公立醫(yī)院開展干細胞臨床研究中的倫理審查實踐探討*

馮 姝，黃 磊，程雨蒙，張 靜**

(1 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢中心醫(yī)院醫(yī)務科，湖北 武漢 430014，656979760@qq.com；2 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢中心醫(yī)院倫理委員會，湖北 武漢 430014)

干細胞與再生醫(yī)學的發(fā)展，為糖尿病、心血管疾病等的治療帶來新的轉機。隨著學術界的不斷深入探討以及相關臨床研究工作的不斷開展，制定一套適合干細胞臨床研究特點的管理辦法，已經(jīng)迫在眉睫。自2015年原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會和原國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》實施以來，干細胞臨床研究項目的申報、開展和管理，逐步由粗放管理轉向精細化管理。干細胞臨床研究的醫(yī)學倫理問題也因此越來越受到關注和重視。

武漢市中心醫(yī)院(以下稱“我院”)自2012年開始，對藥物、醫(yī)療器械、涉及人的科學研究進行審查，同時,在近兩年也逐步開展干細胞臨床研究審查,在審查過程中不斷發(fā)現(xiàn)問題，總結經(jīng)驗。本文結合我院醫(yī)學倫理委員會所開展的干細胞臨床研究倫理及其他項目審查的經(jīng)驗和實踐，就如何進行干細胞臨床研究倫理審查進行探討。

1 干細胞臨床研究倫理審查現(xiàn)狀

按照《赫爾辛基宣言》《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》，干細胞臨床研究必須遵循科學、規(guī)范、公開、符合倫理、充分保護受試者的原則，開展干細胞臨床研究的機構，必須對研究項目進行獨立的倫理審查。

干細胞臨床研究的主要方向是采用干細胞對難治性疾病進行治療。干細胞的體外和體內(nèi)功能及其分化功能、臨床應用的安全性和有效性尚不明確，因此存在較大的風險。我國干細胞臨床研究目前還處于初步發(fā)展階段[1]，已經(jīng)通過備案的醫(yī)療機構及項目數(shù)量不多。綜上，目前的干細胞研究仍處于審慎的探索時期。眾所周知，干細胞取得臨床應用的前提是保證受試者的安全，而醫(yī)學倫理委員會在臨床試驗審查和執(zhí)行中發(fā)揮著保護受試者權益的關鍵作用[2]。倫理委員會對干細胞臨床研究進行嚴格、全面、仔細的倫理審查，是非常有必要的。

美國的干細胞臨床研究處于世界前列，其干細胞臨床試驗、干細胞療法的應用均納入美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的監(jiān)管；英國的干細胞研究由人資組織管理局(HTA)進行監(jiān)管，并形成了相對完整的倫理監(jiān)督體系，英美兩國的干細胞臨床研究均納入倫理監(jiān)管[3]。

我國2016年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學倫理審查辦法》明確提出了倫理審查的五原則，為倫理審查樹立了標桿。2019年中國醫(yī)院協(xié)會發(fā)布《涉及人的臨床研究倫理委員會建設指南(2019版)》指出，干細胞臨床研究除了遵循通用倫理準則之外，還應當有專門適用于干細胞臨床研究的倫理要求[4]。研究機構在進行干細胞臨床研究備案前，必須通過研究機構倫理委員會的審查。

盡管我國有明文規(guī)定及要求，但實際工作中一些研究團隊及研究者對干細胞臨床研究相關倫理規(guī)范認識不夠，重視程度不高[5]。一些研究者往往出于申請備案、獲得倫理批件的需要，“被迫”遞交倫理審查，干細胞研究倫理審查意識淡薄。此外，倫理委員會中具備干細胞研究背景的委員較少[1]，且成立專門的干細胞臨床研究倫理審查委員會的機構少之又少。

2 干細胞臨床研究倫理審查的難點和挑戰(zhàn)

隨著干細胞臨床研究的深入發(fā)展，干細胞臨床倫理審查的要求也越來越高。干細胞臨床研究項目在研究方案設計、干細胞制備材料來源、受試者納入和排除標準、可能發(fā)生的不良事件、受試者知情告知、受試者保護等方面均受到倫理委員會的嚴格審視和檢查。無論是研究者還是倫理委員會，在相較于其他臨床研究項目更嚴格的審查要求下，均面臨諸多挑戰(zhàn)。

