早期應(yīng)用替羅非班對急診ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后機(jī)體狀況的影響

查爽英, 馮六六, 劉天華, 黃紅漫

(上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院, 1.心臟特檢科, 2.心血管內(nèi)科, 上海, 200438)

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)是早期恢復(fù)ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者梗死相關(guān)血管血流的首選方法[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)約40%的患者PCI后心肌再灌注并不完全，即心肌組織無復(fù)流。替羅非班是一種血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制劑，通過破壞纖維蛋白原受體與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物結(jié)合來實現(xiàn)抑制血小板聚集的治療目的[3]。研究[4]證實炎癥反應(yīng)在STEMI發(fā)病機(jī)制和疾病轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而替羅非班對血清炎癥因子水平的影響少有報道。本研究探討早期應(yīng)用替羅非班對急診STEMI患者PCI后炎癥反應(yīng)、血管造影和臨床結(jié)果的影響，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集本院2019年1月—2020年1月收治的123例急診行PCI治療的STEMI患者的臨床資料，其中男76例，女47例，年齡40～87歲，平均(61.11±10.72)歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查診斷為急性STEMI者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[5]; ② 發(fā)病12 h內(nèi)行急診PCI治療者; ③ 患者或家屬簽署診療同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 急性非STEMI患者; ② 對替羅非班過敏者; ③ 既往有心肌梗死病史者, PCI或冠狀動脈搭橋治療史者; ④ 合并難以控制的高血壓者(收縮壓>180 mmHg); ⑤ 合并其他臟器嚴(yán)重功能不全者; ⑥ 合并嚴(yán)重凝血功能障礙等疾病，有抗血小板、抗凝血治療禁忌證者。將123例患者根據(jù)治療方案的不同分為觀察組(n=65)和對照組(n=58)。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 治療方法

觀察組患者在急診入院后即推注10 μg/kg負(fù)荷劑量替羅非班，此后應(yīng)用微量泵以0.15 μg/(kg·min)劑量維持24～36 h。對照組不應(yīng)用替羅非班治療。除此之外, 2組患者其他治療方法相同，阿司匹林、氯吡格雷、他汀類和低分子肝素等藥物的應(yīng)用及住院管理參照診療指南[5]實施。PCI具體治療方法參照《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》[6]實施。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄所有患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、Killip心功能分級、收縮壓、心率、實驗室指標(biāo)和基礎(chǔ)疾病史等。入院時和治療3 d后檢測患者血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和降鈣素原(PCT)水平。觀察患者PCI術(shù)后血管造影和臨床結(jié)果，前者包括梗死相關(guān)血管的心肌梗死溶栓治療(TIMI)3級血流恢復(fù)率和校正的TIMI幀數(shù)，后者包括術(shù)后90 min的ST段回落高于75%、30 d 主要不良心臟事件(MACE)和住院期間出血事件的發(fā)生率。MACE包括心搏驟停、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、頑固性心絞痛或靶血管重建[7]。出血事件定義為顱內(nèi)出血或者其他部位出血并導(dǎo)致血紅蛋白降低≥30 g/L或紅細(xì)胞比容降低≥10%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組患者炎癥指標(biāo)水平比較

2組患者入院時血清hs-CRP、IL-6和PCT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療3 d后，觀察組上述指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療3 d后上述指標(biāo)均低于同組入院時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組患者治療前后炎癥指標(biāo)水平比較

2.2 2組患者血管造影結(jié)果比較

與對照組相比，觀察組術(shù)后梗死相關(guān)血管的TIMI 3級血流恢復(fù)率較高，校正TIMI幀數(shù)較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組患者術(shù)后血管造影結(jié)果比較

2.3 2組患者術(shù)后臨床結(jié)果比較

與對照組相比，觀察組術(shù)后90 min的ST段回落高于75%的發(fā)生率較高, 30 d的MACE發(fā)生率較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 而2組住院期間出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表4。

表4 2組患者術(shù)后臨床結(jié)果比較[n(%)]

2.4 MACE影響因素的單因素和多因素分析

以是否發(fā)生30 d的MACE, 將患者分為MACE組(n=15)和非MACE組(n=108)。單因素分析顯示, MACE組糖尿病患病率、Killip心功能分級和血肌酐高于非MACE組，收縮壓低于非MACE組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 而2組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙率、高血壓病和高脂血癥患病率、心率、血鉀、尿素氮、hs-CRP、IL-6、PCT、病變支數(shù)、支架數(shù)量和手術(shù)路徑的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表5。

表5 MACE影響因素的單因素分析

將早期應(yīng)用替羅非班和上述單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)納入Logistic回歸分析，賦值MACE(是=1, 否=2)、糖尿病(是=1, 否=2)、早期應(yīng)用替羅非班(無=1, 有=2), killip心功能分級、收縮壓和血肌酐為連續(xù)變量。結(jié)果顯示，入院時心功能分級、收縮壓和早期應(yīng)用替羅非班是MACE的獨立影響因素(P<0.05), 見表6。

