紫癜性腎炎患兒血清PTX3、IgA/C3水平變化及與腎功能損傷的相關(guān)性

周 彬，黨小寧，傅忠國，曹海妮， 楊莉紅

過敏性紫癜(henoch schonlein purpura，HSP)是一種主要由IgA免疫復(fù)合物介導(dǎo)形成的自身免疫性疾病，多發(fā)于兒童，主要以血尿、關(guān)節(jié)炎、腹痛、皮膚紫癜及血小板減小等為臨床表現(xiàn)，屬于全身性中小血管炎，HSP會引發(fā)一定程度腎臟損傷，從而形成紫癜性腎炎(purpuric nephritis，HSPN)[1]。臨床研究顯示，HSPN患兒的蛋白尿含量與間質(zhì)性細(xì)胞浸潤、系膜增生、新月體形成等病理改變的嚴(yán)重程度關(guān)系較為密切[2]。采用激素療法會促使疾病不完全緩解，疾病遷延較為嚴(yán)重，形成難治性HSPN[3]。近年來，我國HSP和HSPN的發(fā)病率逐年升高，國內(nèi)文獻(xiàn)[4]報道顯示，有15%患者會出現(xiàn)腎病綜合征或者腎炎綜合征，并逐漸發(fā)展成為終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)。目前，對于HSPN患兒通常采用嗎替麥考酚酯(MMF)治療，其是一種新型的抗代謝性免疫抑制藥，主要用于治療IgA腎病、難治性腎病綜合征及狼瘡腎炎等腎臟疾病，療效較為顯著[5]。有研究顯示，HSPN患者會出現(xiàn)一定程度的血清PTX3、IgA/C3水平變化，并與其腎功能損傷存在一定程度的相關(guān)性[6]。本研究通過探討HSPN患者血清PTX3、IgA/C3水平變化及與腎功能損傷的相關(guān)性，為HSPN臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇我院2014-05至2019-06收治的96例經(jīng)嗎替麥考酚酯與潑尼松聯(lián)合治療的HSPN患兒為治療組，男52例，女44例，年齡3～14歲，平均(7.68±1.05)歲，病程1～5個月，平均病程(2.59±0.38)個月；另選取同期來我院體檢的80例健康兒童為對照組，其中男46例，女34例，年齡2～14歲，平均(7.52±1.08)歲，兩組年齡、性別等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中華兒科雜志》過敏性紫癜的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。 (1)蛋白尿：滿足以下任何一項即可判定。①尿蛋白>150 mg/24 h；②一周內(nèi)進(jìn)行3次尿常規(guī)檢查均為尿蛋白陽性者；③一周內(nèi)進(jìn)行3次尿常規(guī)檢查，結(jié)果顯示比正常值高。極少患者在急性期6個月以后，紫癜再次復(fù)發(fā)，同時首次出現(xiàn)蛋白尿和血尿者，應(yīng)與患者及家屬溝通，爭取進(jìn)行穿刺活檢，另外有些系膜增生性腎小球腎炎患者出現(xiàn)IgA系膜區(qū)沉積癥狀時，也應(yīng)該診斷為HSPN。(2)血尿：鏡下血尿或者肉眼血尿。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料完整；(2)符合上述HSPN診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)未經(jīng)過其他激素或者免疫抑制藥治療；(4)家屬同意并簽署知情協(xié)議書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心肝腎功能障礙及有凝血功能障礙者；(2)合并原發(fā)腎病綜合征、繼發(fā)腎病及乙肝相關(guān)腎病者；(3)合并血友病、血小板減少性紫癜、腎臟腫瘤、急性腎小球腎炎、腎臟外傷、IgA 腎病及遺傳性腎炎者；(4)依從性差，中途退出者。

1.3 治療方法 治療組給予嗎替麥考酚酯(國藥準(zhǔn)字H20080002，杭州中美華東制藥有限公司)與潑尼松(國藥準(zhǔn)字H33021207，浙江仙琚制藥股份有限公司)聯(lián)合治療，其中潑尼松按照1 mg/(kg·d)的劑量進(jìn)行治療，治療1個療程為8周，直至患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰后，將藥物用量逐漸降低，直至停藥。嗎替麥考酚酯0.25～0.50 mg/(kg·d)，口服，2次/d，3個月后將劑量逐漸降低至0.25～0.50 mg/(kg·d)，進(jìn)行3～6個月的連續(xù)治療。

