2型糖尿病患者應用SGLT-2抑制劑治療的有效性和安全性

張克瑩

（沈陽市第五人民醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000）

國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）報告指出目前全球有4.63億糖尿病患者，推測2045年糖尿病患者將突破7億人，中國糖尿病患者人數(shù)約為1.164億人[1-3]。T2DM患者的主要治療目標仍是控制血糖，但超過一半的糖尿病患者仍未達到HbA1c＜7.0%，該值是美國糖尿病協(xié)會（ADA）推薦的能夠顯著降低微血管并發(fā)癥的最佳血糖指標。SGLT-2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2）抑制劑（達格列凈）是CFDA批準的最新一類降糖藥物，可以在T2DM的任何階段使用，不論患者有無并發(fā)癥。達格列凈能夠通過降低腎臟葡萄糖排泄閾值，達到不依賴胰島素抑制腎臟對葡萄糖的重吸收的作用，因此適用于病史較長及β-細胞功能受損的糖尿病患者[4-6]。除了血糖控制，達格列凈通過尿中葡萄糖排出造成能量損失具有減肥的潛力，并且其滲透利尿作用有利于降低血壓[7-8]。此外，有研究顯示達格列凈可降低心血管病的發(fā)病率和病死率，并在糖尿病腎病的發(fā)病和進展中起到保護作用[4]。2019年美國糖尿病指南推薦對合并動脈粥樣硬化性心血管疾病、糖尿病腎病或心力衰竭的糖尿病患者優(yōu)先使用達格列凈進行治療[5]。從藥物經濟學的角度來看，應用達格列凈治療將成為一個T2DM患者口服給藥達到血糖控制的更經濟有效的方法，預防心血管疾病和腎病的發(fā)生及死亡[9-12]。盡管如此，研究仍然強調了其泌尿生殖系統(tǒng)感染及尿毒癥、血容量不足及截肢的風險[7-8,13]，需要在臨床中繼續(xù)觀察藥物的不良反應問題，但至今只有少數(shù)的研究中位隨訪時間超過了1年，所以關于達格列凈的安全性和耐受性等問題仍是研究重點。本研究旨在評估SGLT-2抑制劑在臨床T2DM患者中的長期安全性及有效性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析我院從2018年1月-2018年8月的內分泌科門診及住院的T2DM患者，根據(jù)SGLT-2抑制劑臨床合理應用中國專家建議選擇達格列凈（10 mg/d）降糖治療的147例患者，單獨或聯(lián)合使用其他降糖藥物。記錄患者的臨床及生化基線特征。

1.2 方法 所有患者均接受周期性臨床及生化評估。評估有效性的分析變量包括：空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體質量、BMI、血壓、每日總胰島素劑量（TDI）。評估安全性的分析變量包括：總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油、天氡氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、血清肌酐、腎小球濾過率（eGFR）、尿白細胞、低血糖發(fā)作時的血糖值、低血容量，詳細記錄并在回訪中對這些記錄進行審查。

1.3 觀察指標[14]主要觀察指標為治療18個月后HbA1c較基線的變化情況。次要結果包括：FPG、體質量、BMI、血壓、TDI、血脂、AST、ALT、血清肌酐、腎小球濾過率（eGFR）、尿白細胞、低血糖發(fā)作時的血糖值、低血容量及隨訪患者中HbA1c水平＜7.0%的比例變化。此外還探索了能夠預測對治療有更好反應的潛在基線特征（如性別、年齡及病程）。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS20.0軟件對變量均進行Shapiro-Wilk檢驗測試正態(tài)分布，不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和四分位距表示，非參數(shù)的組內定量采用Wilcoxon檢驗差異，比較比例采用Fisher精確檢驗，Spearman單變量相關分析用于分析達格列凈安全性、有效性與臨床和生化參數(shù)的相關性，P＜0.05表示結果具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 達格列凈治療T2DM患者的主要臨床和生化基線特征 147例患者中女性患者63例，男性患者84例，年齡48（40～56）歲，病程9（4～15）年，體質量72.1（63.2～82.5）kg，BMI 26.5（23.2～30.5）kg/m2，血壓135（120～156）/82（70～91）mm Hg，F(xiàn)BG 9.9（8.7～11.4）mmol/L，HbA1c 8.3（7.6～9.3）%，血清肌酐71.2（62.3-85.6）μmol/L，eGFR 134（102～158）mL/（min/1.73 m2），總膽固醇4.69（4.04～5.54）mmol/L，高密度脂蛋白1.19（1～1.39）mmol/L，三酰甘油2.1（1.12～3.32）mmol/L，AST 25（18～35）U/L，ALT 28（21～36）U/L。

2.2 達格列凈的安全性 隨訪中位時間為3個月后有10例患者丟失。有38例（21例女性患者和17例男性患者）患者在隨訪期間由于不良事件停用達格列凈，其中有20例患者由于持續(xù)性或復發(fā)性泌尿系感染在7個月停藥，有6例患者由于生殖系統(tǒng)酵母菌感染在6個月停藥，有8例患者由于多尿、低血壓、惡心、急性冠狀動脈事件、血糖控制不佳而停藥，有4例患者因缺乏依從性停藥。在隨訪期間既沒有下肢截肢也沒有中風事件發(fā)生，不良反應主要出現(xiàn)在第1年的治療過程中。女性[停藥率為35.29%（24/68）]比男性[停藥率為17.72%（14/79）]更有可能停止達格列凈治療（P＜0.05），主要原因為泌尿系感染（P＜0.05）。在Spearman單變量相關分析中，患者年齡明顯與停藥的不良反應相關（r=-0.12，P＜0.05），其余無相關性。