2.1 干細胞臨床研究倫理委員會組織建設滯后

干細胞臨床研究機構的組織架構是保證干細胞臨床研究能夠合理有序、安全有效開展的前提。我國對干細胞臨床研究采取積極而又審慎的態(tài)度[6]：積極擴大干細胞研發(fā)投入，審慎監(jiān)管干細胞研究項目開展。在實踐中，干細胞臨床研究委員會組織建設滯后主要體現(xiàn)在兩個方面：首先，未成立專門的干細胞倫理委員會，進行干細胞臨床研究的倫理審查，也未建立專門針對干細胞臨床研究倫理審查標準操作程序(SOP)；其次，倫理委員干細胞研究專業(yè)背景不足。我院醫(yī)學倫理委員會主要審查內(nèi)容為藥物臨床試驗倫理和科研倫理，新業(yè)務、新技術及生殖醫(yī)學各自成立專門的倫理委員會用于專項審查，尚未成立專門的干細胞臨床研究倫理委員會。根據(jù)《涉及人的臨床研究倫理委員會建設指南(2019版)》建議，倫理委員會對干細胞研究方案進行審查時，參加審查的成員必須包括具有能力評估干細胞臨床前研究的專家。我院倫理委員會目前有倫理委員23人，其中主任委員1人，副主任委員2人，委員20人。23人中有18人為院內(nèi)委員，5人為院外委員。倫理委員大部分具備臨床醫(yī)學背景，也有社會學、教育學、倫理學背景成員，其中僅有1人具備干細胞研究背景。我院倫理委員會結構符合相關規(guī)定，但是在實際工作中，由于倫理委員會委員缺乏干細胞研究背景，在倫理審查中存在以下問題：首先，初始審查效率不高，影響會議審查的周期；其次，會議審查中，委員的提問和討論焦點缺失，部分委員甚至不能夠發(fā)表任何審查意見，導致會議效率不高；最后，委員會無法提出實質性的審查意見，甚至可能未發(fā)現(xiàn)研究設計或患者保護方面存在的潛在問題，進而降低倫理委員會對臨床研究項目的監(jiān)督和指導作用。

2.2 跟蹤審查形式單一，缺乏對項目實施過程的監(jiān)管

為保證實驗項目按照倫理委員會批準的方案實施，保證入組受試者的尊嚴、安全及相關權益，保證研究過程和實驗結果的準確性、科學性，跟蹤審查制度被引入倫理委員會標準工作流程中。倫理委員會的主要審查方式為會議審查和簡易審查(也稱快速審查)。有關倫理委員會審查工作及相關運行的法律法規(guī)已經(jīng)相對完善[7]，但是在實踐過程中，實際的跟蹤審查與相關的要求存在差距。2010年10月發(fā)布的《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，明確要求倫理委員會對臨床試驗項目開展跟蹤審查。從實際運行來看，倫理委員會往往重視啟動前的倫理審查，在項目開始之后，項目的實施情況的監(jiān)督多由機構辦公室來執(zhí)行，且跟蹤審查所包含的定期跟蹤審查往往容易出現(xiàn)疏漏[8]。我院倫理委員會一般要求研究項目每3個月或6個月提交定期跟蹤審查報告，每年12月提交年終總結報告，并使用簡易審查程序對定期跟蹤審查報告和年度總結報告進行審查，很少主動介入和干預項目的開展，對項目實施過程中的監(jiān)管缺乏一定力度。

2.3 研究者對研究風險告知不充分

研究者對研究風險告知不充分主要體現(xiàn)在兩個方面：一方面研究者對臍帶血干細胞提供者知情同意告知不充分。部分研究者片面認為，臨床研究的目的是為解決醫(yī)學問題，促進醫(yī)學的發(fā)展，為患者爭取利益。所以較多醫(yī)生盲目認為利用常規(guī)多余標本或醫(yī)療廢棄物進行研究，是可以不通過倫理委員會審查，也可以不告知患者或者免除知情同意[9]。間充質干細胞是我國干細胞臨床研究的主要來源，臍帶是間充質干細胞的主要來源。在臨床實際工作中，產(chǎn)婦簽署知情同意書，宣布放棄對臍帶的所有權，醫(yī)療機構按照醫(yī)療廢棄物對臍帶進行處理。在我院的臨床工作中，進行干細胞臨床研究設計及備案的科室并不是產(chǎn)科，但是由產(chǎn)科進行臍帶的采集。這種方式將帶來兩方面的風險：一是研究者在進行研究設計時，不能充分考慮到產(chǎn)婦臍帶的特殊性，為了達成利用臍帶制備干細胞的目的，可能夸大產(chǎn)婦的收益；二是產(chǎn)科醫(yī)生在對產(chǎn)婦進行知情告知的時候，因對研究設計不夠充分了解，因此，會出現(xiàn)知情告知不充分的情況。

另一方面，研究者對干細胞臨床研究的風險告知不充分。在研究過程中，由于研究者和受試者對醫(yī)療知識的信息不對稱，非醫(yī)療專業(yè)的受試者對風險的理解不夠充分，研究者也容易忽略對患者充分的風險告知。這種忽略主要體現(xiàn)在以下幾個方面：首先，研究者為了盡可能完成目標入組數(shù)量，可能存在夸大研究對象可能獲得的收益；其次，研究者由于忽視干細胞臨床研究可能存在的風險，不能夠設計好的風險控制措施；最后，對可能存在的風險告知不充分。例如，我院在進行某項干細胞的臨床研究知情同意中，研究者僅使用“患者在使用干細胞治療后的毒性反應表現(xiàn)為可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀”，但是并未明確告知受試者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是什么。經(jīng)我院倫理委員會審查，要求對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進行具體的描述，以確保受試者對可能出現(xiàn)的并發(fā)癥和風險能夠充分理解。

