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    25-羥基膽固醇的免疫調(diào)控作用及其對(duì)結(jié)核肉芽腫形成的意義①

    2021-03-29 03:40:53宋璟瑞杜德兵王德成
    中國(guó)免疫學(xué)雜志 2021年11期
    關(guān)鍵詞:固醇肉芽腫脂質(zhì)

    周 爽 李 丹 宋璟瑞 聞 馨 杜德兵 王德成

    (三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院,三峽大學(xué)感染與炎癥損傷研究所,宜昌443002)

    1 概述

    膽固醇在人體中具有多種生理功能,不僅參與細(xì)胞膜形成,還是合成膽汁酸、維生素D及甾體激素的原料。在脂質(zhì)脫氫酶和氧化酶的催化下,膽固醇環(huán)或側(cè)鏈上添加羥基形成一系列氧化衍生物,稱為氧固醇。早期認(rèn)為氧固醇的代謝只是一種簡(jiǎn)單的生物轉(zhuǎn)化,增加極性,利于體內(nèi)消除;上世紀(jì)90年代以來(lái),通過(guò)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,ATH)的深入研究,發(fā)現(xiàn)內(nèi)含大量氧固醇,從而引起研究者對(duì)氧固醇的重視[1]。后來(lái)發(fā)現(xiàn),氧固醇也是孕烯醇酮和甾體激素合成的中間體,且其還能與特定的受體相互作用,識(shí)別信號(hào)通路[2]。近年發(fā)現(xiàn),氧化的膽固醇比未氧化的膽固醇更有助于免疫反應(yīng)[3]。25HC(25-hydroxycholesterol,25HC)屬于眾多膽固醇氧化物中的內(nèi)源性氧固醇,是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的唯一氧固醇,其在不同生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要免疫作用,包括抗病毒效應(yīng)、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等[4]。CH25H(cholesterol 25-hydroxylase)是一種干擾素刺激基因的表達(dá)產(chǎn)物,是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)酶,可催化膽固醇生成25HC[5]。體內(nèi)與體外研究發(fā)現(xiàn),結(jié)核感染時(shí)細(xì)胞內(nèi)CH25H∕25HC通路異常高表達(dá)[6-7]。結(jié)核患者肉芽腫區(qū)域存在豐富的泡沫細(xì)胞,且最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),體內(nèi)或體外25HC均能誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞產(chǎn)生[8-9]。提示25HC可能介導(dǎo)泡沫細(xì)胞參與肉芽腫的形成,而CH25H∕25HC通路在結(jié)核肉芽腫中的作用目前未見(jiàn)報(bào)道。因此本文將討論25HC的免疫作用的進(jìn)展,并重點(diǎn)討論25HC在結(jié)核肉芽腫形成過(guò)程的作用。

    2 25HC的免疫調(diào)控作用

    2.1 25HC的抗病毒效應(yīng) 25HC具有明顯的抗病毒效應(yīng),但其作用機(jī)制目前尚無(wú)定論。病毒感染會(huì)刺激細(xì)胞產(chǎn)生干擾素(interferons,IFNs),Ⅰ型和Ⅱ型IFNs能夠上調(diào)CH25H蛋白表達(dá),CH25H主要通過(guò)其催化產(chǎn)物25HC來(lái)抵抗病毒入侵。Zika病毒感染細(xì)胞后,細(xì)胞內(nèi)CH25H和25HC的水平顯著上調(diào),25HC插入到病毒感染的細(xì)胞膜,降低細(xì)胞膜流動(dòng)性,阻斷病毒介導(dǎo)的細(xì)胞之間的膜融合,抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞[10]。研究顯示,過(guò)表達(dá)CH25H或用25HC處理細(xì)胞可抑制包膜病毒的復(fù)制,包括埃博拉、艾滋病病毒、水皰性口炎病毒及鼠皰疹病毒68等[11]。也有研究者認(rèn)為,25HC是通過(guò)影響蛋白質(zhì)復(fù)制、對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾,從而阻止病毒復(fù)制[12]。CH25H抵抗拉沙熱病毒的機(jī)制,便是通過(guò)影響GP1蛋白的糖基化來(lái)阻礙病毒與宿主受體的吸附,從而抑制病毒的入侵[13]。此外,氧固醇還可能激活綜合應(yīng)激反應(yīng),這種反應(yīng)會(huì)激活轉(zhuǎn)錄重組,抑制蛋白質(zhì)合成,從而抑制病毒復(fù)制[14]。最新研究發(fā)現(xiàn),豬繁殖和呼吸障礙綜合癥病毒還能通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解CH25H,進(jìn)一步說(shuō)明CH25H∕25HC具有重要的抗病毒作用[15]。

