達(dá)成共識為止。

1.4質(zhì)量評估與統(tǒng)計(jì)分析

采用SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)［8］。應(yīng)用Stata12.0軟件對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。首先，對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評估異質(zhì)性，P<0.1的Q檢驗(yàn)表明存在異質(zhì)性，I2檢驗(yàn)將異質(zhì)性分為輕度異質(zhì)性（0～25%）、中度異質(zhì)性（26%～50%）和高度異質(zhì)性（51%～100%）。當(dāng)P＞0.1且I2≤50%時(shí)提示不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，P≤0.1且I2＞50%時(shí)提示存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果采用SMD表示，所有評價(jià)指標(biāo)都給出95%可信區(qū)間。使用敏感性分析評估結(jié)果的穩(wěn)定性。使用漏斗圖評估發(fā)表偏倚，用Egger線性回歸檢驗(yàn)漏斗圖的對稱性。

2結(jié)果

2.1納入的文獻(xiàn)情況

初步文獻(xiàn)檢索共153篇，剔除重復(fù)性文獻(xiàn)10篇，剔除綜述、系統(tǒng)性評價(jià)、Meta分析、會(huì)議論文、非大鼠實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)35篇，需要瀏覽摘要的文獻(xiàn)108篇，需要下載全文仔細(xì)閱讀的文獻(xiàn)73篇，其中檢索到的外文文獻(xiàn)均無可提取的原始數(shù)據(jù)（樣本量、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差），故剔除了全部外文文獻(xiàn)，最終經(jīng)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，待提取數(shù)據(jù)的中文文獻(xiàn)共16篇（圖1）。

2.2納入文獻(xiàn)的特征

該研究最終共檢索納入了16篇文獻(xiàn)，在某些出版物中，根據(jù)預(yù)處理方式不同有多個(gè)文章內(nèi)亞組?？傮w而言，該研究根據(jù)文章內(nèi)亞組共納入了25個(gè)研究，預(yù)處理組238例，模型組238例，假手術(shù)組233例。納入本次研究的SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評分均較高（表1和表2）。

2.3模型組和假手術(shù)組的定量合成

異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：P＜0.001，I2=90.9%，具有高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。森林圖顯示：SMD=8.66，95%CI（6.49～10.82），P＜0.001。模型組HMGB1表達(dá)水平與假手術(shù)組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。并且可信區(qū)間未與無效軸相交且位于其右側(cè)，說明MIRI大鼠模型組HMGB1表達(dá)水平較假手術(shù)組升高。

2.4模型組和假手術(shù)組的敏感性分析

逐個(gè)剔除單項(xiàng)研究后再對剩余的研究進(jìn)行重新合并分析，結(jié)果顯示：每剔除一項(xiàng)研究后對合并總體效應(yīng)量的影響均較小（圖3）。說明Meta分析結(jié)果可信度較高。

2.5模型組和假手術(shù)組的發(fā)表偏倚

漏斗圖顯示不對稱（圖4），Egger線性回歸顯示：P＜0.001，說明存在發(fā)表偏倚。

2.6預(yù)處理組和模型組的定量合成

異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：P＜0.001，I2=89.5%，具有高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。森林圖顯示：SMD=-3.33，95%CI（-4.22～-2.44），P＜0.001。預(yù)處理組HMGB1表達(dá)水平與模型組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5）。并且可信區(qū)間未與無效軸相交且位于其左側(cè)，說明MIRI大鼠預(yù)處理組HMGB1表達(dá)水平較模型組降低。

2.7預(yù)處理組和模型組的亞組分析

對預(yù)處理方式進(jìn)行亞組分析，亞組分析森林圖顯示：中藥治療組的異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.001，I2=74.1%），異質(zhì)性降低；西藥治療組的異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.001，I2=89.6%），異質(zhì)性增加；針灸治療組的異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.001，I2=98.5%），異質(zhì)性增加（圖6）。

2.8預(yù)處理組和模型組的敏感性分析

逐個(gè)剔除單項(xiàng)研究后再對剩余的研究進(jìn)行重新合并分析，結(jié)果顯示：每剔除一項(xiàng)研究后對合并總體效應(yīng)量的影響均較?。▓D7）。說明Meta分析結(jié)果可信度較高。

