肺移植術(shù)后早期急性腎損傷的危險(xiǎn)因素及預(yù)后分析

陳奧 練巧燕 張建恒 徐鑫 韋兵 蔡宇航 黃丹霞 何建行 巨春蓉

1963年，美國Hardy教授實(shí)施了人類首例肺移植術(shù)，但受者術(shù)后很快死于腎衰竭。1983年加拿大多倫多總醫(yī)院首次成功進(jìn)行肺移植，且受者長期存活，開啟了人類歷史上肺移植的新歷程[1]。迄今，肺移植逐漸成為終末期肺部疾病及肺血管疾病患者的唯一有效治療方式。根據(jù)2018年國際心肺移植學(xué)會(huì)（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）報(bào)告[2]，截止至2017年6月30日，全球累計(jì)完成的肺移植例數(shù)＞10萬。盡管隨著外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步及圍手術(shù)期管理水平的提高，肺移植術(shù)后受者近期和遠(yuǎn)期生存率都有明顯改善，但肺移植術(shù)后并發(fā)癥仍然是影響受者生存率的主要因素[3-4]。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是肺移植術(shù)后常見的并發(fā)癥之一。國外研究顯示肺移植術(shù)后AKI的發(fā)生率和AKI相關(guān)病死率仍居高不下，與肝移植等實(shí)體器官移植相比，肺移植受者術(shù)后AKI的發(fā)生率及連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）使用率較高[5-6]。本研究通過回顧性分析肺移植受者的臨床資料，探討肺移植術(shù)后早期發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素及預(yù)后，以期為進(jìn)一步制定針對(duì)性預(yù)防策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月至2019年1月期間在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院移植科行肺移植或心肺聯(lián)合移植的155例受者的臨床資料，根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織制定的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，將受者分為AKI組（104例）及非AKI組（51例）。AKI組，男87例，女17例，年齡60（24，74）歲，原發(fā)病包括阻塞性肺疾病29例，限制性肺疾病58例，感染性肺疾病9例，肺血管疾病5例，雙肺多發(fā)囊腫2例，外源性過敏性肺泡炎1例，手術(shù)方式包括單肺移植48例，雙肺移植51例，心肺聯(lián)合移植5例；非AKI組，男42例，女9例，年齡60（18，81）歲，原發(fā)病包括阻塞性肺疾病18例，限制性肺疾病30例，肺血管疾病3例，手術(shù)方式包括單肺移植36例，雙肺移植12例，心肺聯(lián)合移植3例。兩組受者年齡、性別等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＞0.05）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18歲；（2）病史資料不完整或失訪受者；（3）術(shù)前已行器官移植手術(shù)或術(shù)前已進(jìn)行CRRT的受者；（4）肺移植或心肺聯(lián)合移植術(shù)后存活時(shí)間＜24 h的受者；（5）術(shù)前存在慢性腎功能不全4期及以上者。

1.2 免疫抑制方案

本研究中所有肺移植受者術(shù)前巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）血清學(xué)CMV-IgG陽性。所有受者均接受糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)治療，其中單肺移植受者術(shù)中給予甲潑尼龍10 mg/kg 靜脈滴注，雙肺移植及心肺聯(lián)合移植受者術(shù)中給予甲潑尼龍15 mg/kg靜脈滴注，受者術(shù)中均未接受抗胸腺細(xì)胞球蛋白誘導(dǎo)治療。術(shù)后常規(guī)使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）+糖皮質(zhì)激素+霉酚酸酯三聯(lián)免疫抑制方案治療，所有受者術(shù)后早期CNI類藥物均選用他克莫司（tacrolimus，Tac），術(shù)后早期3個(gè)月內(nèi)目標(biāo)血藥谷濃度維持至10～15 ng/mL，Tac超治療濃度定義為血藥谷濃度＞15 ng/mL。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織指南，收集受者術(shù)后7 d內(nèi)血清肌酐檢測結(jié)果進(jìn)行AKI診斷并進(jìn)行分期[7]。48 h內(nèi)血清肌酐上升≥0.3 mg/dL（≥26.5 μmol/L）和（或）7 d內(nèi)血清肌酐升至≥1.5倍基礎(chǔ)值，和（或）尿量＜0.5 mL/（kg·h），并持續(xù)6 h，即可診斷為AKI。AKI分期標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 AKI 分期標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Staging criteria of AKI

本研究中，血清肌酐基礎(chǔ)值定義為移植術(shù)前1 d的血清肌酐值?；€估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）根據(jù)Cockcroft-Gault公式：eGFR（男性）=體質(zhì)量×（140-年齡）/[72×血清肌酐（mg/dL）]；eGFR（女性）=0.85×體質(zhì)量×（140-年齡）/[72×血清肌酐（mg/dL）]計(jì)算。

1.4 研究方法

總結(jié)肺移植術(shù)后早期AKI發(fā)生情況；收集受者的主要指標(biāo)，對(duì)肺移植術(shù)后早期發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素和多因素分析；分析肺移植受者的預(yù)后情況并繪制生存曲線。

