• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    25-羥基膽固醇的免疫調(diào)控作用及其對(duì)結(jié)核肉芽腫形成的意義①

    2021-03-29 03:40:53宋璟瑞杜德兵王德成
    中國(guó)免疫學(xué)雜志 2021年11期
    關(guān)鍵詞:固醇肉芽腫脂質(zhì)

    周 爽 李 丹 宋璟瑞 聞 馨 杜德兵 王德成

    (三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院,三峽大學(xué)感染與炎癥損傷研究所,宜昌443002)

    1 概述

    膽固醇在人體中具有多種生理功能,不僅參與細(xì)胞膜形成,還是合成膽汁酸、維生素D及甾體激素的原料。在脂質(zhì)脫氫酶和氧化酶的催化下,膽固醇環(huán)或側(cè)鏈上添加羥基形成一系列氧化衍生物,稱為氧固醇。早期認(rèn)為氧固醇的代謝只是一種簡(jiǎn)單的生物轉(zhuǎn)化,增加極性,利于體內(nèi)消除;上世紀(jì)90年代以來(lái),通過(guò)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,ATH)的深入研究,發(fā)現(xiàn)內(nèi)含大量氧固醇,從而引起研究者對(duì)氧固醇的重視[1]。后來(lái)發(fā)現(xiàn),氧固醇也是孕烯醇酮和甾體激素合成的中間體,且其還能與特定的受體相互作用,識(shí)別信號(hào)通路[2]。近年發(fā)現(xiàn),氧化的膽固醇比未氧化的膽固醇更有助于免疫反應(yīng)[3]。25HC(25-hydroxycholesterol,25HC)屬于眾多膽固醇氧化物中的內(nèi)源性氧固醇,是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的唯一氧固醇,其在不同生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要免疫作用,包括抗病毒效應(yīng)、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等[4]。CH25H(cholesterol 25-hydroxylase)是一種干擾素刺激基因的表達(dá)產(chǎn)物,是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)酶,可催化膽固醇生成25HC[5]。體內(nèi)與體外研究發(fā)現(xiàn),結(jié)核感染時(shí)細(xì)胞內(nèi)CH25H∕25HC通路異常高表達(dá)[6-7]。結(jié)核患者肉芽腫區(qū)域存在豐富的泡沫細(xì)胞,且最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),體內(nèi)或體外25HC均能誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞產(chǎn)生[8-9]。提示25HC可能介導(dǎo)泡沫細(xì)胞參與肉芽腫的形成,而CH25H∕25HC通路在結(jié)核肉芽腫中的作用目前未見(jiàn)報(bào)道。因此本文將討論25HC的免疫作用的進(jìn)展,并重點(diǎn)討論25HC在結(jié)核肉芽腫形成過(guò)程的作用。

    2 25HC的免疫調(diào)控作用

    2.1 25HC的抗病毒效應(yīng) 25HC具有明顯的抗病毒效應(yīng),但其作用機(jī)制目前尚無(wú)定論。病毒感染會(huì)刺激細(xì)胞產(chǎn)生干擾素(interferons,IFNs),Ⅰ型和Ⅱ型IFNs能夠上調(diào)CH25H蛋白表達(dá),CH25H主要通過(guò)其催化產(chǎn)物25HC來(lái)抵抗病毒入侵。Zika病毒感染細(xì)胞后,細(xì)胞內(nèi)CH25H和25HC的水平顯著上調(diào),25HC插入到病毒感染的細(xì)胞膜,降低細(xì)胞膜流動(dòng)性,阻斷病毒介導(dǎo)的細(xì)胞之間的膜融合,抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞[10]。研究顯示,過(guò)表達(dá)CH25H或用25HC處理細(xì)胞可抑制包膜病毒的復(fù)制,包括埃博拉、艾滋病病毒、水皰性口炎病毒及鼠皰疹病毒68等[11]。也有研究者認(rèn)為,25HC是通過(guò)影響蛋白質(zhì)復(fù)制、對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾,從而阻止病毒復(fù)制[12]。CH25H抵抗拉沙熱病毒的機(jī)制,便是通過(guò)影響GP1蛋白的糖基化來(lái)阻礙病毒與宿主受體的吸附,從而抑制病毒的入侵[13]。此外,氧固醇還可能激活綜合應(yīng)激反應(yīng),這種反應(yīng)會(huì)激活轉(zhuǎn)錄重組,抑制蛋白質(zhì)合成,從而抑制病毒復(fù)制[14]。最新研究發(fā)現(xiàn),豬繁殖和呼吸障礙綜合癥病毒還能通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解CH25H,進(jìn)一步說(shuō)明CH25H∕25HC具有重要的抗病毒作用[15]。