    2.2 25HC調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng) 炎癥是十分常見(jiàn)的基本病理過(guò)程,抗炎和促炎因子維持平衡才能使機(jī)體既有效抵御致病因素的侵襲,又使炎癥反應(yīng)不至于過(guò)度強(qiáng)烈而損傷機(jī)體正常功能。在Toll樣受體的配體和Ⅰ型IFNs刺激下,巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞均可表達(dá)大量的CH25H;CH25H可抑制B細(xì)胞中IgA產(chǎn)生,也可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中促存活因子表達(dá)而促進(jìn)胞內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)[16]。缺乏CH25H表達(dá)的巨噬細(xì)胞則會(huì)分泌更多的IL-1家族細(xì)胞因子[5]。25HC還能通過(guò)阻斷固醇調(diào)節(jié)響應(yīng)元件結(jié)合蛋白的激活,抑制炎性體活動(dòng)和后續(xù)的IL-1β的產(chǎn)生[5]。

    研究發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病患者痰液中25HC的表達(dá)水平增加[17];25HC能增加核因子κB的DNA結(jié)合活性,最終導(dǎo)致IL-8和IL-6釋放增多[18]。用25HC處理小鼠巨噬細(xì)胞時(shí),趨化因子CCL5在培養(yǎng)基中呈劑量依賴性釋放[19]。25HC還是一種與整合素生理相關(guān)的激活因子,參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[20]。此外,缺乏25HC的小鼠因其炎癥病理?yè)p傷減輕導(dǎo)致存活率增加,證實(shí)25HC具有放大炎癥信號(hào)的作用[21]。以上結(jié)果表明,25HC的炎性調(diào)節(jié)作用比較復(fù)雜,其既能促進(jìn)炎癥發(fā)生,也能抑制炎性損傷,提示其在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中的精細(xì)與微妙作用。

    2.3 25HC參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 25HC是高效的肝X受體(liver X receptor,LXR)的配體,能激活LXR[22-23]。25HC能通過(guò)LXR增加膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體A1和ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體G的活性,抑制巨噬細(xì)胞和其他外周細(xì)胞中的膽固醇積累[24]。研究發(fā)現(xiàn),25HC通過(guò)糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)信號(hào)通路介導(dǎo)了血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的肌肉萎縮,小鼠腹腔注射25HC后,肌肉萎縮素1和肌肉特異性環(huán)指蛋白1的表達(dá)上升,并抑制了IGF-1∕Akt信號(hào)通路,激活了GSK3β信號(hào)通路[25]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),對(duì)氧化固醇結(jié)合蛋白2的抑制顯著增加25HC的水平,25HC通過(guò)p53∕SREBF2∕NFYA信號(hào)傳導(dǎo)途徑也能下調(diào)氧化固醇結(jié)合蛋白2的表達(dá)[26]。此外,25HC經(jīng)過(guò)CYP7B1催化后的產(chǎn)物7α,25-二羥基膽固醇(7α,25-dihydroxycholesterol,7α-25HC),是EB病毒誘導(dǎo)受體2(Epstein-Barr virus induced receptor 2,EBI2)的強(qiáng)效配體,而EBI2∕氧甾酮信號(hào)通路對(duì)適應(yīng)性免疫反應(yīng)非常重要[27]。EBI2在維持B細(xì)胞準(zhǔn)確定位中具有舉足輕重的作用,僅毫微摩爾的7α-25HC即可使激活的B細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的遷移反應(yīng)[28]。此外,7α-25HC與EBI2的相互作用還能促進(jìn)激活的CD4+T細(xì)胞遷移到炎癥組織[29]。雖然7α-25HC是否只能由25HC生成尚不明確,但目前發(fā)現(xiàn)其只能在有25HC的區(qū)域生成[30]。