2.9預(yù)處理組和模型組的發(fā)表偏倚

漏斗圖顯示不對稱（圖8），Egger線性回歸顯示：P＜0.001，說明存在發(fā)表偏倚。

3討論

在本研究中，以SMD作為效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，對MIRI大鼠HMGB1表達(dá)水平進(jìn)行了研究。這項(xiàng)研究是第一個(gè)為MIRI大鼠提供HMGB1表達(dá)水平的最佳證據(jù)。這項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，MIRI大鼠HMGB1表達(dá)水平升高，預(yù)處理后表達(dá)水平降低。敏感性分析顯示Meta分析結(jié)果可信度較高。

再灌注治療是一把雙刃劍，在恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流的同時(shí)，心肌細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步受到損傷［25］。全球每年有1800萬人死于心血管疾病，其中MIRI發(fā)生率約占50%，MIRI可引起心肌的額外損傷，從而部分抵消了血運(yùn)重建的臨床益處［26］。MIRI是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，其與鈣超載、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和自噬等密切相關(guān)［27-28］。在MIRI實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校h(huán)和心肌組織的HMGB1水平都有所增加，循環(huán)HMGB1主要來源于壞死的心肌細(xì)胞以及浸潤性炎性細(xì)胞的分泌，心肌HMGB1的表達(dá)在缺血后很快增加，再灌注幾天后仍保持高水平［29-31］。

目前，MIRI仍是心血管疾病治療的主要障礙，MIRI的防治是冠心病患者再灌注治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，預(yù)防和治療MIRI一直是研究的熱點(diǎn)和瓶頸。由于HMGB1與MIRI過程中的炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、氧化損傷等密切相關(guān)，故現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對MIRI的防治主要集中于抗HMGB1抗體、膽堿能抗炎通路、他汀類藥物等［32］。由于心肌缺血再灌注是近代醫(yī)學(xué)的產(chǎn)物，故古代并沒有專門論述心肌缺血再灌注的研究。冠心病與MIRI發(fā)病機(jī)制不同，故治療有所不同。中醫(yī)治療具有整體理念，其主要通過活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)等方式防治MIRI，具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑的優(yōu)勢。2017年《經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療圍手術(shù)期心肌損傷中醫(yī)診療專家共識》提出冠狀動(dòng)脈介入治療圍手術(shù)期心肌損傷屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹、心痛、真心痛”范疇［33］，其治療常采用益氣活血、行氣化痰治療MIRI。中藥在預(yù)防MIRI中發(fā)揮重要作用［34］。復(fù)方丹參方可以減少大鼠MIRI模型中惡性心律失常的發(fā)生，縮小心肌梗死的面積［35］。通心絡(luò)可改善MIRI的血管內(nèi)皮功能，降低心肌出血發(fā)生率，縮小心肌梗死面積，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)心肌結(jié)構(gòu)和功能的完整性［36］。針灸作為中醫(yī)特色治療之一，在防治MIRI方面也有很好的治療效果，其機(jī)制可能是通過刺激迷走神經(jīng)減輕MIRI所引起的炎性反應(yīng)。針灸“內(nèi)關(guān)穴”對MIRI具有保護(hù)作用［37］。隨著對HMGB1研究的深入，通過干預(yù)HMGB1來防治心臟缺血再灌注損傷將會(huì)逐漸應(yīng)用于臨床，為器官移植、心肌梗死后的血管開通及體外循環(huán)下心臟手術(shù)提供更高的安全保障［38］。

漏斗圖及Egger線性回歸說明存在嚴(yán)重發(fā)表偏倚，探討其原因可能如下：①檢索的數(shù)據(jù)庫有限。雖然盡可能采取多種途徑廣泛收集國內(nèi)外文獻(xiàn)，但未檢索所有的中英文數(shù)據(jù)庫，也可能存在部分文獻(xiàn)的漏檢。②檢索到的外文文獻(xiàn)均未提供可提取的原始數(shù)據(jù)（樣本量、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差），納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。③一些文獻(xiàn)報(bào)告為HMGB1水平中值或范圍，非正態(tài)分布不能用于最終分析。雖然本研究制訂了嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，但還存在著一些不足：①納入研究的預(yù)處理方式和時(shí)間不一樣，缺血時(shí)間及再灌注時(shí)間長短也不一樣，因此降低了分析結(jié)果的科學(xué)性。②研究樣本相對較小，需要更多的樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證此分析結(jié)果的可靠性。

綜上所述，MIRI大鼠HMGB1的表達(dá)水平升高，通過治療可降低MIRI大鼠HMGB1的表達(dá)水平。

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