    2.2 25HC調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng) 炎癥是十分常見(jiàn)的基本病理過(guò)程,抗炎和促炎因子維持平衡才能使機(jī)體既有效抵御致病因素的侵襲,又使炎癥反應(yīng)不至于過(guò)度強(qiáng)烈而損傷機(jī)體正常功能。在Toll樣受體的配體和Ⅰ型IFNs刺激下,巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞均可表達(dá)大量的CH25H;CH25H可抑制B細(xì)胞中IgA產(chǎn)生,也可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中促存活因子表達(dá)而促進(jìn)胞內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)[16]。缺乏CH25H表達(dá)的巨噬細(xì)胞則會(huì)分泌更多的IL-1家族細(xì)胞因子[5]。25HC還能通過(guò)阻斷固醇調(diào)節(jié)響應(yīng)元件結(jié)合蛋白的激活,抑制炎性體活動(dòng)和后續(xù)的IL-1β的產(chǎn)生[5]。

    研究發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病患者痰液中25HC的表達(dá)水平增加[17];25HC能增加核因子κB的DNA結(jié)合活性,最終導(dǎo)致IL-8和IL-6釋放增多[18]。用25HC處理小鼠巨噬細(xì)胞時(shí),趨化因子CCL5在培養(yǎng)基中呈劑量依賴性釋放[19]。25HC還是一種與整合素生理相關(guān)的激活因子,參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[20]。此外,缺乏25HC的小鼠因其炎癥病理?yè)p傷減輕導(dǎo)致存活率增加,證實(shí)25HC具有放大炎癥信號(hào)的作用[21]。以上結(jié)果表明,25HC的炎性調(diào)節(jié)作用比較復(fù)雜,其既能促進(jìn)炎癥發(fā)生,也能抑制炎性損傷,提示其在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中的精細(xì)與微妙作用。

    2.3 25HC參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 25HC是高效的肝X受體(liver X receptor,LXR)的配體,能激活LXR[22-23]。25HC能通過(guò)LXR增加膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體A1和ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體G的活性,抑制巨噬細(xì)胞和其他外周細(xì)胞中的膽固醇積累[24]。研究發(fā)現(xiàn),25HC通過(guò)糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)信號(hào)通路介導(dǎo)了血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的肌肉萎縮,小鼠腹腔注射25HC后,肌肉萎縮素1和肌肉特異性環(huán)指蛋白1的表達(dá)上升,并抑制了IGF-1∕Akt信號(hào)通路,激活了GSK3β信號(hào)通路[25]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),對(duì)氧化固醇結(jié)合蛋白2的抑制顯著增加25HC的水平,25HC通過(guò)p53∕SREBF2∕NFYA信號(hào)傳導(dǎo)途徑也能下調(diào)氧化固醇結(jié)合蛋白2的表達(dá)[26]。此外,25HC經(jīng)過(guò)CYP7B1催化后的產(chǎn)物7α,25-二羥基膽固醇(7α,25-dihydroxycholesterol,7α-25HC),是EB病毒誘導(dǎo)受體2(Epstein-Barr virus induced receptor 2,EBI2)的強(qiáng)效配體,而EBI2∕氧甾酮信號(hào)通路對(duì)適應(yīng)性免疫反應(yīng)非常重要[27]。EBI2在維持B細(xì)胞準(zhǔn)確定位中具有舉足輕重的作用,僅毫微摩爾的7α-25HC即可使激活的B細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的遷移反應(yīng)[28]。此外,7α-25HC與EBI2的相互作用還能促進(jìn)激活的CD4+T細(xì)胞遷移到炎癥組織[29]。雖然7α-25HC是否只能由25HC生成尚不明確,但目前發(fā)現(xiàn)其只能在有25HC的區(qū)域生成[30]。