1.4 觀察指標(biāo) (1)免疫球蛋白水平測定：兩組分別于治療前后，抽取其清晨8點空腹靜脈血5 ml，通過離心機(jī)(ID-Centrifuge 12 S Ⅱ )， 3000 r/min 離心10 min，-75 ℃ 保存待測。采用全自動免疫分析儀(羅氏cobas 8000 e 801型)， 免疫比濁法對IgA、IgG、IgM及C3水平進(jìn)行測定，并計算IgA/C3值。(2)腎功能指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)對血清肌酐(SCr)水平進(jìn)行測定，相關(guān)試劑盒由上海鈺博生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按說明書要求操作。通過腎臟病飲食改良公式對腎小球濾過率(eGFR)進(jìn)行估算，eGFR=年齡-0.203×(SCr/88.4)-1.154×186×0.742。采用顆粒增強(qiáng)比濁法對尿α-微球蛋白(α-MG)水平進(jìn)行測定。(3)血清PTX3水平測定：采用ELISA法對血清PTX3水平進(jìn)行測定，相關(guān)試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清IgA、IgG、IgM、C3水平比較 兩組血清C3水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組治療后血清IgA、PTX3、IgA/C3水平明顯高于對照組，血清IgG、IgM水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組兒童血清相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.2 兩組腎功能水平比較 治療后治療組血清SCr水平明顯高于對照組，血清eGFR、α-MG水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組患兒腎功能水平比較

2.3 血清PTX3、IgA/C3水平與其腎功能損傷的相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，HSPN患者血清PTX3、IgA/C3水平與SCr水平呈正相關(guān)，與eGFR、α-MG水平負(fù)相關(guān)(P<0.05，表3)。

表3 HSPN患兒血清PTX3水平與其腎功能損傷的相關(guān)性

3 討 論

HSPN是一種兒科嚴(yán)重并發(fā)癥和常見的繼發(fā)腎小球病，其發(fā)病機(jī)制及病因尚未明確，兒童發(fā)病占首位，通常有上呼吸道感染的前驅(qū)表現(xiàn)，可能與感染因素相關(guān)，同時與過敏性因素也具有一定的相關(guān)性[8]。其發(fā)病主要是通過機(jī)體的體液免疫，也涉及一定程度的細(xì)胞免疫。另外，有研究顯示，凝血機(jī)制、炎性反應(yīng)介質(zhì)及某些細(xì)胞因子也參與本病的發(fā)病過程。主要以腎小球系膜增生性病變?yōu)橹?，同時伴有階段性的新月體形成以及腎小球毛細(xì)血管袢壞死等血管炎表現(xiàn)[9]。HSPN常伴有一定程度免疫球蛋白沉積， 且IgA、IgM和IgG在系膜旁區(qū)和系膜區(qū)呈現(xiàn)階段性或彌漫性分布[10]。部分患者毛細(xì)血管壁還存在一定程度的IgA沉積，可合并C3沉積， C4和C1q則相對較少。PTX3是一種可以與多種可溶性受體配體相結(jié)合的細(xì)胞因子，又被稱之為腫瘤壞死因子刺激基，參與機(jī)體動脈粥樣硬化、血管重塑、細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)及免疫防御等多種生物效應(yīng)[11]。臨床研究顯示，PTX3在大動脈炎、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及HSPN等疾病發(fā)生發(fā)展過程中均起作用[12]。

本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，經(jīng)嗎替麥考酚酯與潑尼松聯(lián)合治療的治療組血清PTX3、IgA/C3水平及腎功能較差，提示嗎替麥考酚酯與潑尼松治療小兒HSPN可以一定程度改善患者免疫功能。這是由于嗎替麥考酚酯是麥考酚酸2-乙基酯衍生物，是一種新型的臨床免疫型抑制藥[13]。其中麥考酚酸可以與高效性黃嘌呤甘酸脫氫酶類抑制藥，選擇性、可逆性、非競爭性結(jié)合，抑制鳥嘌呤甘酸的合成分泌，可以高選擇性地作用于機(jī)體的淋巴細(xì)胞，可以高選擇性地抑制機(jī)體抗體產(chǎn)生和T、B淋巴細(xì)胞的增殖，對機(jī)體表面的黏附因子生成還具有一定程度的阻斷效果，對腎組織與血管炎性反應(yīng)細(xì)胞的浸潤度具有較好的改善效果，改變機(jī)體腎臟血管炎性[14]。與潑尼松合用具有較好的協(xié)同效果，可以緩解患兒的免疫動能及腎功能，但治療需要一定時間，故與對照組還存在一定程度的差距，這與Sedhain等[15]研究結(jié)果相一致。

本研究相關(guān)性結(jié)果提示，HSPN患兒血清PTX3、IgA/C3水平與其腎功能呈現(xiàn)正相關(guān)。其中，補(bǔ)體C3在疾病發(fā)展中起著介導(dǎo)和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的作用[16]。Min等[17]研究顯示，血清C3和IgA均可以反應(yīng)機(jī)體腎功能損傷程度，但是單一監(jiān)測準(zhǔn)確度相對較低，臨床多采用IgA/C3比值對患兒腎功能損傷程度進(jìn)行反映，其值越高患者腎功能損傷相對越高。另外。Yuan等[18]發(fā)現(xiàn)，PTX3在腎小球、外周血管以及腎間質(zhì)中都有一定程度的表達(dá)，同時也可能參與系膜細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活，并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)因子，從而對腎小球產(chǎn)生損傷，影響腎功能。

綜上所述，經(jīng)嗎替麥考酚酯與潑尼松聯(lián)合治療后，HSPN患兒血清PTX3、IgA/C3水平均得到一定程度改善，且與其腎功能損傷呈現(xiàn)正相關(guān)，具有一定的臨床應(yīng)用價值。