    3 25HC促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成

    泡沫細(xì)胞是含有豐富脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞對(duì)死亡細(xì)胞及病原體的清除吞噬使巨噬細(xì)胞中含有大量的膽固醇等脂質(zhì),豐富的膽固醇會(huì)刺激乙酰輔酶A膽固醇?;D(zhuǎn)移酶,形成膽固醇酯,以脂滴的形式在細(xì)胞質(zhì)中儲(chǔ)存[31]。在Toll樣受體的激活,及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和單核細(xì)胞趨化因子CCL2等促炎因子的持續(xù)刺激下,巨噬細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)血清中低密度脂蛋白顆粒的流入和流出間的平衡轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞[32-33]。泡沫細(xì)胞最常見(jiàn)于ATH,膽固醇在動(dòng)脈內(nèi)膜沉積,泡沫細(xì)胞在血管中出現(xiàn)。人體中氧固醇與ATH的形成密切相關(guān),ATH斑塊中含有大量的泡沫細(xì)胞和氧固醇,包括25HC;而激活轉(zhuǎn)錄因子3(activating transcription factor 3,ATF3)通過(guò)與ch25h基因的啟動(dòng)子直接結(jié)合,抑制ch25h的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),導(dǎo)致泡沫細(xì)胞生成減少[9]。以上結(jié)果證實(shí),25HC能誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞生成。SOTTERO等[34]證實(shí)25HC能誘導(dǎo)IL-8及多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生,最終導(dǎo)致ATH形成。在ATH病理過(guò)程中,泡沫細(xì)胞的形成在很大程度上是由25HC介導(dǎo)的。神奇的是,LATHE等[35]發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默癥與血管粥樣硬化這兩種看似毫無(wú)關(guān)系的疾病竟有緊密聯(lián)系。與ATH患者病變相似,阿爾茲海默癥患者大腦內(nèi)血管壁明顯增厚,氧固醇、膽固醇前體和類固醇含量增多,并在大腦神經(jīng)元發(fā)生退化區(qū)域測(cè)得高表達(dá)的Ch25hmRNA,提示此處高表達(dá)的Ch25hmRNA與增厚的血管壁可能密切相關(guān)。

    越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),與ATH巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)的漸進(jìn)式積累與轉(zhuǎn)化相似,結(jié)核患者肺肉芽腫的脂質(zhì)含量比未感染的肺組織明顯增加,結(jié)核肉芽腫內(nèi)存在大量泡沫細(xì)胞[36]。研究報(bào)道,結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis,MTB)感染可導(dǎo)致小鼠泡沫巨噬細(xì)胞內(nèi)Ch25h轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)水平均升高,且CH25H可使膽固醇脂質(zhì)含量增加,促進(jìn)MTB在巨噬細(xì)胞內(nèi)的生存[37]。目前認(rèn)為,25HC通過(guò)抑制膽固醇酯的水解,減少細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的形成,抑制低密度脂蛋白受體的表達(dá),促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成[38]。25HC促進(jìn)泡沫細(xì)胞生成的詳細(xì)機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