    3 25HC促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成

    泡沫細(xì)胞是含有豐富脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞對(duì)死亡細(xì)胞及病原體的清除吞噬使巨噬細(xì)胞中含有大量的膽固醇等脂質(zhì),豐富的膽固醇會(huì)刺激乙酰輔酶A膽固醇?;D(zhuǎn)移酶,形成膽固醇酯,以脂滴的形式在細(xì)胞質(zhì)中儲(chǔ)存[31]。在Toll樣受體的激活,及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和單核細(xì)胞趨化因子CCL2等促炎因子的持續(xù)刺激下,巨噬細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)血清中低密度脂蛋白顆粒的流入和流出間的平衡轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞[32-33]。泡沫細(xì)胞最常見(jiàn)于ATH,膽固醇在動(dòng)脈內(nèi)膜沉積,泡沫細(xì)胞在血管中出現(xiàn)。人體中氧固醇與ATH的形成密切相關(guān),ATH斑塊中含有大量的泡沫細(xì)胞和氧固醇,包括25HC;而激活轉(zhuǎn)錄因子3(activating transcription factor 3,ATF3)通過(guò)與ch25h基因的啟動(dòng)子直接結(jié)合,抑制ch25h的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),導(dǎo)致泡沫細(xì)胞生成減少[9]。以上結(jié)果證實(shí),25HC能誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞生成。SOTTERO等[34]證實(shí)25HC能誘導(dǎo)IL-8及多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生,最終導(dǎo)致ATH形成。在ATH病理過(guò)程中,泡沫細(xì)胞的形成在很大程度上是由25HC介導(dǎo)的。神奇的是,LATHE等[35]發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默癥與血管粥樣硬化這兩種看似毫無(wú)關(guān)系的疾病竟有緊密聯(lián)系。與ATH患者病變相似,阿爾茲海默癥患者大腦內(nèi)血管壁明顯增厚,氧固醇、膽固醇前體和類固醇含量增多,并在大腦神經(jīng)元發(fā)生退化區(qū)域測(cè)得高表達(dá)的Ch25hmRNA,提示此處高表達(dá)的Ch25hmRNA與增厚的血管壁可能密切相關(guān)。

    越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),與ATH巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)的漸進(jìn)式積累與轉(zhuǎn)化相似,結(jié)核患者肺肉芽腫的脂質(zhì)含量比未感染的肺組織明顯增加,結(jié)核肉芽腫內(nèi)存在大量泡沫細(xì)胞[36]。研究報(bào)道,結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis,MTB)感染可導(dǎo)致小鼠泡沫巨噬細(xì)胞內(nèi)Ch25h轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)水平均升高,且CH25H可使膽固醇脂質(zhì)含量增加,促進(jìn)MTB在巨噬細(xì)胞內(nèi)的生存[37]。目前認(rèn)為,25HC通過(guò)抑制膽固醇酯的水解,減少細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的形成,抑制低密度脂蛋白受體的表達(dá),促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成[38]。25HC促進(jìn)泡沫細(xì)胞生成的詳細(xì)機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

    4 25HC介導(dǎo)泡沫細(xì)胞參與結(jié)核性肉芽腫形成

    4.1 泡沫細(xì)胞參與結(jié)核性肉芽腫形成 肺結(jié)核由MTB引起,經(jīng)呼吸道傳播,結(jié)核病作為嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病,治療效果卻并不理想。結(jié)核從潛伏期、亞臨床感染發(fā)展為活動(dòng)性疾病,最終導(dǎo)致感染性桿菌的傳播,這一過(guò)程可從肉芽腫水平來(lái)局部地確定病情進(jìn)展。因此,了解肉芽腫的形成過(guò)程,對(duì)了解感染的進(jìn)展演變至關(guān)重要。結(jié)核性肉芽腫是細(xì)菌與宿主感染部位的細(xì)胞局部相互作用的結(jié)果,意味著免疫系統(tǒng)對(duì)感染的抑制,這是一個(gè)“僵持”的時(shí)期,在此期間,細(xì)菌的數(shù)量保持相對(duì)穩(wěn)定,主要是一群非復(fù)制狀態(tài)的桿菌維持在“潛伏期”。肉芽腫對(duì)病灶既可進(jìn)行局部滅菌,也可形成局部壞死,液化形成空洞導(dǎo)致感染性細(xì)菌在呼吸道擴(kuò)散。小鼠感染結(jié)核菌后,早期的肺組織沒(méi)有任何損傷,組織反應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定,但上皮細(xì)胞和固有層之間的細(xì)胞數(shù)目增加[39-40]。沒(méi)有細(xì)菌細(xì)胞壁或細(xì)菌基因組等碎片堆積,表明細(xì)菌數(shù)量仍然相對(duì)穩(wěn)定[41]。當(dāng)易感宿主吸入結(jié)核桿菌,肺泡巨噬細(xì)胞就會(huì)將其吞噬并激活,激活后的巨噬細(xì)胞釋放TNF、炎癥因子和趨化因子,肉芽腫的形成需要持續(xù)的TNF信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)維持細(xì)胞招募和趨化因子濃度[42-43]。巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和淋巴細(xì)胞進(jìn)入感染部位,隨后巨噬細(xì)胞分化成幾種不同的形態(tài),包括多核巨細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞和充滿脂滴的泡沫巨噬細(xì)胞[44];接著結(jié)構(gòu)更加分層,泡沫細(xì)胞進(jìn)一步增多,成纖維細(xì)胞等圍繞在巨噬細(xì)胞層外,并將淋巴細(xì)胞排除在外,形成一個(gè)多細(xì)胞聚集的慢性炎癥區(qū)域,繼而發(fā)展為泡沫細(xì)胞豐富的肉芽腫[45]。

