保濕劑在變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎治療中的應(yīng)用及其對免疫因子的影響①

曾 穎 付桂莉 鄭源泉 盧靜靜 王 攀 柯 歡

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院（武漢市婦幼保健院），武漢430015）

接觸性皮炎（contact dermatitis，CD）是指皮膚、黏膜暴露或接觸某些物質(zhì)后，主要在接觸部位發(fā)生的炎癥反應(yīng)性皮膚病［1］。根據(jù)發(fā)病機(jī)制的不同，CD可分為因接觸刺激物導(dǎo)致組織損傷的刺激性接觸性皮炎（irritant contact dermatitis，ICD）和接觸過敏原導(dǎo)致的變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD），其中ACD是臨床最常見的類型。目前，臨床上ACD的治療以外用糖皮質(zhì)激素為主，是較為有效的治療方法，但長期應(yīng)用也容易引發(fā)皮膚萎縮、多毛、停用后反復(fù)等副作用，甚至引起皮膚屏障功能受損［2］。近年來，本科室采用保濕劑輔助治療ACD，獲得了較為滿意的臨床療效，改善了患兒的免疫機(jī)能，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2019年6月至2020年6月于本院皮膚科就診的符合條件的ACD兒童76例設(shè)為ACD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒的病史、癥狀等，符合《皮膚性病學(xué)》（第八版）關(guān)于ACD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；②病變部位在四肢、面部、頸項部、胸腹背部者；③病程≤3 d；④年齡6～12歲；⑤初治患兒，發(fā)病后尚未接受過其他治療；⑥患兒監(jiān)護(hù)人同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝、腎等重要臟器功能不全；②合并其他皮膚疾病；③合并免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或其他嚴(yán)重的內(nèi)外科疾??；④近1個月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素或其他藥物治療者；⑤精神疾病患兒；⑥近1個月內(nèi)參加過其他臨床研究項目者。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將76例ACD患兒分為ACD1組和ACD2組，38例∕組。另選取同期本院兒童保健科收治的與ACD組患兒年齡階段、性別構(gòu)成相匹配的健康兒童38例，設(shè)為對照組。ACD1組中，男童18例，女童20例，年齡6～12歲，平均（8.57±2.01）歲，病程1～3 d，平均（1.82±0.45）d；ACD2組中，男童19例，女童19例，年齡6～12歲，平均（8.75±2.14）歲；病程1～3 d，平均（1.73±0.40）d；對照組中，男童20例，女童18例，年齡6～12歲，平均（8.37±1.89）歲。所有受試兒童的監(jiān)護(hù)人均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。3組受試兒童的性別構(gòu)成、年齡分布、病程（不含對照組）等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 主要藥物及試劑 地奈德乳膏（商品名：力言卓，重慶華邦制藥股份有限公司，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：YBH11002006）；魚肝油軟膏（本單位自制，鄂藥制字H20112002）；ELISA試劑盒購自武漢貝茵萊生物有限公司。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

1.2.1.1 ACD1組 給予ACD的常規(guī)治療，包括：①脫離接觸變應(yīng)原；②局部外搽皮質(zhì)類固醇制劑：給予外用地奈德乳膏，具體方法為早晚在皮損處均勻涂抹1層，厚度約0.5 mm；③炎癥反應(yīng)及瘙癢程度劇烈者，可短期服用強(qiáng)的松或抗組胺類藥物，治療4周。

1.2.1.2 ACD2組 在常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上，增加保濕劑治療。具體方法為：使用魚肝油軟膏，根據(jù)患兒的實際情況酌情涂抹2～3次，于皮損處均勻涂抹1層，厚度約0.5 mm，治療4周。

1.2.2 觀察指標(biāo)