    4 25HC介導(dǎo)泡沫細(xì)胞參與結(jié)核性肉芽腫形成

    4.1 泡沫細(xì)胞參與結(jié)核性肉芽腫形成 肺結(jié)核由MTB引起,經(jīng)呼吸道傳播,結(jié)核病作為嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病,治療效果卻并不理想。結(jié)核從潛伏期、亞臨床感染發(fā)展為活動(dòng)性疾病,最終導(dǎo)致感染性桿菌的傳播,這一過(guò)程可從肉芽腫水平來(lái)局部地確定病情進(jìn)展。因此,了解肉芽腫的形成過(guò)程,對(duì)了解感染的進(jìn)展演變至關(guān)重要。結(jié)核性肉芽腫是細(xì)菌與宿主感染部位的細(xì)胞局部相互作用的結(jié)果,意味著免疫系統(tǒng)對(duì)感染的抑制,這是一個(gè)“僵持”的時(shí)期,在此期間,細(xì)菌的數(shù)量保持相對(duì)穩(wěn)定,主要是一群非復(fù)制狀態(tài)的桿菌維持在“潛伏期”。肉芽腫對(duì)病灶既可進(jìn)行局部滅菌,也可形成局部壞死,液化形成空洞導(dǎo)致感染性細(xì)菌在呼吸道擴(kuò)散。小鼠感染結(jié)核菌后,早期的肺組織沒(méi)有任何損傷,組織反應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定,但上皮細(xì)胞和固有層之間的細(xì)胞數(shù)目增加[39-40]。沒(méi)有細(xì)菌細(xì)胞壁或細(xì)菌基因組等碎片堆積,表明細(xì)菌數(shù)量仍然相對(duì)穩(wěn)定[41]。當(dāng)易感宿主吸入結(jié)核桿菌,肺泡巨噬細(xì)胞就會(huì)將其吞噬并激活,激活后的巨噬細(xì)胞釋放TNF、炎癥因子和趨化因子,肉芽腫的形成需要持續(xù)的TNF信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)維持細(xì)胞招募和趨化因子濃度[42-43]。巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和淋巴細(xì)胞進(jìn)入感染部位,隨后巨噬細(xì)胞分化成幾種不同的形態(tài),包括多核巨細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞和充滿脂滴的泡沫巨噬細(xì)胞[44];接著結(jié)構(gòu)更加分層,泡沫細(xì)胞進(jìn)一步增多,成纖維細(xì)胞等圍繞在巨噬細(xì)胞層外,并將淋巴細(xì)胞排除在外,形成一個(gè)多細(xì)胞聚集的慢性炎癥區(qū)域,繼而發(fā)展為泡沫細(xì)胞豐富的肉芽腫[45]。

    在MTB感染初期,巨噬細(xì)胞內(nèi)的吞噬體內(nèi)有多個(gè)桿菌,稱其為早期脂質(zhì)體[46]。當(dāng)感染的巨噬細(xì)胞慢慢出現(xiàn)在肉芽腫周圍時(shí),早期脂質(zhì)體形態(tài)發(fā)生變化,慢慢失去了甲苯胺藍(lán)染色陽(yáng)性的特性,這種失去染色陽(yáng)性的脂質(zhì)體的出現(xiàn)即標(biāo)志著泡沫細(xì)胞生成[46]。結(jié)核性肉芽腫的一個(gè)顯著特點(diǎn)是吞噬細(xì)菌的巨噬細(xì)胞分化為脂質(zhì)豐富的泡沫細(xì)胞。脂質(zhì)是胞內(nèi)MTB生長(zhǎng)所必需的,其在肉芽腫微環(huán)境下能夠利用的營(yíng)養(yǎng)有限,因此脂質(zhì)豐富的泡沫細(xì)胞則成為保證細(xì)菌生長(zhǎng)的重要物質(zhì)。將膽固醇用放射性碳(C14)標(biāo)記追蹤,發(fā)現(xiàn)環(huán)上的碳轉(zhuǎn)化為二氧化碳(CO2),而側(cè)鏈上的26位碳被MTB吸收到其膜脂中,包括細(xì)胞壁上一種叫作PDIM(phthiocerol dimycocerosates)的脂質(zhì)成分[47]。這證明泡沫細(xì)胞對(duì)MTB在肉芽腫中的生存有重要作用。肉芽腫內(nèi)泡沫細(xì)胞位于肉芽腫中干酪樣壞死中心與淋巴細(xì)胞的交界處,緊密圍繞在壞死中心周圍[48];而干酪樣壞死組織成分主要為膽固醇、膽固醇酯及磷脂等,與泡沫細(xì)胞中的脂質(zhì)成分基本一致[49]。泡沫細(xì)胞在肉芽腫內(nèi)的位置及其胞內(nèi)脂質(zhì)成分,都證明泡沫細(xì)胞在肉芽腫形成及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