    在MTB感染初期,巨噬細(xì)胞內(nèi)的吞噬體內(nèi)有多個(gè)桿菌,稱其為早期脂質(zhì)體[46]。當(dāng)感染的巨噬細(xì)胞慢慢出現(xiàn)在肉芽腫周圍時(shí),早期脂質(zhì)體形態(tài)發(fā)生變化,慢慢失去了甲苯胺藍(lán)染色陽(yáng)性的特性,這種失去染色陽(yáng)性的脂質(zhì)體的出現(xiàn)即標(biāo)志著泡沫細(xì)胞生成[46]。結(jié)核性肉芽腫的一個(gè)顯著特點(diǎn)是吞噬細(xì)菌的巨噬細(xì)胞分化為脂質(zhì)豐富的泡沫細(xì)胞。脂質(zhì)是胞內(nèi)MTB生長(zhǎng)所必需的,其在肉芽腫微環(huán)境下能夠利用的營(yíng)養(yǎng)有限,因此脂質(zhì)豐富的泡沫細(xì)胞則成為保證細(xì)菌生長(zhǎng)的重要物質(zhì)。將膽固醇用放射性碳(C14)標(biāo)記追蹤,發(fā)現(xiàn)環(huán)上的碳轉(zhuǎn)化為二氧化碳(CO2),而側(cè)鏈上的26位碳被MTB吸收到其膜脂中,包括細(xì)胞壁上一種叫作PDIM(phthiocerol dimycocerosates)的脂質(zhì)成分[47]。這證明泡沫細(xì)胞對(duì)MTB在肉芽腫中的生存有重要作用。肉芽腫內(nèi)泡沫細(xì)胞位于肉芽腫中干酪樣壞死中心與淋巴細(xì)胞的交界處,緊密圍繞在壞死中心周圍[48];而干酪樣壞死組織成分主要為膽固醇、膽固醇酯及磷脂等,與泡沫細(xì)胞中的脂質(zhì)成分基本一致[49]。泡沫細(xì)胞在肉芽腫內(nèi)的位置及其胞內(nèi)脂質(zhì)成分,都證明泡沫細(xì)胞在肉芽腫形成及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

    4.2 25HC介導(dǎo)泡沫細(xì)胞參與結(jié)核性肉芽腫形成CD4+T細(xì)胞是MTB感染的關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞,結(jié)核感染患者與健康對(duì)照者相比,其CD4+T細(xì)胞內(nèi)CH25H表達(dá)顯著增高,25HC含量也明顯增加,而且在活動(dòng)性肺結(jié)核患者體內(nèi)升高更明顯[50]。體外研究顯示,減毒菌株(細(xì)胞壁有缺陷)與野生型MTB感染的巨噬細(xì)胞內(nèi)CH25H表達(dá)水平都明顯增高,25HC含量也顯著增加,尤其是野生型MTB[7]。以上結(jié)果顯示,結(jié)核感染時(shí)免疫細(xì)胞內(nèi)CH25H∕25H通路在體內(nèi)體外均表現(xiàn)為異常高表達(dá)。肉芽腫是MTB感染后形成的特征性標(biāo)志物,也是結(jié)核病理診斷標(biāo)志物。大量研究證實(shí)泡沫細(xì)胞參與肉芽腫形成的全過(guò)程,為細(xì)菌提供碳源,并成為細(xì)菌抵御外界不良因素的屏障,保障細(xì)菌在肉芽腫內(nèi)穩(wěn)定的生存。泡沫巨噬細(xì)胞保證細(xì)菌的持續(xù)感染,介導(dǎo)肉芽腫形成的關(guān)鍵。因此,在結(jié)核感染期間發(fā)生的巨噬細(xì)胞脂質(zhì)代謝改變可能與感染進(jìn)展有關(guān),通過(guò)減少泡沫細(xì)胞的生成,可能有助于控制肉芽腫的形成。以上結(jié)果提示,25HC可能通過(guò)介導(dǎo)泡沫細(xì)胞參與肉芽腫的形成,其具體作用機(jī)制還有有待進(jìn)一步研究。

