托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果及對(duì)血清選擇素表達(dá)的影響研究

莊銘城 王小燕 林澤偉

【摘要】 目的：探討托法替布與甲氨蝶呤聯(lián)用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的效果及對(duì)血清選擇素表達(dá)的影響。方法：選取2018年9月-2020年6月于本院治療的106例RA患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，各53例。對(duì)照組患者給予甲氨蝶呤片聯(lián)合雙醋瑞因膠囊治療，觀察組患者給予甲氨蝶呤片聯(lián)合枸櫞酸托法替布片治療。比較兩組的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較兩組治療前后關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)（ASI）、關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)（API）、血清中E-選擇素和P-選擇素的含量。結(jié)果：觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組患者的ASI、API比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組的ASI、API均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組患者血清中E-選擇素和P-選擇素的含量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組的E-選擇素及P-選擇素均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率雖低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA患者能顯著降低血清中選擇素含量，有較好的療效，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 托法替布 甲氨蝶呤 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 血清選擇素

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Tofacitinib combined with Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis （RA） and its effect on serum selectin expression. Method： A total of 106 RA patients treated in our hospital from September 2018 to June 2020 were selected. The patients were divided into the observation group and the control group by random number table method， 53 cases in each group. Control group was treated with Methotrexate Tablets combined with Diacerein Capsules， and observation group was treated with Methotrexate Tablets combined with Tofacitinib Citrate Tablets. The clinical efficacy and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Articulation swelling index （ASI）， articulation pain index （API）， serum levels of E-selectin and P-selectin were compared between two groups before and after treatment. Result： The total effective rate of the observation group was significantly higher than that the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in ASI and API between two groups （P>0.05）. After treatment， the ASI and API of the observation group were significantly lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in serum E-selectin and P-selectin levels between two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of E-selectin and P-selectin in the observation group were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Tofacitinib combined with Methotrexate in the treatment of RA patients can significantly reduce the serum selectin content， with good efficacy and high safety.

[Key words] Tofacitinib Methotrexate Rheumatoid arthritis Serum selectin

First-authors address： The Peoples Hospital of Puning City， Puning 515300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.18.006

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種慢性自身免疫性疾病，早期臨床表現(xiàn)為手、足的小關(guān)節(jié)滑膜炎癥增生引起關(guān)節(jié)間隙變窄、關(guān)節(jié)腫痛、軟骨及軟骨下骨破壞[1-2]。隨著病程的發(fā)展，會(huì)累及多個(gè)組織器官，造成關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)功能喪失而致殘，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。RA的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，可能與遺傳、激素以及感染等因素相關(guān)[3-4]。我國(guó)的RA發(fā)病率為0.32%～0.93%，女性發(fā)病率高于男性。目前，RA還無(wú)法從根本上治療，臨床上治療方案以降低致殘率、緩解病情為基本原則。托法替布是新型Janus激酶抑制劑，能夠抑制JAK1、JAK2、JAK3的活性[5]。研究報(bào)道稱托法替布能減輕滑膜炎癥反應(yīng)，阻斷炎性因子的信號(hào)傳導(dǎo)，且在長(zhǎng)期治療過(guò)程中的安全性較高[6-8]。本研究對(duì)本院收治的RA患者采用托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月-2020年6月于本院治療的106例RA患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RA的診斷標(biāo)準(zhǔn);近期未服用抗風(fēng)濕類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神病;患有嚴(yán)重心、肝、腎疾病;酗酒者、孕婦、哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，各53例?；颊呔橥猓⒆栽负炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組患者口服甲氨蝶呤片（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg×16片）治療，10 mg/次，1次/周，同時(shí)服用雙醋瑞因膠囊（生產(chǎn)廠家：TRB Pharma S.A.，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20100150，規(guī)格：50 mg/粒）50 mg，2次/d，30 d一個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。觀察組患者服用甲氨蝶呤片的同時(shí)服用枸櫞酸托法替布片（生產(chǎn)廠家Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，注冊(cè)證號(hào)H20181078，規(guī)格：5 mg×28片）治療，10 mg/次，2次/d，30 d一個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組臨床療效，臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)如下，顯效：治療后晨僵、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀基本消失;有效：治療后癥狀30%～70%得到改善;無(wú)效：治療后癥狀無(wú)明顯改善或加重[9]?？傆行?顯效+有效。（2）比較兩組治療前后關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)（articulation swelling index， ASI）和關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)（articulation pain index，API）。ASI計(jì)分方法：記錄關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)，每個(gè)腫脹關(guān)節(jié)按下列標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分：無(wú)腫脹為0分;軟組織腫脹無(wú)明顯關(guān)節(jié)積液計(jì)為1分;軟組織腫脹且伴有關(guān)節(jié)積液計(jì)為2分，將每個(gè)腫脹關(guān)節(jié)評(píng)分相加即得ASI[10]。API計(jì)分方法：記錄有壓痛感的關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)，每個(gè)關(guān)節(jié)按以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，無(wú)壓痛為0分;輕度壓痛，重壓關(guān)節(jié)邊緣或韌帶時(shí)有痛感，被動(dòng)活動(dòng)不受限，計(jì)為1分;中度壓痛，中壓關(guān)節(jié)邊緣或韌帶時(shí)有痛感，被動(dòng)活動(dòng)輕度受限，計(jì)為2分;重度壓痛，輕壓關(guān)節(jié)邊緣或韌帶時(shí)有痛感，被動(dòng)活動(dòng)嚴(yán)重受限，計(jì)為3分，將每個(gè)疼痛關(guān)節(jié)評(píng)分相加即得API[11]。（3）比較兩組治療前后血清中E-選擇素和P-選擇素的含量，治療前后分別抽取患者外周靜脈血2～3 mL，3 000 r/min，離心10 min，取血清，置-40 ℃冰箱備用。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法檢測(cè)E-選擇素和P-選擇素的含量。試劑盒由美國(guó)TPI公司提供，均按說(shuō)明書進(jìn)行操作，以所測(cè)標(biāo)準(zhǔn)品A值作為縱坐標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)品濃度為橫坐標(biāo)，按冪數(shù)曲線繪制成標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)血清樣品的A值在標(biāo)準(zhǔn)曲線上查出其濃度。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括惡心嘔吐、皮疹瘙癢、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高以及白細(xì)胞減少。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男12例，女41例;年齡30～75歲，平均（45.83±3.19）歲;病程1～15年，平均（7.46±1.03）年;關(guān)節(jié)功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)26例，Ⅲ級(jí)22例，Ⅳ級(jí)5例。對(duì)照組男11例，女42例;年齡31～75歲，平均（45.71±3.13）歲;病程1～16年，平均（7.47±1.12）年;關(guān)節(jié)功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)25例，Ⅲ級(jí)21例，Ⅳ級(jí)7例。兩組性別、年齡、病程及關(guān)節(jié)功能分級(jí)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=14.943，P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后ASI、API比較 治療前，兩組患者的ASI、API比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組的ASI、API均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血清中E-選擇素和P-選擇素的含量比較 治療前，兩組血清中E-選擇素和P-選擇素含量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組E-選擇素及P-選擇素均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率雖低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=2.273，P>0.05），見表4。

