上海市中心城區(qū)某幼兒園一例肺結(jié)核患者密切接觸者篩查情況分析

李智紅 顧侃凱 姚晶 張懷慶 韓志英 沈鑫 陳靜 沈冰

學(xué)校是人群高度集中的場(chǎng)所，一旦發(fā)生傳染性肺結(jié)核，極易在校園內(nèi)傳播蔓延，嚴(yán)重威脅師生身心健康，干擾教學(xué)秩序，甚至造成社會(huì)恐慌。2009—2017年上海市學(xué)生肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率維持在15/10萬(wàn)～20/10萬(wàn)[1]，與全國(guó)學(xué)生肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率持平[2]，相關(guān)結(jié)核病研究對(duì)象也以高中生和大學(xué)生居多[1]，而對(duì)發(fā)病占比較低的學(xué)齡前兒童(3～6歲)的研究相對(duì)較少。但是，因該年齡段兒童有其自身免疫發(fā)育特點(diǎn)，一旦感染極易發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病，甚至是重癥結(jié)核病，已成為WHO推薦的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染篩查和預(yù)防性服藥的重點(diǎn)特殊人群[3]。筆者現(xiàn)對(duì)上海市中心城區(qū)1例幼兒園肺結(jié)核患者密切接觸者(簡(jiǎn)稱(chēng)“密接者”)篩查情況進(jìn)行分析，為完善托幼機(jī)構(gòu)結(jié)核病防控提供依據(jù)。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

2019年1月14日，上海市中心城區(qū)某幼兒園“中一班”1名教師，在教職工健康證體檢中被發(fā)現(xiàn)胸部X線(xiàn)攝片(簡(jiǎn)稱(chēng)“胸片”)異常，經(jīng)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院行痰液BACTEC MGIT 960快速液體培養(yǎng)陽(yáng)性而確診為肺結(jié)核(定義為“指示病例”)。確診期間指示病例離園、離崗，待確診后在2月15日(寒假期間)對(duì)其密接者進(jìn)行流行病學(xué)篩查，因篩查中發(fā)現(xiàn)1例肺結(jié)核患兒于3月14日進(jìn)一步對(duì)同樓層其他師生進(jìn)行篩查。

二、篩查方法

依據(jù)《上海市學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2018年版)》[4](簡(jiǎn)稱(chēng)《規(guī)范》)工作要求，對(duì)15歲及以上的密接者進(jìn)行肺結(jié)核癥狀篩查、結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測(cè)和胸片檢查；對(duì)15歲以下的密接者，先進(jìn)行肺結(jié)核癥狀篩查和結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測(cè)，再對(duì)有可疑癥狀或結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測(cè)陽(yáng)性者進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查。對(duì)有可疑癥狀、結(jié)核分枝桿菌感染陽(yáng)性、胸部影像學(xué)檢查異常任意一項(xiàng)者均進(jìn)行痰涂片、痰培養(yǎng)(一般為2次痰涂片，1次痰培養(yǎng))檢查。對(duì)確診的學(xué)生肺結(jié)核患者要求休學(xué)，治療后憑結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院的復(fù)學(xué)證明復(fù)課；對(duì)確診的教職工肺結(jié)核患者要求離園、離崗，治療后憑結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院的復(fù)工證明復(fù)課；對(duì)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者進(jìn)行影像學(xué)隨訪或預(yù)防性服藥，對(duì)其他密接者進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察。

1.癥狀調(diào)查：對(duì)密接者臨床癥狀進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查(若為幼兒則由家長(zhǎng)填寫(xiě))。問(wèn)卷主要內(nèi)容包括姓名、性別、年齡、住址及學(xué)校班級(jí)等一般情況，以及卡介苗接種情況、既往結(jié)核病病史、既往肺結(jié)核患者接觸史、有無(wú)疑似肺結(jié)核癥狀、近期呼吸系統(tǒng)疾病就診等流行病學(xué)相關(guān)情況。根據(jù)與指示病例密切接觸程度，將密接者劃分為高暴露等級(jí)(同班級(jí)、同辦公室?guī)熒?和中暴露等級(jí)(同樓層其他班級(jí)師生)。