2.3 達格列凈的有效性 本研究對最終99例接受達格列凈治療的患者隨訪了至少18個月，在治療過程中HbA1c水平明顯下降，其中在治療過程的前6個月HbA1c水平的降低更加顯著（圖1a）?？傮w來說，HbA1c由8.30%（7.60%～9.30%）降至7.20%（6.60%～87.90%）（P＜0.05）。具體來說，與基線值對比HbA1c達到了1.10%（0.50%～1.90%）的下降，減少率為13.30%（3.64%～20.50%）（圖1b-c）。采用Spearman的單變量相關分析評估是否存在預測因子反應治療的有效性，然而無論是生化還是臨床指征都不能作為達格列凈療效的決定因素（P＞0.05）。分析次要結果，F(xiàn)PG從9.90（8.70～11.40）mmol/L降至7.30（6.40～8.80）mmol/L（P＜0.05）。體質量也從72.10（63.20～82.50）kg下降到70.30（61.50～80.10）kg，以及與體質量相平行的BMI從26.50（23.20～30.50）kg/m2降至25.40（22.90～29.70）kg/m2（P＜0.05）。舒張壓從82（70～91）mm Hg降至7 0（7 0～8 0）m m H g，明顯降低且有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），收縮壓有下降趨勢但無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。研究還發(fā)現(xiàn)治療后高密度脂蛋白膽固醇明顯升高，從1.19（1～1.39）mmol/L升至1.24（1.12～1.45）mmol/L（P＜0.05）。未在其他血清和尿液參數(shù)中觀察到明顯的差異。在Spearman單變量相關分析中，只有使用磺脲類藥物與體質量減輕呈負相關（r=-0.551，P＜0.05）。最后，有23例患者（23.20%）達到了ADA的血糖控制目標（HbA1c＜7%，P＜0.05）。其中10例（43.40%）接受胰島素治療的患者加用達格列凈后保持穩(wěn)定或減少了每日的胰島素需求量：從30（19～34）U減少到24（14～30）U。

圖1 治療過程中HbA1c的變化趨勢與基線值比較，*P＜0.05

3 討 論

有研究指出最初接受單藥治療的患者，轉入二線的主要因素是缺乏療效[9,15-19]，降糖療效仍然是評估降糖藥物的主要指標，本研究觀察到在18個月的臨床隨訪中使用達格列凈可以顯著降低T2DM患者的FPG和HbA1c，在研究結束時HbA1c減少為1.10%，接近1/4的隨訪者達到了ADA的血糖控制目標。而且達格列凈的降糖作用與基線HbA1c水平、BMI和其他臨床及生化指標無關，表明其可以應用于任何病程及HbA1c基線水平的糖尿病患者。同時觀察到達格列凈除了具有持久的降糖作用外，還具備減輕體質量、降低舒張壓和輕微降低收縮壓的作用，由此可見達格列凈具有多效性。

對糖尿病患者治療選擇的推薦中均強調將體質量增加風險最小化[20-24]。本研究只有聯(lián)合使用磺脲類藥物與體質量減輕呈負相關，使這種療法不太適用于肥胖患者。SGLT-2抑制劑可以改善高胰島素血癥，減少機體對內源及外源胰島素的需求。所以本研究還觀察了達格列凈對胰島素治療的影響，直到第18個月的治療中TDI能夠保持恒定的趨勢，所以聯(lián)合達格列凈治療T2DM患者可達到降糖與控制體質量的雙重獲益。

達格列凈可以適度的增加高密度脂蛋白膽固醇水平，而對血肌酐和eGFR無影響。在治療期間偶有腎功能下降，常與特殊合用藥物有關。隨著大量達格列凈應用于T2DM文獻發(fā)表，F(xiàn)DA加強了現(xiàn)有的關于應用SGLT-2抑制劑存在潛在風險的急性腎功能衰竭警告，這種不良反應很可能發(fā)生在接受SGLT-2抑制劑治療的最初幾周內腎內血流動力學改變時，導致短暫的eGFR降低。這些腎內血流動力學改變可能在以下易感人群中加重，如由于葡萄糖誘導的滲透性利尿引起血容量減少，或同時使用非甾體類抗感染藥物或對比劑人群[25-29]。

關于SGLT-2抑制劑的安全問題與某些報道研究相似[11]，本研究中持續(xù)或復發(fā)性泌尿系感染是治療中斷的主要原因，女性明顯占多數(shù)，而大多數(shù)感染事件發(fā)生在治療的第1年。達格列凈治療的患者血糖對照基線水平有明顯改善，支持泌尿生殖道感染與血糖控制不佳無相關性，但與增加尿糖的排泄，增強了念珠菌定植于生殖組織的能力及泌尿道病原體生長速度相關。

本研究選取的是單一醫(yī)療的大量患者，降低了人與人之間的個體差異，包括在藥物反應中的差異，且本研究所有患者合用的降糖藥物、疾病病程、病情嚴重程度及伴發(fā)病的情況相差不大，所以這項研究一方面反映了真實的臨床實踐情況，另一方面避免了隨機臨床試驗中常見的選擇偏差。而且在本研究中關注了SGLT-2抑制劑的長期有效性問題。

綜上所述，T2DM患者應用達格列凈可獲得有效且長效的降糖。但值的一提的是，輕或中等強度的泌尿生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生可導致治療的中斷，同時還應警惕患者腎功能快速惡化的風險。因此，筆者建議在達格列凈的治療期間應該監(jiān)測腎功能的變化。