    5 總結(jié)與展望

    結(jié)核病是一種慢性消耗性疾病,是一種特殊的炎癥,目前治療結(jié)核病的宿主導(dǎo)向療法旨在達(dá)到最大限度殺死細(xì)菌的同時(shí),盡可能減少炎癥所致組織損傷[51]。MTB感染宿主后,生成大量泡沫細(xì)胞,泡沫細(xì)胞不僅為結(jié)核菌提供營(yíng)養(yǎng)和能量,還能助其抵御外界不良環(huán)境,保證結(jié)核菌在肉芽腫內(nèi)的潛伏和持久性。因此,可通過(guò)抑制泡沫細(xì)胞的生成抑制MTB生長(zhǎng)。實(shí)際上,在結(jié)核病治療最新進(jìn)展中,已有研究表明,他汀類藥物(降脂類藥物,可減少分枝桿菌形成的脂滴)與標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)用能加快小鼠肺部細(xì)菌的清除速度[52]。肉芽腫能保護(hù)機(jī)體,控制MTB感染,限制細(xì)菌在體內(nèi)播散。面對(duì)環(huán)境變化時(shí),肉芽腫中心壞死液化,細(xì)菌再活化并傳播。那么是否可以通過(guò)對(duì)肉芽腫進(jìn)展的把握來(lái)控制結(jié)核病情的進(jìn)展,并進(jìn)行診斷治療?通過(guò)調(diào)控CH25H∕25HC介導(dǎo)泡沫細(xì)胞參與肉芽腫的形成,將有助于為研究結(jié)核病發(fā)病機(jī)制提供新線索,發(fā)展迫切需要的新的抗結(jié)核感染的治療方法,以及提供新的有效的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而,25HC參與結(jié)核性肉芽腫形成的機(jī)制仍需深入研究。