1.2.2.1 血清免疫因子水平 分別于對照組體檢當(dāng)日、ACD1和組ACD2組患兒治療前及治療4周后，清晨、空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血5 ml，1 500 r∕min離心15 min，分離血清，收集上清液，采用雙抗體夾心ELISA檢測血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17、IFN-γ、TNF-α水平。操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.2.2.2 主要癥狀體征 分別于治療前、治療4周后，參照趙辨主編的《中國臨床皮膚病學(xué)》（第3版）［4］對ACD1組、ACD2組患兒的主要癥狀體征進(jìn)行客觀評分，包括局部瘙癢、燒灼感、紅斑、丘疹、水皰、皮損面積等。

1.2.2.3 不良反應(yīng) 記錄ACD1組、ACD2組患兒治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2.4 復(fù)發(fā)率ACD1組、ACD2組患兒治療8周內(nèi)，記錄有無ACD復(fù)發(fā)，比較兩組ACD復(fù)發(fā)率。

1.2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 于治療前、治療4周后，參照趙辨主編的《中國臨床皮膚病學(xué)》（第3版）［4］進(jìn)行臨床療效評價，判定標(biāo)準(zhǔn)分為：①痊愈：紅斑、丘疹、癢感消失，皮損除色素沉著外全部消失或僅留有部分未脫凈痂皮；②顯效：癢感明顯減輕，紅斑，丘疹、皮損消退60%以上，但未完全消除；③有效：癢感有所減輕，紅斑丘疹、皮損消退30%以上，但不足60%；④無效：癢感無變化或加重，紅斑丘疹、皮損消退不及30%，甚至有所擴(kuò)展。以痊愈、顯效、有效計算總有效率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 血清免疫因子水平比較 治療前，ACD1組與ACD2組血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17、IFN-γ、TNF-α比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但I(xiàn)L-1β、IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α均高于對照組體檢日相應(yīng)水平，IL-4、IL-10均低于對照組體檢日相應(yīng)水平（P＜0.05或P＜0.01）。治療后，ACD1組與ACD2組血清IL-1β、IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α均不同程度地降低，IL-4、IL-10均不同程度地升高（P＜0.05或P＜0.01）；且ACD2組血清IL-1β、IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α均低于ACD1組相應(yīng)水平，IL-4、IL-10均高于ACD1組相應(yīng)水平（P＜0.05）。見表1。

表1 三組受試者血清免疫因子水平比較（±s，n=38）Tab.1 Comparison of serum immune factor levels in three groups（±s，n=38）

表1 三組受試者血清免疫因子水平比較（±s，n=38）Tab.1 Comparison of serum immune factor levels in three groups（±s，n=38）

Note：Comparison of ACD1 group and ACD2 group before treatment with control group on PE day，1）P＜0.05，2）P＜0.01；comparison of after treatment and before treatment in ACD1 group and ACD2 group，3）P＜0.05，4）P＜0.01；comparison of ACD2 group and ACD1 group after treatment，5）P＜0.05.

Groups Control ACD1 ACD2 Time points PE day Before treatment After treatment Before treatment After treatment IL-1β（pg∕ml）167.65±25.17 327.55±118.351）255.26±33.193）331.08±121.231）202.30±98.764）5）IL-2（ng∕L）18.31±3.46 36.55±6.181）31.30±5.263）35.71±6.121）26.38±5.094）5）IL-4（ng∕L）13.58±4.73 6.08±2.172）8.66±1.193）6.12±2.222）11.62±1.534）5）IL-10（ng∕L）19.31±6.26 9.59±3.832）12.75±4.173）9.62±3.682）16.53±4.664）5）Groups Control ACD1 ACD2 Time points PE day Before treatment After treatment Before treatment After treatment IL-17（pg∕ml）20.20±3.11 34.58±5.301）28.35±3.863）35.13±5.261）24.09±3.124）5）IFN-γ（ng∕L）16.76±3.52 58.77±11.861）35.32±9.513）58.68±12.371）23.59±5.344）5）TNF-α（pg∕ml）77.15±23.16 326.23±110.552）185.63±53.003）331.27±108.252）98.30±35.574）5）