    4.2 25HC介導(dǎo)泡沫細(xì)胞參與結(jié)核性肉芽腫形成CD4+T細(xì)胞是MTB感染的關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞,結(jié)核感染患者與健康對(duì)照者相比,其CD4+T細(xì)胞內(nèi)CH25H表達(dá)顯著增高,25HC含量也明顯增加,而且在活動(dòng)性肺結(jié)核患者體內(nèi)升高更明顯[50]。體外研究顯示,減毒菌株(細(xì)胞壁有缺陷)與野生型MTB感染的巨噬細(xì)胞內(nèi)CH25H表達(dá)水平都明顯增高,25HC含量也顯著增加,尤其是野生型MTB[7]。以上結(jié)果顯示,結(jié)核感染時(shí)免疫細(xì)胞內(nèi)CH25H∕25H通路在體內(nèi)體外均表現(xiàn)為異常高表達(dá)。肉芽腫是MTB感染后形成的特征性標(biāo)志物,也是結(jié)核病理診斷標(biāo)志物。大量研究證實(shí)泡沫細(xì)胞參與肉芽腫形成的全過(guò)程,為細(xì)菌提供碳源,并成為細(xì)菌抵御外界不良因素的屏障,保障細(xì)菌在肉芽腫內(nèi)穩(wěn)定的生存。泡沫巨噬細(xì)胞保證細(xì)菌的持續(xù)感染,介導(dǎo)肉芽腫形成的關(guān)鍵。因此,在結(jié)核感染期間發(fā)生的巨噬細(xì)胞脂質(zhì)代謝改變可能與感染進(jìn)展有關(guān),通過(guò)減少泡沫細(xì)胞的生成,可能有助于控制肉芽腫的形成。以上結(jié)果提示,25HC可能通過(guò)介導(dǎo)泡沫細(xì)胞參與肉芽腫的形成,其具體作用機(jī)制還有有待進(jìn)一步研究。

    5 總結(jié)與展望

    結(jié)核病是一種慢性消耗性疾病,是一種特殊的炎癥,目前治療結(jié)核病的宿主導(dǎo)向療法旨在達(dá)到最大限度殺死細(xì)菌的同時(shí),盡可能減少炎癥所致組織損傷[51]。MTB感染宿主后,生成大量泡沫細(xì)胞,泡沫細(xì)胞不僅為結(jié)核菌提供營(yíng)養(yǎng)和能量,還能助其抵御外界不良環(huán)境,保證結(jié)核菌在肉芽腫內(nèi)的潛伏和持久性。因此,可通過(guò)抑制泡沫細(xì)胞的生成抑制MTB生長(zhǎng)。實(shí)際上,在結(jié)核病治療最新進(jìn)展中,已有研究表明,他汀類藥物(降脂類藥物,可減少分枝桿菌形成的脂滴)與標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)用能加快小鼠肺部細(xì)菌的清除速度[52]。肉芽腫能保護(hù)機(jī)體,控制MTB感染,限制細(xì)菌在體內(nèi)播散。面對(duì)環(huán)境變化時(shí),肉芽腫中心壞死液化,細(xì)菌再活化并傳播。那么是否可以通過(guò)對(duì)肉芽腫進(jìn)展的把握來(lái)控制結(jié)核病情的進(jìn)展,并進(jìn)行診斷治療?通過(guò)調(diào)控CH25H∕25HC介導(dǎo)泡沫細(xì)胞參與肉芽腫的形成,將有助于為研究結(jié)核病發(fā)病機(jī)制提供新線索,發(fā)展迫切需要的新的抗結(jié)核感染的治療方法,以及提供新的有效的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而,25HC參與結(jié)核性肉芽腫形成的機(jī)制仍需深入研究。

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