2.結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測(cè)：根據(jù)篩查規(guī)范，采用γ干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-γ releaseassays，IGRA)進(jìn)行檢測(cè)，包括酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(QFT-GIT)和結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)。本調(diào)查以指示病例為中心將同教室及同辦公室人員作為第1批密接者，由專(zhuān)業(yè)人員集中采集其外周靜脈全血，并于2 h內(nèi)送達(dá)同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院行QFT-GIT 檢測(cè)。因區(qū)級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院未開(kāi)展幼兒結(jié)核病篩查，并且上海市對(duì)于結(jié)核病患兒密接者的篩查也尚無(wú)統(tǒng)一流程及經(jīng)驗(yàn)，故第1批密接者的檢測(cè)機(jī)構(gòu)由上海市疾病預(yù)防控制中心推薦。若第1批篩查人員中發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者，則根據(jù)篩查規(guī)范，以新發(fā)現(xiàn)的患者為中心，將篩查范圍擴(kuò)大至同樓層的其他師生，作為第2批篩查對(duì)象，集中至上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心進(jìn)行T-SPOT.TB檢測(cè)。本輪檢測(cè)方由上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)確定。

3.胸部影像學(xué)檢查：對(duì)于教職工密接者均采納1月14日進(jìn)行的健康體檢和上崗證體檢的胸片結(jié)果。而對(duì)第1批幼兒密接者則依據(jù)《規(guī)范》對(duì)其中的IGRA陽(yáng)性者先進(jìn)行胸片(CR)檢查，待專(zhuān)家組讀片后再進(jìn)行胸部CT檢查；對(duì)于第2批幼兒密接者，則依據(jù)專(zhuān)家建議，直接對(duì)其中的IGRA陽(yáng)性者進(jìn)行胸部CT掃描檢查。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2017和SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理、匯總及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析?；举Y料采用描述性分析，計(jì)數(shù)資料采用“構(gòu)成比或率(%)”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、幼兒園環(huán)境及密接者的篩查情況

1.幼兒園環(huán)境調(diào)查：幼兒園4個(gè)班級(jí)均每日開(kāi)窗通風(fēng)，教室環(huán)境衛(wèi)生較好，不提供晚間住宿；園內(nèi)設(shè)衛(wèi)生室，并配備1名衛(wèi)生保健醫(yī)生，符合600∶1的標(biāo)準(zhǔn)配備校醫(yī)要求。

2.密接者篩查：幼兒園班級(jí)平面圖見(jiàn)圖1。第1批篩查對(duì)象為指示病例所在“中一班”師生、同辦公室教職工，共納入43名；其中，幼兒35名(81.40%)，教職工8名(18.60%)，并從中檢出1例肺結(jié)核患兒。第2批篩查對(duì)象為發(fā)病班級(jí)同一教學(xué)樓層的其他師生，包括中二班、小三班、小四班及同樓層教師辦公室教職工，共納入85名；其中，幼兒72名(84.71%)，教職工13名(15.29%)。

圖1 篩查班級(jí)平面圖

兩次共篩查密接者128名，既往均無(wú)肺結(jié)核病史和肺結(jié)核患者密切接觸史。其中，幼兒107名(83.59%)，年齡范圍為3～5歲，男童68名(63.55%)，女童39名(36.45%)；接種過(guò)卡介苗者106名(99.07%)，有卡痕者96名(90.57%)；近期因呼吸系統(tǒng)疾病就診者13名(12.15%)。篩查教職工21名，年齡范圍為27～62歲，均為女性，接種過(guò)卡介苗者15名(71.43%)，有卡痕者14名(93.33%)，近期因呼吸系統(tǒng)疾病就診者1名(4.76%)。

二、密接者流行病學(xué)篩查結(jié)果

1.肺結(jié)核可疑癥狀篩查：128名密接者均進(jìn)行肺結(jié)核可疑癥狀篩查，有咳嗽、咳痰等疑似癥狀者7例，其中幼兒6例，教職工1例。總的肺結(jié)核疑似癥狀陽(yáng)性率為5.47%(7/128)，其中，幼兒為5.61%(6/107)，教職工為4.76%(1/21)。具體見(jiàn)表1。

表1 128名肺結(jié)核密切接觸者肺結(jié)核疑似癥狀篩查情況

2.結(jié)核分枝桿菌潛伏感染篩查：兩次篩查中，共125名密接者(3名幼兒拒絕檢測(cè))進(jìn)行了IGRA檢測(cè)。其中，陽(yáng)性者11例(8.80%)，包括幼兒4例(3.20%)，教職工7例(5.60%)。具體見(jiàn)表2。

表2 125名肺結(jié)核密切接觸者γ干擾素釋放試驗(yàn)篩查情況

3.胸部影像學(xué)及痰涂片、痰培養(yǎng)檢查：21名教職工均采用健康體檢時(shí)的胸片檢查結(jié)果，均無(wú)異常，對(duì)兩次篩查出的IGRA陽(yáng)性教職工進(jìn)一步痰涂片和痰培養(yǎng)檢查也均為陰性。對(duì)兩次篩查出的4例IGRA陽(yáng)性幼兒均進(jìn)行胸部CT掃描及胃鏡抽取胃液行涂片和培養(yǎng)檢查；胸部CT掃描中發(fā)現(xiàn)1例陽(yáng)性(第1批篩查幼兒)，胃液涂片和培養(yǎng)均為陰性。

