今非昔比：重視復治肺結核的合理施治

馬艷 高微微

復治肺結核患者是指因結核病不合理或不規(guī)律抗結核治療≥1個月，以及初治失敗或復發(fā)的肺結核患者[1]。2017年，全球復治肺結核(不包括復發(fā)患者)治療成功率為61%[2]。在中低收入國家，每年有10%～20%結核病患者因治療失敗、治療中斷或復發(fā)而成為復治肺結核患者，進而開始使用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)推薦的標準化治療方案(即Ⅱ類治療方案)[3-5]。然而，標準化方案的實施中復治患者中耐藥結核病的治療面臨嚴峻的挑戰(zhàn)。在非洲及一些低收入國家，復治肺結核的治療成功率僅為50%～60%，并且在復發(fā)患者中更低[6-8]。烏干達于1997—2003年開展了一項研究，對377例肺結核患者應用WHO推薦的Ⅱ類治療方案(2S-H-R-Z-E/1H-R-Z-E/5H-R-E；S：鏈霉素，H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇)，并進行3年的長期隨訪。結果表明，62%的患者已經(jīng)死亡，而存活的患者痰涂片檢查結果均為陽性[9]。

我國復治肺結核治療方案參照《中國結核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》[1]中的方案執(zhí)行，即標準化方案：2H-R-E-Z-S/6H-R-E，全療程共計8個月；或3H-R-E-Z-S/6H-R-E，2H3-R3-Z3-E3-S3/6H3-R3-E3。此標準化方案的實施曾取得較好的效果[10]。然而，隨著結核病耐藥形勢的居高不下，標準化方案治療復治肺結核應給予更多的關注，尤其對已存在耐藥結核分枝桿菌的復治肺結核患者，應用標準化方案治療是不充分的，應該提高警惕，否則可能會導致耐藥菌的傳播，增加耐多藥或者廣泛耐藥肺結核的發(fā)生風險。因此，筆者著重就復治肺結核概念、治療方案的演變及其合理應用等結合文獻和臨床經(jīng)驗進行論述。

一、復治肺結核治療對象和治療方案的演變

自1882年Koch發(fā)現(xiàn)結核病病原體結核分枝桿菌的一個多世紀以來，肺結核的治療先后經(jīng)歷了療養(yǎng)、人工氣腹氣胸、外科萎陷療法和(或)肺葉切除術等不同時期。然而，當時的復發(fā)率及死亡率依然較高。自20世紀50年代起，進入結核病的“化療時代”，化療方案是長療程方案：鏈霉素-異煙肼-對氨基水楊酸或?qū)Π绷?PAS)，簡稱“鏈-肼-柳”方案，強化期鏈霉素一般至少注射2個月并聯(lián)合口服異煙肼和PAS，繼續(xù)期異煙肼聯(lián)合PAS治療至完成療程，總療程12～18個月。在實施以化療為主要措施的防治策略后，結核病疫情下降速度明顯加快，一度改變了當時“十癆九死”的局面。但在20世紀60年代后期和70年代，也漸漸發(fā)現(xiàn)并有“鏈-肼-柳”方案開始出現(xiàn)耐藥問題的報道。隨著抗結核新藥的誕生，在20世紀70年代末和80年代初期，國內(nèi)外采用H-R-E-Z作為肺結核標準短程化療新方案，并在臨床試驗獲得顯著療效，是當時化療時代的最新里程碑。我國復治方案(2H-R-E-Z-S/6H-R-E或3H-R-E-Z/6H-R-E；簡稱“復治標化”)即誕生于那個年代，當時的治愈率均能達到90%以上。新的短程化療方案在一定程度上提高了復治肺結核患者的治愈率，并降低了復發(fā)率[11-12]。

當時的復治肺結核患者大多是應用鏈霉素、異煙肼和對氨基水楊酸(又稱“老三化”)，或卡那霉素、丙硫異煙胺和氨硫脲等治療失敗或復發(fā)的耐藥患者。那時極少應用目前初治標化治療方案(含利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)治療初治失敗和復發(fā)者；初治肺結核與復治肺結核標化治療方案的多中心大樣本研究幾乎是同時并同步在我國開展的，并得到了有效驗證[11-12]。此方案經(jīng)過驗證評價后于20世紀80年代中期向全國結核病防治機構和結核病?？漆t(yī)院進行推廣和應用，治療效果顯著，出現(xiàn)了結核病患者數(shù)和結核病床位數(shù)均減少的局面。該初復治肺結核標化治療方案已在我國應用了30多年，目前仍在繼續(xù)使用。隨著20世紀90年代肺結核在全球范圍內(nèi)的“死灰復燃”和耐藥結核病患者比例的增加，使得復治肺結核治療患者構成也逐漸發(fā)生了顯著變化。目前，復治肺結核患者多為應用初治標化治療方案的失敗者、復發(fā)患者和部分發(fā)生耐藥的復治患者[13-15]。復治肺結核的定義決定了復治患者的類型復雜多樣，包含對抗結核藥物敏感和耐藥兩部分患者；而患者耐藥又包括單耐藥、多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥。此外，針對單耐藥(單耐異煙肼或單耐利福平)、多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥患者國內(nèi)外不斷推出新的耐藥指南，并有相應的治療原則、策略及化療方案[16-17]。而針對復治藥物敏感患者，當前普遍認為用現(xiàn)有復治標化治療方案即可。但目前對藥物敏感復治患者治療方法的研究不多，并存有爭議[18-20]。筆者認為，現(xiàn)階段依舊要實事求是地、積極地探索藥物敏感復治患者的治療策略，如果對其簡單處理或處理不得當，則與目前提倡的精準治療原則不相符，并可能會導致產(chǎn)生更多的耐多藥結核病(MDR-TB)患者。因此，不能僅把復治肺結核患者簡單地劃分為“耐藥”和“敏感”兩類進行治療，而應重新審視復治患者個體情況和復治方案的決策細節(jié)。