    猜你喜歡
    固醇肉芽腫脂質(zhì)
    基于色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)定量分析氧固醇的研究進(jìn)展
    植物固醇的合成運(yùn)輸及應(yīng)用研究
    植物固醇血癥與早發(fā)冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展
    復(fù)方一枝蒿提取物固體脂質(zhì)納米粒的制備
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:36
    白楊素固體脂質(zhì)納米粒的制備及其藥動(dòng)學(xué)行為
    中成藥(2018年1期)2018-02-02 07:19:53
    馬錢子堿固體脂質(zhì)納米粒在小鼠體內(nèi)的組織分布
    中成藥(2017年4期)2017-05-17 06:09:26
    植物固醇的研究現(xiàn)狀
    韋格納肉芽腫以慢性中耳炎首發(fā)1例
    早期多發(fā)幼年黃色肉芽腫1例
    肉芽腫性多血管炎兼結(jié)核潛伏感染者一例
    天天躁夜夜躁狠狠久久av| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 卡戴珊不雅视频在线播放| 春色校园在线视频观看| 飞空精品影院首页| 国产又色又爽无遮挡免| 大陆偷拍与自拍| 2022亚洲国产成人精品| 日韩中文字幕视频在线看片| 亚洲高清免费不卡视频| 香蕉精品网在线| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 精品一品国产午夜福利视频| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 爱豆传媒免费全集在线观看| 午夜91福利影院| 天堂俺去俺来也www色官网| 成人综合一区亚洲| 国产有黄有色有爽视频| 日本vs欧美在线观看视频| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 韩国高清视频一区二区三区| 日韩一区二区视频免费看| 久久久国产欧美日韩av| 22中文网久久字幕| 九九在线视频观看精品| 高清黄色对白视频在线免费看| av网站免费在线观看视频| av福利片在线| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 中国美白少妇内射xxxbb| 伊人久久国产一区二区| 久久婷婷青草| 中文天堂在线官网| 黑人猛操日本美女一级片| 婷婷色综合www| 午夜精品国产一区二区电影| 国产成人freesex在线| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 色婷婷av一区二区三区视频| 丝袜美足系列| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 免费看不卡的av| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲av男天堂| 好男人视频免费观看在线| 99热这里只有是精品在线观看| 免费少妇av软件| 性高湖久久久久久久久免费观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 青青草视频在线视频观看| 简卡轻食公司| 在线观看一区二区三区激情| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲av成人精品一二三区| 18禁在线播放成人免费| 99热这里只有是精品在线观看| 免费人成在线观看视频色| 国产av码专区亚洲av| 3wmmmm亚洲av在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 婷婷色av中文字幕| 国产在线视频一区二区| 看非洲黑人一级黄片| 日韩成人av中文字幕在线观看| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲精品一二三| 91久久精品电影网| 国产精品三级大全| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 欧美人与善性xxx| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 午夜激情福利司机影院| 尾随美女入室| av免费观看日本| 日韩强制内射视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 久久亚洲国产成人精品v| 日韩一本色道免费dvd| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 婷婷色综合www| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 最近中文字幕2019免费版| 又大又黄又爽视频免费| 99久久综合免费| 欧美丝袜亚洲另类| 国产成人freesex在线| 国产黄频视频在线观看| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲人成网站在线播| 免费看光身美女| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 美女主播在线视频| 一二三四中文在线观看免费高清| 欧美日韩亚洲高清精品| 伦精品一区二区三区| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 看非洲黑人一级黄片| 女人精品久久久久毛片| 丰满迷人的少妇在线观看| 丰满乱子伦码专区| 精品一区在线观看国产| 日本爱情动作片www.在线观看| 成年人午夜在线观看视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久久久久网色| 亚洲精品色激情综合| 国产精品不卡视频一区二区| 国产在线视频一区二区| 久久久久久久久久成人| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 午夜福利网站1000一区二区三区| √禁漫天堂资源中文www| 欧美日韩av久久| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲av国产av综合av卡| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲国产日韩一区二区| 成人国语在线视频| 下体分泌物呈黄色| 99国产精品免费福利视频| 只有这里有精品99| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产一区有黄有色的免费视频| 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲av福利一区| 曰老女人黄片| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产熟女午夜一区二区三区 | 国产精品不卡视频一区二区| 少妇人妻 视频| videossex国产| 久久久a久久爽久久v久久| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产亚洲最大av| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久久精品国产亚洲av涩爱| 少妇被粗大猛烈的视频| 老司机亚洲免费影院| 久久久精品免费免费高清| 国产精品成人在线| videossex国产| 成人综合一区亚洲| 欧美精品一区二区免费开放| 国模一区二区三区四区视频| 人妻 亚洲 视频| 只有这里有精品99| 亚洲,一卡二卡三卡| 亚洲精品国产av蜜桃| 欧美日韩综合久久久久久| 一区二区av电影网| 成年人午夜在线观看视频| 在线播放无遮挡| 国产黄色免费在线视频| av在线播放精品| 九九爱精品视频在线观看| videosex国产| 2018国产大陆天天弄谢| 最近2019中文字幕mv第一页| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲在久久综合| 黄片无遮挡物在线观看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 自线自在国产av| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| av又黄又爽大尺度在线免费看| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 