三、確診、干預(yù)及隨訪情況

1.確診情況：最終確診1例肺結(jié)核患兒(第1批篩查幼兒)，檢出率為0.78%(1/128)；其余10例IGRA陽(yáng)性者均排除活動(dòng)性肺結(jié)核，診斷為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染，感染率為8.06%(10/124；排除1例確診患兒和3名未進(jìn)行IGRA檢測(cè)的幼兒)，其中，幼兒感染率為2.91%(3/103)，教職工為33.33%(7/21)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=21.773，P=0.000)。第1批篩查中幼兒的潛伏感染率為6.06%(2/33)，教職工為5/8；第2批篩查中幼兒的潛伏感染率為1.43%(1/70)，教職工為15.38%(2/13)。

2.干預(yù)及隨訪情況：在知情自愿的基礎(chǔ)上，全園人員均進(jìn)行1年期的癥狀觀察。7例結(jié)核分枝桿菌潛伏感染教職工拒絕預(yù)防性服藥干預(yù)，同意進(jìn)行3、6、12個(gè)月末的胸片隨訪；3例結(jié)核分枝桿菌潛伏感染幼兒均進(jìn)行了3個(gè)月的預(yù)防性抗結(jié)核藥品干預(yù)治療，其中，2例采用3個(gè)月口服異煙肼+利福平方案(3H-R，1次/d)，1例采用3個(gè)月口服異煙肼+利福噴丁方案(3H-P，1次/周)，預(yù)防性服藥率為3/10。經(jīng)過(guò)1年的觀察，7例教職工癥狀和胸片隨訪均為陰性，無(wú)續(xù)發(fā)患者；3例預(yù)防性服藥的幼兒均完成療程，無(wú)續(xù)發(fā)患者;其他密接癥狀隨訪無(wú)異常，無(wú)續(xù)發(fā)患者。

四、不同特征密接者的潛伏感染情況

對(duì)不同特征密接者的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染情況進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)接種卡介苗者的潛伏感染率為5.13%，與未接種者潛伏感染率(4/7)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；高暴露等級(jí)者的潛伏感染率(17.07%)明顯高于中暴露等級(jí)者的潛伏感染率(3.61%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但密接者通過(guò)疑似肺結(jié)核癥狀篩查的特異性不強(qiáng)，即有無(wú)疑似肺結(jié)核癥狀，均存在潛伏感染，兩者潛伏感染率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 124名不同特征密接者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染篩查情況分析

討 論

兒童是結(jié)核感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群，密切接觸家庭與學(xué)校的活動(dòng)性結(jié)核病患者是造成兒童結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的主要原因，接觸程度與感染及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均相關(guān)[5]。加強(qiáng)兒童，尤其是學(xué)校低齡學(xué)生等結(jié)核分枝桿菌潛伏感染高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查，對(duì)學(xué)校結(jié)核病的控制非常重要。

本調(diào)查顯示，指示病例是在幼兒園健康體檢時(shí)經(jīng)胸片檢查異常發(fā)現(xiàn)的，并在發(fā)現(xiàn)后迅速離園、離崗，說(shuō)明將胸片檢查納入幼兒園教職工健康體檢，對(duì)于學(xué)校肺結(jié)核的早發(fā)現(xiàn)、避免園內(nèi)結(jié)核病的傳播有積極意義。通過(guò)對(duì)128名密接者的流行病學(xué)篩查，共發(fā)現(xiàn)1例肺結(jié)核患兒和10例結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者，其中肺結(jié)核檢出率為0.78%，而教職工密接者的潛伏感染率(33.33%)明顯高于幼兒密接者(2.91%)，說(shuō)明成年人的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的風(fēng)險(xiǎn)高于幼兒，可能與卡介苗接種的保護(hù)期有關(guān)，也可能與成年人社會(huì)關(guān)系復(fù)雜，接觸傳染源機(jī)會(huì)多有關(guān)系。但值得注意的是，IGRA是對(duì)結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激致敏性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的γ干擾素水平進(jìn)行的檢測(cè)，無(wú)法進(jìn)行感染溯源，即使是同辦公室教職工的潛伏感染率相對(duì)較高，也無(wú)法確定潛伏感染的時(shí)間；但幼兒接觸人員較單純，當(dāng)其作為密接者行結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測(cè)陽(yáng)性時(shí)可認(rèn)為是新近感染，可據(jù)此判定為接觸指示病例所致[6]。另外，由于3名幼兒家長(zhǎng)拒絕對(duì)幼兒進(jìn)行潛伏感染篩查(拒絕抽血)，考慮到學(xué)校安全對(duì)其進(jìn)行勸導(dǎo)離校觀察。