二、復治肺結核治療應重視患者耐藥問題

復治肺結核類型較多，因此，其本身包含內(nèi)容很多，特別是有不同程度的耐藥，但并不能完全等同耐藥。復治肺結核患者中藥物全“敏感”患者約占50%左右[21-22]，耐藥患者占30%～50%，甚至超過50%[23-25]。復治肺結核患者均進行至少1次以上抗結核藥物治療。若第2次再治療(即復治)仍應用復治標化治療方案(一線藥物)，會增加其治療失敗或復發(fā)的比率，進而導致更多的和更嚴重的對一線抗結核藥物的耐藥[26-28]。相關研究表明，復治肺結核患者的耐藥率是初治肺結核患者的2.1～4.2倍[23-24，29-30]；并且對復治患者臨床分離株的研究也發(fā)現(xiàn)，其對關鍵一線抗結核藥品的異煙肼和利福平的耐藥率確實較高[31-32]。

臨床工作中，復治肺結核患者常經(jīng)歷過5～6次治療，甚至更多。隨著時間的推移，以及耐藥比例的增高，復治肺結核治療方案的治愈率也在不斷走低，20世紀80年代其治愈率達90%以上，而到21世紀后降低至60%左右[14,28,33]。復治肺結核中多耐藥患者(在排除耐多藥和廣泛耐藥肺結核患者后)的治愈率僅為43.9%[34]，甚至比目前的耐多藥肺結核患者的治愈率還低[35-36]。由此可見，當今形勢下，對復治肺結核患者仍一律應用復治標化治療方案，即重復使用一線抗結核藥物的治療方案，已經(jīng)不適應目前對耐藥肺結核的防控形勢。因此，對復治肺結核患者應根據(jù)其既往用藥史和藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果，合理采取分類或分層的精準治療措施。

三、復治肺結核應被更準確定義

在當前耐多藥肺結核發(fā)病形勢居高不下的情況下，必須要明確如何阻斷耐藥肺結核的傳播，這與新藥驗證同等重要；決不能簡單地將結核病歸為耐藥和敏感兩類處理，甚或取消“復治”這一概念或分類，否則將會給藥物敏感復治患者埋下長期的隱患，即復治肺結核中藥物敏感患者是發(fā)生耐多藥的高危人群[26,37]。耐多藥結核分枝桿菌的細胞壁較藥物敏感菌明顯增厚[38]，且這種增厚也是結核分枝桿菌應對不利生長繁殖環(huán)境和刺激的演變過程，以抵御抗結核藥物。我國以北京家族基因型結核分枝桿菌流行為主，其毒力更強[39]，更容易復發(fā)。同時，結核分枝桿菌還有其他多種機制來進行自身防范和保護，如外排泵能將其細胞內(nèi)的藥物泵出，使細胞內(nèi)藥物濃度不能有效抑制細菌生長或殺滅細菌，從而產(chǎn)生對抗生素的耐受性[13]。這些都是基于外因(藥物和生存環(huán)境)改變內(nèi)因(結核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥)而發(fā)揮作用。