少妇丰满av| 国模一区二区三区四区视频| kizo精华| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 一级黄片播放器| 国产精品99久久久久久久久| 久久久久久久久大av| 亚洲av免费高清在线观看| 久久这里有精品视频免费| 亚洲一区二区三区欧美精品| 卡戴珊不雅视频在线播放| av在线老鸭窝| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 一区二区三区四区激情视频| 国产乱人偷精品视频| 99国产综合亚洲精品| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲人与动物交配视频| 免费大片黄手机在线观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 丰满少妇做爰视频| h视频一区二区三区| 我的老师免费观看完整版| 啦啦啦在线观看免费高清www| 精品国产国语对白av| 久久久国产欧美日韩av| 十八禁网站网址无遮挡| 国产精品一国产av| 成人国产av品久久久| 在线观看三级黄色| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产精品久久久久久精品电影小说| 在线观看免费高清a一片| 亚洲精品第二区| 嘟嘟电影网在线观看| 自线自在国产av| 亚洲中文av在线| 最黄视频免费看| 久久久精品94久久精品| 我要看黄色一级片免费的| 纯流量卡能插随身wifi吗| 精品酒店卫生间| 最近中文字幕高清免费大全6| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 免费黄色在线免费观看| 另类亚洲欧美激情| 亚洲成色77777| 一区在线观看完整版| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产免费视频播放在线视频| a级毛色黄片| 日韩视频在线欧美| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产极品天堂在线| 久久久久视频综合| 观看美女的网站| 水蜜桃什么品种好| 欧美97在线视频| 久久人妻熟女aⅴ| 日韩大片免费观看网站| 免费大片18禁| 午夜激情av网站| 亚洲精品成人av观看孕妇| 久久久久久久久久成人| 岛国毛片在线播放| 制服诱惑二区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 性色avwww在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 新久久久久国产一级毛片| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产成人精品福利久久| 一本色道久久久久久精品综合| 99久久综合免费| 乱码一卡2卡4卡精品| 久久女婷五月综合色啪小说| 最新的欧美精品一区二区| 日本av手机在线免费观看| 日韩亚洲欧美综合| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲精品乱久久久久久| 国产精品女同一区二区软件| 妹子高潮喷水视频| 99久久精品一区二区三区| 日本黄大片高清| 五月开心婷婷网| 伊人久久精品亚洲午夜| 老司机影院毛片| 亚洲av成人精品一二三区| xxxhd国产人妻xxx| 国内精品宾馆在线| 如何舔出高潮| 亚洲精品一区蜜桃| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产片内射在线| 国产69精品久久久久777片| 久久婷婷青草| av播播在线观看一区| 最新中文字幕久久久久| 天堂8中文在线网| 人妻系列 视频| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲国产精品999| 91久久精品电影网| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 美女视频免费永久观看网站| 高清黄色对白视频在线免费看| 日日爽夜夜爽网站| 在线播放无遮挡| 国产成人免费观看mmmm| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 两个人的视频大全免费| 美女福利国产在线| 午夜视频国产福利| av免费在线看不卡| 欧美 日韩 精品 国产| av.在线天堂| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产成人午夜福利电影在线观看| a级毛片免费高清观看在线播放| 丝袜喷水一区| 国产成人91sexporn| 欧美3d第一页| 91aial.com中文字幕在线观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 永久免费av网站大全| 插阴视频在线观看视频| 久久久国产精品麻豆| 日本av手机在线免费观看| 18+在线观看网站| 2018国产大陆天天弄谢| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲国产精品专区欧美| av线在线观看网站| 日韩制服骚丝袜av| 三上悠亚av全集在线观看| av播播在线观看一区| 久久精品夜色国产| 母亲3免费完整高清在线观看 | 日本wwww免费看| 欧美日韩亚洲高清精品| 男人操女人黄网站| 另类精品久久| 91aial.com中文字幕在线观看| 少妇 在线观看| 国产成人精品久久久久久| 丝袜美足系列| 亚洲成人av在线免费| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲精品一二三| 免费av中文字幕在线| 男女无遮挡免费网站观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 中文字幕免费在线视频6| 日本av免费视频播放| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲精品亚洲一区二区| 日韩一区二区三区影片| 国产黄频视频在线观看| 成人二区视频| 最黄视频免费看| 嘟嘟电影网在线观看| av播播在线观看一区| 99热全是精品| 国产极品天堂在线| 秋霞在线观看毛片| 只有这里有精品99| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产精品偷伦视频观看了| 国产黄色视频一区二区在线观看| 久久99一区二区三区| 免费观看性生交大片5| 乱人伦中国视频| 91aial.com中文字幕在线观看| 在现免费观看毛片| 热99久久久久精品小说推荐| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 婷婷色综合大香蕉| 国产亚洲一区二区精品| 日本免费在线观看一区| 日韩免费高清中文字幕av| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 18禁动态无遮挡网站| 色网站视频免费| 国产成人a∨麻豆精品| 亚洲丝袜综合中文字幕| 边亲边吃奶的免费视频| 日韩免费高清中文字幕av| 热99久久久久精品小说推荐| av一本久久久久| 国产爽快片一区二区三区| 黄片无遮挡物在线观看| 热99国产精品久久久久久7| 少妇的逼水好多| 激情五月婷婷亚洲| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲熟女精品中文字幕| 春色校园在线视频观看| 91成人精品电影| 99热国产这里只有精品6| 人妻少妇偷人精品九色| 中文天堂在线官网| 午夜91福利影院| 免费少妇av软件| 日韩伦理黄色片| 曰老女人黄片| a级毛片在线看网站| 丝袜美足系列| 99久久人妻综合| 亚洲欧美成人综合另类久久久| a级毛片黄视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 一级毛片我不卡| 欧美变态另类bdsm刘玥| 成人漫画全彩无遮挡| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久久这里有精品视频免费| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 999精品在线视频| 久久99蜜桃精品久久| 女性被躁到高潮视频| 国产一区二区三区综合在线观看 | 亚洲精品视频女| 水蜜桃什么品种好| 欧美日韩综合久久久久久| 