盡管《中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[7]將與病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者密切接觸的5歲以下結(jié)核分枝桿菌潛伏感染兒童，或與活動(dòng)性肺結(jié)核患者密切接觸的新確診的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的學(xué)生等作為預(yù)防性治療的重點(diǎn)對(duì)象，但兒童預(yù)防性抗結(jié)核治療仍需謹(jǐn)慎對(duì)待，不僅應(yīng)基于地區(qū)結(jié)核病發(fā)病率、結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)和(或)IGRA檢測(cè)結(jié)果、是否近期感染、胸部影像學(xué)檢查結(jié)果、是否為密接者等預(yù)防性服藥的評(píng)估要素[8-9]，還應(yīng)參考兒童結(jié)核病專(zhuān)家意見(jiàn)。本次篩查中，3例結(jié)核分枝桿菌潛伏感染幼兒的監(jiān)護(hù)人同意接受結(jié)核病臨床專(zhuān)家的建議，進(jìn)行了預(yù)防性干預(yù)治療，經(jīng)隨訪觀察1年未見(jiàn)發(fā)病；而7例結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的教職工雖不是預(yù)防性服藥的重點(diǎn)人群，也未選擇用藥，但考慮其接觸托幼兒童的特殊性，仍需進(jìn)行胸片檢查隨訪1年。并且，為避免有可能的傳播，疾病預(yù)防控制中心也對(duì)全園人員進(jìn)行了1年期的癥狀觀察，未見(jiàn)發(fā)病患者。

對(duì)不同特征的密接者進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌潛伏感染情況分析顯示，密接者通過(guò)篩查疑似肺結(jié)核癥狀的特異性不強(qiáng)，即有無(wú)疑似肺結(jié)核癥狀，其潛伏感染率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而是否進(jìn)行過(guò)卡介苗接種及是否處于不同暴露等級(jí)間的潛伏感染率存在差異，即接種卡介苗者和中暴露等級(jí)密接者的潛伏感染率低于未接種卡介苗者和高暴露等級(jí)密接者。與林濤等[10]認(rèn)為卡介苗接種對(duì)預(yù)防學(xué)齡兒童結(jié)核分枝桿菌潛伏感染有保護(hù)作用，以及陳莉莉等[11]、路麗蘋(píng)等[12]和曾玉環(huán)等[13]認(rèn)為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染與年齡、接觸程度和接觸時(shí)間明顯相關(guān)的結(jié)論一致。這提示應(yīng)重視成年肺結(jié)核患者及密切接觸程度較高的重點(diǎn)人群的篩查。同時(shí)，謝欣等[14]將肺結(jié)核指示病例的年齡、痰涂片結(jié)果、接觸時(shí)間、接觸場(chǎng)所通風(fēng)情況及接觸場(chǎng)所面積等因素納入研究，發(fā)現(xiàn)除接觸時(shí)間和年齡外，接觸場(chǎng)所的通風(fēng)情況也是影響密接者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的因素。但由于本次疫情篩查僅為1例幼兒園肺結(jié)核患者的密接者情況分析，相關(guān)分析因素較單一，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析存在一定的局限性。

由于上海市幼兒園肺結(jié)核患兒發(fā)現(xiàn)相對(duì)較少，導(dǎo)致對(duì)托幼兒童密接者的篩查經(jīng)驗(yàn)存在一定不足，現(xiàn)總結(jié)本次篩查中的問(wèn)題及經(jīng)驗(yàn)如下：(1)完善區(qū)級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院對(duì)兒童結(jié)核病及結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的篩查及服藥的相關(guān)技能培訓(xùn)，以便就近篩查。(2)低齡幼兒難以配合結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)的二次隨訪，且易受卡介苗接種影響，建議幼兒密接者可直接采用IGRA方法篩查。(3)為避免胸片對(duì)微小病灶和隱蔽部位的漏診，以及放射性檢查對(duì)兒童的二次傷害，建議優(yōu)化《規(guī)范》，對(duì)IGRA陽(yáng)性幼兒直接進(jìn)行胸部CT檢查。(4)重視篩查溝通，關(guān)注輿情傳播及社會(huì)恐慌問(wèn)題。

綜上，托幼機(jī)構(gòu)及教職工應(yīng)增強(qiáng)結(jié)核病篩查意識(shí)，建立教職工健康體檢年度檔案，并“持證上崗”。當(dāng)發(fā)現(xiàn)可疑病患時(shí)，應(yīng)積極上報(bào)，配合疫情處置，并建立良好的溝通平臺(tái)以避免產(chǎn)生社會(huì)壓力。