2.2 主要癥狀體征評分比較 治療前，ACD1組與ACD2組局部瘙癢、燒灼感、紅斑、丘疹、水皰、皮損面積等癥狀體征評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，ACD1組與ACD2組局部瘙癢、燒灼感、紅斑、丘疹、水皰、皮損面積等癥狀體征評分均不同程度地降低（P＜0.05或P＜0.01）；且ACD2組局部瘙癢、燒灼感、紅斑、丘疹、水皰、皮損面積等癥狀體征評分均低于ACD1組相應(yīng)水平（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者主要癥狀體征評分比較（±s，n=38）Tab.2 Comparison of main symptoms and signs′scores between two groups（±s，n=38）

表2 兩組患者主要癥狀體征評分比較（±s，n=38）Tab.2 Comparison of main symptoms and signs′scores between two groups（±s，n=38）

Note：Comparison of after treatment and before treatment in ACD1 group and ACD2 group，1）P＜0.05，2）P＜0.01；comparison of ACD2 group and ACD1 group after treatment，3）P＜0.05.

Groups ACD1 ACD2 Time points Before treatment After treatment Before treatment After treatment Local pruritus 2.71±0.43 1.11±0.351）2.68±0.40 0.60±0.192）3）Burning sensation 2.73±0.41 1.05±0.381）2.67±0.45 0.33±0.082）3）Blister 2.10±0.60 0.50±0.132）1.95±0.52 0.06±0.002）3）Erythema，papule 2.76±0.42 0.85±0.212）2.78±0.45 0.15±0.032）3）Skin lesion area 3.10±0.15 1.05±0.322）3.15±0.16 0.32±0.062）3）

2.3 臨床療效比較 治療后，ACD2組痊愈率及總有效率均高于ACD1組相應(yīng)水平（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療后臨床療效比較［例（%）］Tab.3 Comparison of clinical efficacy after treatment between two groups［n（%）］

2.4 不良反應(yīng)比較 治療期間，兩組患兒均未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。

2.5 復(fù)發(fā)率比較 治療8周內(nèi)，ACD1組4例患兒出現(xiàn)ACD復(fù)發(fā)，ACD2組無患兒出現(xiàn)ACD復(fù)發(fā)，ACD2組ACD復(fù)發(fā)率低于ACD1組（0 vs 10.53%，P＜0.05）。

3 討論

ACD是接觸致敏原后在皮膚接觸的局部激發(fā)的第Ⅳ型皮膚遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)。所接觸物多為分子量＞500道爾頓的半抗原，需結(jié)合載體蛋白形成完整的抗原才能導(dǎo)致機(jī)體致敏。皮膚的厚度和完整性可影響ACD的產(chǎn)生。在皮膚薄嫩部位，如眼瞼、耳垂和生殖器皮膚，比較容易出現(xiàn)變應(yīng)原的吸收致敏［5］；而皮膚較厚部位，如手掌和足底，一般很少出現(xiàn)ACD。

ACD是多種細(xì)胞因子參與的疾病，涉及表皮角質(zhì)形成細(xì)胞（keratinocytes，KCs）、效應(yīng)T細(xì)胞、炎癥因子的相互作用。KCs是ACD發(fā)病過程中的主要效應(yīng)細(xì)胞，在啟動和傳遞接觸刺激反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可釋放預(yù)先形成和（或）近期新合成的細(xì)胞因子，是引發(fā)和放大皮膚免疫反應(yīng)的一個重要炎癥介質(zhì)來源，可上調(diào)主要組織相容性復(fù)合物（MHc）Ⅱ類分子，誘導(dǎo)黏附分子對刺激物做出應(yīng)答［6］。這些介質(zhì)可導(dǎo)致直接組織損傷，激活局部肥大細(xì)胞并促進(jìn)釋放促炎性介質(zhì)，引起血管擴(kuò)張并參與早期發(fā)病。釋放的促炎細(xì)胞因子還可促進(jìn)白細(xì)胞的趨化和活化，繼而T細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)造成細(xì)胞的“最終”損傷。因此，本研究選用IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17、IFN-γ、TNF-α等較為常見的免疫細(xì)胞因子作為評價指標(biāo)，以客觀地評價治療前后機(jī)體免疫狀態(tài)的變化。