一本大道久久a久久精品| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久久久久久久精品精品| 久久这里有精品视频免费| 国产 一区精品| 久久久久久久国产电影| 国产精品无大码| 啦啦啦啦在线视频资源| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲成人手机| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 欧美亚洲日本最大视频资源| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲精品av麻豆狂野| 久久这里有精品视频免费| 日韩强制内射视频| 亚洲av成人精品一区久久| 黑人高潮一二区| 飞空精品影院首页| 亚洲av欧美aⅴ国产| 一边摸一边做爽爽视频免费| 两个人的视频大全免费| 国产视频内射| 久久热精品热| 韩国高清视频一区二区三区| 人成视频在线观看免费观看| 久久精品国产亚洲网站| 成人毛片a级毛片在线播放| 精品久久久精品久久久| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产精品人妻久久久影院| 欧美日韩亚洲高清精品| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 天天操日日干夜夜撸| 色视频在线一区二区三区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 久久ye,这里只有精品| 91精品一卡2卡3卡4卡| 午夜激情久久久久久久| 亚洲精品国产av蜜桃| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 精品久久久精品久久久| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产成人精品无人区| 亚洲精品久久午夜乱码| 99精国产麻豆久久婷婷| av在线播放精品| 亚洲经典国产精华液单| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 老熟女久久久| 成人国产麻豆网| 丝袜脚勾引网站| 亚洲精品aⅴ在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲精品一区蜜桃| 日本vs欧美在线观看视频| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲伊人久久精品综合| 在现免费观看毛片| 2022亚洲国产成人精品| 日韩亚洲欧美综合| 高清黄色对白视频在线免费看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 永久免费av网站大全| 性色av一级| 欧美xxⅹ黑人| 最近手机中文字幕大全| 国产极品天堂在线| 热99国产精品久久久久久7| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲av不卡在线观看| 在线观看免费日韩欧美大片 | 日韩不卡一区二区三区视频在线| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 看非洲黑人一级黄片| 亚洲精品成人av观看孕妇| 欧美bdsm另类| 天天影视国产精品| xxx大片免费视频| 国产又色又爽无遮挡免| 精品久久国产蜜桃| 十八禁网站网址无遮挡| 丰满少妇做爰视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 九色亚洲精品在线播放| 成人毛片60女人毛片免费| 日韩一区二区三区影片| 婷婷色综合大香蕉| 纯流量卡能插随身wifi吗| 精品久久蜜臀av无| av在线app专区| 亚洲内射少妇av| 久久毛片免费看一区二区三区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 超碰97精品在线观看| 成人黄色视频免费在线看| 国产深夜福利视频在线观看| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频| 亚洲av男天堂| 久久精品国产亚洲网站| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲精品日本国产第一区| 国产黄频视频在线观看| 亚洲精品第二区| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 久久99热6这里只有精品| 少妇被粗大猛烈的视频| 中文字幕亚洲精品专区| 在线观看三级黄色| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产免费视频播放在线视频| 看十八女毛片水多多多| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 寂寞人妻少妇视频99o| 超碰97精品在线观看| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 久久久久久久久久人人人人人人| 亚洲内射少妇av| 亚洲,欧美,日韩| 久久久久久久精品精品| 99国产综合亚洲精品| 精品少妇久久久久久888优播| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲欧美清纯卡通| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 91精品国产九色| 亚洲精品色激情综合| 中文字幕久久专区| 日本爱情动作片www.在线观看| 黄色欧美视频在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久毛片免费看一区二区三区| 好男人视频免费观看在线| 秋霞伦理黄片| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲图色成人| 91久久精品国产一区二区三区| 在线观看免费视频网站a站| 91在线精品国自产拍蜜月| 高清视频免费观看一区二区| 国内精品宾馆在线| 制服丝袜香蕉在线| 中文字幕制服av| 制服诱惑二区| 国产淫语在线视频| √禁漫天堂资源中文www| 五月开心婷婷网| xxxhd国产人妻xxx| av网站免费在线观看视频| 在线 av 中文字幕| 最新中文字幕久久久久| 纯流量卡能插随身wifi吗| √禁漫天堂资源中文www| 美女中出高潮动态图| 亚洲色图综合在线观看| 久久av网站| 精品少妇久久久久久888优播| 国产熟女欧美一区二区| 国产老妇伦熟女老妇高清| 最新中文字幕久久久久| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 日韩欧美精品免费久久| av有码第一页| 简卡轻食公司| 精品人妻偷拍中文字幕| 新久久久久国产一级毛片| 国产免费一级a男人的天堂| 婷婷成人精品国产| 有码 亚洲区| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲国产最新在线播放| 九九在线视频观看精品| 亚洲精品456在线播放app| 观看av在线不卡| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 2018国产大陆天天弄谢| 97超碰精品成人国产| 日韩三级伦理在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲精品一区蜜桃| 日日撸夜夜添| 超碰97精品在线观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 大香蕉久久成人网| 久久精品国产亚洲网站| av网站免费在线观看视频| a 毛片基地| 插逼视频在线观看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 老司机亚洲免费影院| 最近中文字幕2019免费版| 一本大道久久a久久精品| 亚洲成色77777| 日本欧美国产在线视频| 免费大片黄手机在线观看| av卡一久久| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 久久韩国三级中文字幕| 久久国产精品大桥未久av| 一区二区三区四区激情视频| h视频一区二区三区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 特大巨黑吊av在线直播| 桃花免费在线播放| 18禁动态无遮挡网站| 我的女老师完整版在线观看|