WHO在2017年公布的指南建議不再規(guī)定Ⅱ類方案(復治方案)，指導方針主張逐步取消Ⅱ類方案，應根據(jù)藥敏試驗結果選擇治療方案[19，29]。2020年11月，國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳發(fā)布了《中國結核病預防控制工作技術規(guī)范(2020版)》，其中提出應根據(jù)肺結核病情和耐藥情況采取不同的治療方式，分為利福平敏感肺結核和利福平耐藥肺結核兩大類。但到目前為止，國內(nèi)外均未提及針對“藥物敏感復治患者”的處理措施[16,40-42]。如果把肺結核患者簡單分為耐藥和敏感者，取消“復治”這一分類，難道對“藥物敏感復治患者”再用一線抗結核藥重復治療？筆者團隊曾對復治肺結核患者(有抗結核藥物使用史，含氟喹諾酮類藥物用藥史)痰分離菌株進行研究，發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥物的最低抑菌濃度(MIC)隨用藥時間延長而升高，進而影響藥效[43-44]。巴西的研究表明，96%的耐藥患者是后天獲得的，50%以上有3種及以上抗結核藥物治療史[45]。可見，復治肺結核患者的既往用藥史不容忽視[37]。值得注意的是，目前藥敏試驗結果的準確性和可靠性依舊欠佳[16]，此時既往用藥史即顯得尤為重要，尤其在現(xiàn)階段，既往用藥史應和藥敏試驗結果同等重要?；趶椭位颊呔屑韧委熓返默F(xiàn)實，就應該更加重視“藥物敏感復治患者”，其與藥物敏感初治患者不同，兩者在治療方案上應該有所區(qū)別。所以，在目前乃至相當一段時間，取消復治肺結核分類，應慎之又慎。

四、復治肺結核應合理選擇方案精準施治

復治肺結核治療方案(即Ⅱ類方案)不合理這一觀點，早已為國內(nèi)外業(yè)內(nèi)專家所公認[14,19,27-28,34]。Cohen等[31]系統(tǒng)綜述認為，應用復治方案的患者治療成功率低且治療失敗率和復發(fā)率高與患者耐藥率增加相關。復治肺結核患者耐藥比例高是毋庸置疑的[21-22,40]，對復治耐藥肺結核治療參照耐藥結核病的治療原則是國內(nèi)外專家的共識。而目前復治肺結核的治療對象是否僅為藥物敏感者？針對藥物敏感復治患者應用復治標化治療方案是否合理？筆者認為，需要尋找證據(jù)，并進一步驗證復治標化治療方案對藥物敏感復治肺結核患者的療效。研究表明，基因型為攜帶MANU2基因型的結核分枝桿菌對異煙肼的MIC介于敏感與耐藥之間[46]，提示適當提高異煙肼的藥物劑量有利于殺滅此基因型細菌。陳燕琴等[47]分析了1955—2012年期間1398例住院初治肺結核患者的體質(zhì)量變化與口服異煙肼常規(guī)使用劑量的關系，結果發(fā)現(xiàn)，近60年間住院肺結核患者的體質(zhì)量隨時間的推移呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢，而忽視患者體質(zhì)量變化的影響，僅按0.3 g/d的常規(guī)治療劑量應用異煙肼可能存在血藥濃度偏低的現(xiàn)象。研究者進而提出，為防止出現(xiàn)異煙肼耐藥，提高肺結核的治愈率，應根據(jù)患者體質(zhì)量的變化合理提高異煙肼的治療劑量。有學者對復治肺結核患者第一次(初治時)使用利福平的劑量進行調(diào)查，結果發(fā)現(xiàn)69.5%的患者在初治化療階段利福平的使用劑量不足(體質(zhì)量≥55 kg，僅使用0.45 g/d)[48-49]。Prahl等[50]對35例肺結核患者服用抗結核藥物2 h后的血藥濃度進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)71%的患者異煙肼血清濃度低于最佳治療濃度；58%的患者利福平血清濃度低于最佳治療濃度，提示異煙肼或利福平低于正常血藥濃度與治療失敗有直接相關性，并提出血藥濃度長期不足容易造成耐藥或治療失敗，而血藥濃度監(jiān)測是目前能確保達到最佳治療濃度的唯一方法。國內(nèi)也有類似研究對肺結核患者的常規(guī)劑量異煙肼或異煙肼和利福平的血藥濃度進行監(jiān)測，結果發(fā)現(xiàn)約有近50%的患者血藥濃度未達到最佳治療濃度，根據(jù)血藥濃度增加藥物劑量后，大部分患者血藥濃度達到最佳治療劑量，并取得良好的臨床治療效果[51-52]。因此，開展抗結核藥物血藥濃度的監(jiān)測對于藥物劑量的合理選擇具有重要的指導意義。

綜上所述，結核分枝桿菌在不斷演變和進化，患者的個體情況也在不斷變化，加之當前抗結核藥物治療效果欠佳的現(xiàn)狀，充分說明了復治肺結核患者即使對藥物敏感，也不適合原來的低劑量的復治方案，應考慮進行相應調(diào)整及更新。筆者近10年與國內(nèi)多家結核病防治機構共同合作研究發(fā)現(xiàn)，適當提高異煙肼和利福平劑量、適當延長強化期(4個月)、總療程8個月不變的優(yōu)化方案，治療效果明顯優(yōu)于復治肺結核標化治療方案，失敗率明顯降低(均排除耐多藥和廣泛耐藥患者)。因此，筆者認為復治肺結核治療方案的合理制定，應綜合考慮患者病情、既往病史及抗結核用藥史、血藥濃度、藥敏試驗結果等因素；同時，應警惕和重視藥物敏感復治肺結核患者的治療，防止人為造成耐藥的發(fā)生。