3 干細胞臨床研究倫理審查的對策探討

3.1 調(diào)整組織架構，完善干細胞臨床研究倫理審查組織體系

2015年出臺的《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》，明確規(guī)定了倫理方面的主要審查內(nèi)容，但對于干細胞臨床研究倫理審查指導原則、指南、實施細則等方面的內(nèi)容未作出明確的規(guī)定。2019年，國家衛(wèi)生健康委醫(yī)學倫理專家委員會辦公室、中國醫(yī)院協(xié)會聯(lián)合發(fā)布《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南》，明確提出必須建立專門的干細胞研究倫理審查委員會，以滿足干細胞臨床研究監(jiān)管的需要。因此，獲得國家批準或有備案意向的醫(yī)療機構，應當按照相關管理規(guī)定和指南，及時調(diào)整和改進倫理委員會組織架構，及時制定適用于本醫(yī)療機構的干細胞臨床研究倫理審查標準操作程序，有效控制干細胞研究風險。

針對倫理委員會中的委員，極少具備干細胞研究背景的問題。隨著干細胞研究的深入，筆者認為有必要結合干細胞臨床研究備案機構的具體情況，調(diào)整倫理委員會成員的構成，盡量增加更多具備專業(yè)背景的委員加入，或者成立專門的干細胞倫理委員會，避免倫理審查過程中的偏倚。

醫(yī)療機構內(nèi)部在沒有足夠多的具備干細胞研究背景的情況下，可以院外臨時聘請相應的專家，作為院外委員或者特別代表參與干細胞臨床研究項目的倫理審查。需要注意的是，作為特別代表的人員可以在審查過程中發(fā)表意見，但是沒有投票表決權。

3.2 加強知情同意審查，落實跟蹤審查機制

為了讓受試者能夠自愿選擇是否加入干細胞臨床研究項目，研究者應當詳盡告知研究過程及其他相關內(nèi)容，做好知情同意工作。倫理委員會在對干細胞臨床研究項目進行審查時，應當重點對知情同意的內(nèi)容進行嚴格的審查。審查的要點主要包括：干細胞制劑的質量、研究存在的主要風險、研究過程的質量控制、可能產(chǎn)生的不良及處理方法、受試者保險及相關補償措施，知情同意是否充分且易于受試者理解是審查的一項重要內(nèi)容。

各醫(yī)療機構倫理委員會制定跟蹤審查的依據(jù)來自《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，但該原則的相關規(guī)范較為宏觀，在具體實踐中難以形成統(tǒng)一的規(guī)范，在一定程度上也喪失了倫理委員會的監(jiān)管力度。因此，相關部門有必要從制度建設上制定一套規(guī)范統(tǒng)一、操作性強的跟蹤審查標準操作規(guī)范，以利于各倫理委員會落地實施，嚴格對標執(zhí)行。各醫(yī)療機構倫理委員會也應當拓寬跟蹤審查形式，主動介入干細胞臨床研究項目的實施過程監(jiān)管，實施全過程管理，梳理審查流程，建議可利用信息化手段落實跟蹤審查機制，強化責任意識、主體意識，將倫理審查落到實處，充分發(fā)揮委員會作用。

3.3 完善培訓機制，確保研究項目符合倫理規(guī)范

研究者是臨床研究項目實施的主體，其倫理審查意識和受試者保護意識影響著項目方案和受試者保護機制的實施，決定著倫理審查意見的最終落地。有研究顯示，我國公立醫(yī)院醫(yī)務人員對干細胞臨床研究的倫理要求認知仍有待提高[10]。因此，有必要幫助干細胞臨床研究的發(fā)起者樹立良好的倫理審查和受試者保護意識。筆者建議，準備申請干細胞臨床研究機構備案或已經(jīng)成功備案的醫(yī)療組織，應就干細胞臨床研究中倫理審查要求、風險控制、受試者保護等內(nèi)容組織定期的培訓，提高醫(yī)務人員的倫理認知。

同時，醫(yī)療機構倫理委員會也應當重視倫理委員會委員的培訓，確保倫理委員會成員均接受藥物臨床試驗和倫理培訓。以院內(nèi)倫理審查會為契機，由倫理辦公室組織學習材料，在審查會結束后組織集中的討論和學習。每年安排委員外出參加干細胞臨床研究GCP及倫理的培訓，不斷增強委員的審查能力，提高審查效率。