3 討論

RA好發(fā)于感染病毒者、激素異常者、吸煙人群、直系親屬有RA病史者。發(fā)病以35～55歲的女性居多，高出男性的2～3倍，可能是因?yàn)槠潴w內(nèi)激素紊亂，卵巢功能和雌激素生物利用度急性下降，進(jìn)而參與RA的發(fā)病[12]。發(fā)病初期表現(xiàn)為晨僵、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥等，若不及時(shí)干預(yù)，病情嚴(yán)重可出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形病變和功能喪失[13]。文獻(xiàn)[14-15]表明，RA的發(fā)病機(jī)制可能是由反應(yīng)性T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞類型介導(dǎo)的，腫瘤壞死因子（TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6）等炎性細(xì)胞因子在RA的病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

JAK（Janus kinase）家族是一類非受體酪氨酸激酶，包含四個(gè)成員，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK1，它們本身不具有酶活性，但在機(jī)體內(nèi)與配體結(jié)合二聚化后被激活，在免疫細(xì)胞途徑中發(fā)揮重要作用，其中JAK1、JAK2和TYK1在人體各個(gè)組織中均有分布，JAK3主要存在于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、骨髓細(xì)胞等造血組織細(xì)胞中[16]。研究表明，JAK家族通過(guò)干預(yù)各類細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子以及激素的信號(hào)通路參與RA的發(fā)病機(jī)制，通過(guò)抑制JAK磷酸化，使下游炎性細(xì)胞因子的合成減少，起到治療RA的作用[17-18]。托法替布片是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，是首個(gè)治療RA的JAK通路抑制劑[19]。其與JAK結(jié)構(gòu)ATP位點(diǎn)結(jié)合，抑制JAK的磷酸化和活化，從而防止信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers andactivators of transcription， STAT）的磷酸化和活化，從而抑制免疫細(xì)胞活化及促炎癥細(xì)胞因子的釋放，直接或間接抑制了包括IL-6、TNF-α等多個(gè)促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生及效應(yīng)，阻斷炎癥的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，降低患者體內(nèi)促炎癥細(xì)胞因子水平，達(dá)到治療RA的目的[20-21]。甲氨蝶呤是臨床治療RA的常用藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，主要通過(guò)對(duì)抑制二氫葉酸還原酶阻斷炎性細(xì)胞DNA的合成，而抑制炎性細(xì)胞，發(fā)揮抗炎作用[22]。臨床研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)時(shí)間服用甲氨蝶呤患者會(huì)出現(xiàn)皮疹、惡心嘔吐、肝功能損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)[23-24]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為90.57%，顯著高于對(duì)照組的73.58%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且治療后，觀察組ASI、API均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA能夠提高患者的臨床效果。

選擇素（selectin）又稱選擇蛋白，是一類異親型結(jié)合、Ca2+依賴的細(xì)胞黏附分子，能與特異糖基識(shí)別并結(jié)合，包含L-選擇素、E-選擇素、P-選擇素，其中L-選擇素存在于淋巴細(xì)胞以及各種白細(xì)胞上，P-選擇素存在于血小板及內(nèi)皮細(xì)胞的儲(chǔ)存顆粒中，細(xì)胞活化后可快速轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面;E-選擇素存在于內(nèi)皮細(xì)胞，細(xì)胞活化后從頭合成并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面。選擇素主要與寡糖配體結(jié)合，參與白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的識(shí)別與粘著，在多種疾病或生理病理活動(dòng)中起著重要作用。RA早期，炎癥反應(yīng)環(huán)境下，選擇素處于高表達(dá)狀態(tài)，從毛細(xì)血管進(jìn)入關(guān)節(jié)滑膜組織進(jìn)一步刺激病變部位，加重病情[25]。同時(shí)血清中高濃度選擇素還能促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，刺激炎癥介質(zhì)的釋放。因此，檢測(cè)血清中選擇素水平，能在一定程度上反應(yīng)RA的嚴(yán)重程度[26]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組血清中E-選擇素和P-選擇素含量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組E-選擇素及P-選擇素均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA患者顯著降低E-選擇素和P-選擇素的含量，臨床療效佳，且安全性較高。

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（收稿日期：2021-05-27） （本文編輯：姬思雨）