血清IL-2是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的一種核心細(xì)胞因子，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫落，導(dǎo)致溶酶體釋放，加強(qiáng)免疫反應(yīng)。IL-4是一類重要的Th2類細(xì)胞因子，與Th1細(xì)胞因子具有相互抑制的作用［7］。IFN-γ能通過調(diào)控肥大細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞活性，穩(wěn)定炎癥細(xì)胞的募集程度，進(jìn)而參與免疫炎癥的進(jìn)展過程。TNF-α具有多種生物學(xué)效應(yīng)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)和活化，促使血小板和白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮表面，從而引起血管壁的損傷和血管內(nèi)凝血［8］。同時，TNF-α能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，抑制細(xì)胞內(nèi)皮生長，影響內(nèi)皮細(xì)胞損傷的修復(fù)。

目前，臨床治療ACD在脫離接觸變應(yīng)原的基礎(chǔ)上，以支持治療和對癥處理為主，多選用弱效糖皮質(zhì)激素、抗組胺類藥物［9］。本研究中ACD患兒選用的0.05%地奈德乳膏是臨床較為常見的局部外用弱效糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過敏的作用［10］。該方案的短期應(yīng)用效果比較顯著，但長期應(yīng)用容易病情反復(fù)，甚至在局部出現(xiàn)皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著、多毛等副作用。隨著對ACD研究的不斷深入，皮膚屏障功能受損及其保護(hù)成為研究者關(guān)注的熱點。本研究中ACD2組輔助用藥的魚肝油軟膏是一種淡黃色的皮膚營養(yǎng)劑、保濕劑，魚肝油能使表皮深層和真皮組織的水分進(jìn)到角質(zhì)層，實現(xiàn)角質(zhì)層細(xì)胞的再補(bǔ)水，綜合文獻(xiàn)［11-12］觀點，其主要作用體現(xiàn)在保濕、抗炎、止癢、光保護(hù)作用等，局部應(yīng)用可加速皮膚缺損部位上皮的形成，故也常用于ACD的治療。

本研究結(jié)果顯示，治療前，ACD1組與ACD2組血清IL-1β、IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α水平均高于對照組體檢日相應(yīng)水平，IL-4、IL-10均低于對照組體檢日相應(yīng)水平（P＜0.05或P＜0.01），表明ACD患兒血清免疫因子呈激活狀態(tài)。治療后，ACD1組與ACD2組血清IL-1β、IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α均不同程度地降低，IL-4、IL-10均不同程度地升高，表明兩組方法治療后均不同程度地緩解了機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度。ACD2組血清IL-1β、IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α均低于ACD1組相應(yīng)水平，IL-4、IL-10均高于ACD1組相應(yīng)水平，提示ACD2組方法在改善炎癥反應(yīng)程度方面的效果更為顯著。ACD1組與ACD2組在皮損局部癥狀評分的比較也顯示出，ACD2組的皮損局部改善效果更優(yōu)。治療后的臨床療效比較顯示，ACD2組痊愈率及總有效率均高于ACD1組相應(yīng)水平，即ACD2組具有更優(yōu)的臨床療效。在治療期間，兩組患兒均未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)，這可能與治療時間較為短暫有關(guān)。在復(fù)發(fā)率方面，ACD2組ACD復(fù)發(fā)率低于ACD1組，提示ACD2組方法可能更有利于避免治療后病情反復(fù)。上述結(jié)果與既往研究一致［13-14］。

綜上所述，保濕劑應(yīng)用于ACD的臨床治療具有較好的效果，可有效改善機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度，緩解局部病灶癥狀，降低復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率，優(yōu)于常規(guī)治療方法的效果，對于ACD的臨床治療具有一定的參考和借鑒意義。