表6 MACE影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

研究[8]表明，冠心病本質(zhì)上是一種免疫系統(tǒng)參與的慢性炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)參與了動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展及惡化的全過程，影響疾病發(fā)展和預(yù)后。沈正等[9]研究指出，炎癥反應(yīng)是STEMI患者PCI術(shù)后出現(xiàn)心血管事件的獨立危險因素(OR=2.060,P=0.005)。炎癥因子hs-CRP是發(fā)生炎癥性刺激時肝細(xì)胞合成的急性時相蛋白, IL-6是活化T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子, PCT是反映全身炎癥反應(yīng)活躍程度的蛋白質(zhì)。本研究表明，替羅非班具有調(diào)低炎癥因子水平、抑制炎癥反應(yīng)的作用，與祝聰聰?shù)萚10]研究結(jié)果相似。替羅非班抑制炎癥的具體機(jī)制尚不明確，可能與其減少血小板活化、抑制巨噬細(xì)胞增殖和遷移有關(guān)。

急性冠狀動脈綜合征的共同病理基礎(chǔ)是在動脈粥樣硬化斑塊(特別是不穩(wěn)定斑塊)的基礎(chǔ)上并發(fā)血栓形成。PCI是STEMI的主要治療方法，可顯著降低病死率，但急診PCI可導(dǎo)致血小板進(jìn)一步活化，增高了支架內(nèi)血栓形成的危險性。因此，有效的抗血小板治療是STEMI患者減少血栓栓塞并發(fā)癥、改善預(yù)后的關(guān)鍵。目前，關(guān)于在STEMI患者中輔助使用替羅非班的意見尚未統(tǒng)一。研究[11]顯示，除了由阿司匹林和氯吡格雷組成的標(biāo)準(zhǔn)雙重抗血小板治療外，其他抑制血小板聚集的措施(如應(yīng)用替羅非班)可以進(jìn)一步減少血栓栓塞并發(fā)癥，并降低死亡、心肌梗死和靶血管血運重建的發(fā)生率。本研究中，與對照組相比，觀察組術(shù)后梗死相關(guān)血管的TIMI 3級血流恢復(fù)率較高，校正TIMI幀數(shù)較低，表明替羅非班改善了靶血管PCI后的血流灌注，這種作用主要通過改善微循環(huán)來實現(xiàn); 觀察組術(shù)后90 min的ST段回落高于75%的發(fā)生率較高, 30 d的MACE發(fā)生率較低，也說明替羅非班可改善PCI術(shù)后的微循環(huán)灌注和預(yù)后。替羅非班改善STEMI患者PCI術(shù)后血管造影和臨床結(jié)果的機(jī)制[12]可能為: ① 血小板活化和微血栓形成是無復(fù)流現(xiàn)象的病理基礎(chǔ)，聯(lián)合替羅非班治療可以更徹底地抑制血小板聚集，減少血栓形成; ② 替羅非班能夠提高血清一氧化氮的濃度和活性，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用; ③ 替羅非班通過抑制血小板活化調(diào)低炎性因子水平，減少后者對PCI術(shù)后血管內(nèi)膜增生的不利影響。

KAYMAZ C等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在直接PCI治療前，除阿司匹林、氯吡格雷和普通肝素外，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的替羅非班治療可顯著改善STEMI患者的心肌再灌注、ST段回落，降低院內(nèi)死亡率和院內(nèi)心源性猝死率，同時并未增高大出血的風(fēng)險。本研究顯示, 2組患者住院期間出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 提示常規(guī)劑量替羅非班不會顯著增加出血風(fēng)險，具有良好的安全性。DANNENBERG L等[14]觀察610例STEMI患者住院期間和12個月隨訪期間的出血事件，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用替羅非班患者和未應(yīng)用替羅非班患者的出血事件發(fā)生率無顯著差異(嚴(yán)重出血:HR=1.494, 95%CI為0.650～3.440,P=0.340; 輕微出血:HR=1.294, 95%CI為0.670～2.520,P=0.450)。為排除其他臨床因素的干擾，分析早期應(yīng)用替羅非班對急診STEMI患者PCI術(shù)后短期預(yù)后的作用，本研究對MACE的影響因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示入院時心功能分級、收縮壓和早期應(yīng)用替羅非班是MACE的獨立影響因素，證實替羅非班可以改善患者的短期預(yù)后。一項納入984例急診STEMI行PCI治療患者的前瞻性、隨機(jī)對照研究[15]顯示，院前應(yīng)用替羅非班與直接PCI治療后較低的氨基末端腦鈉肽前體水平獨立相關(guān)，也支持了STEMI患者早期抗栓治療的潛在益處。

本研究的局限性: ① 本研究僅觀察替羅非班早期應(yīng)用的療效，而替羅非班可在PCI術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后應(yīng)用，可經(jīng)靜脈或經(jīng)冠狀動脈給藥，不同給藥時機(jī)和途徑的療效差異有待進(jìn)一步探討; ② 本研究為回顧性、單中心研究，且樣本量有限，仍有待前瞻性、多中心、大樣本研究深入論證。