主要指標(biāo)包括：（1）一般資料，性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、術(shù)前原發(fā)病類型、疾病病程等；（2）術(shù)前資料，術(shù)前合并癥（高血壓、糖尿病、肺動(dòng)脈高壓），術(shù)前1 d血清肌酐及血尿素氮水平，eGFR，術(shù)前是否行體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、有創(chuàng)機(jī)械通氣（invasive mechanical ventilation，IMV）等支持治療，尿蛋白是否陽性等；（3）術(shù)中資料，手術(shù)方式（單肺、雙肺、心肺聯(lián)合移植），手術(shù)時(shí)間，冷缺血時(shí)間，術(shù)中輸血量，術(shù)中尿量，術(shù)中是否出現(xiàn)平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP） ＜60 mmHg（10 mmHg=1.33 kPa），術(shù)中是否行ECMO、體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）支持治療；（4）術(shù)后資料，急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）、術(shù)后是否需要CRRT治療、術(shù)后IMV時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）入住時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)后1周內(nèi)Tac血藥濃度、住院期間是否死亡。隨訪時(shí)間截止至2020年1月31日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用GraphPad Prism作圖。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用logistic回歸模型分析肺移植術(shù)后早期發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中P＜0.05的單因素參數(shù)進(jìn)一步納入多因素分析；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肺移植術(shù)后早期AKI發(fā)生情況

在155例肺移植受者中，術(shù)后早期發(fā)生AKI的時(shí)間為術(shù)后2（1，6）d，術(shù)后早期發(fā)生AKI的受者104例，發(fā)生率為67.1%，其中AKI 1期47例，AKI 2期34例，AKI 3期23例，術(shù)后早期接受CRRT治療的受者共16例。與非AKI組受者比較，AKI組受者住院時(shí)間及ICU入住時(shí)間均延長，AKI 2～3期受者住院時(shí)間及ICU入住時(shí)間較AKI 1期延長（均為P＜0.05，圖1）。

圖1 AKI 1期、AKI 2～3期及非AKI組受者住院時(shí)間和ICU入住時(shí)間的比較Figure 1 Comparison of hospital stay and ICU stay of recipients among AKI 1, AKI 2-3 and non-AKI group

2.2 肺移植術(shù)后早期發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前合并糖尿病、術(shù)前合并肺動(dòng)脈高壓、術(shù)前尿蛋白陽性、術(shù)前IMV支持、手術(shù)方式-雙肺、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中MAP ＜60 mmHg、術(shù)中大量輸血、術(shù)中ECMO支持、術(shù)后APACHEⅡ評(píng)分高以及術(shù)后1周內(nèi)Tac超治療濃度是肺移植術(shù)后早期發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素（均為P＜0.05，表2）。將上述各參數(shù)納入多因素回歸分析，結(jié)果表明術(shù)前合并糖尿病、術(shù)前合并肺動(dòng)脈高壓、術(shù)中MAP＜60 mmHg、術(shù)中大量輸血和術(shù)后1周內(nèi)Tac超治療濃度為肺移植術(shù)后早期發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均為P＜0.05，表2）。

表2 肺移植術(shù)后早期AKI的危險(xiǎn)因素分析Table 2 Analysis of risk factors of AKI early after lung transplantation

2.3 肺移植受者的預(yù)后情況

發(fā)生AKI的104例受者中，77例（74.0%）于AKI后1～4周內(nèi)腎功能恢復(fù)至正常水平。155例肺移植受者住院期間共死亡37例（23.9%），其中AKI組病死率為29%（30/104），高于非AKI組的14%（7/51）（P＜0.05）。術(shù)后早期接受CRRT治療的16例受者中，開始接受治療的時(shí)間為術(shù)后1.5（0，7.0）d；住院期間死亡13例，其余3例受者使用CRRT的平均時(shí)間為11.3 d，最終僅有1例受者存活至隨訪終點(diǎn)，其中1例受者死于重癥肺炎，另1例受者死于張力性氣胸。

至隨訪終點(diǎn)，共66例（42.6%）受者死亡，其中AKI組50例，非AKI組16例，AKI組累積生存率低于非AKI組（40%比66%，P＜0.05）。此外，AKI 3期受者累積生存率低于非AKI組和AKI 1～2期受者（均為P＜0.05，圖2）。結(jié)果表明隨著AKI嚴(yán)重程度的增加，肺移植受者的累積生存率降低。

圖2 肺移植受者的Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curves of lung transplant recipients

3 討 論

AKI作為肺移植術(shù)后1年內(nèi)的主要并發(fā)癥之一，不僅導(dǎo)致受者近期病死率顯著增加，還造成進(jìn)展性慢性腎功能不全的發(fā)生率不斷升高，嚴(yán)重影響肺移植受者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存[8]。肺移植在我國起步較晚，過去由于缺乏大樣本的數(shù)據(jù)，肺移植術(shù)后AKI方面的研究很少。本研究為國內(nèi)首次針對(duì)肺移植受者的大樣本回顧性研究，分析了肺移植受者術(shù)后早期AKI的發(fā)病情況、危險(xiǎn)因素及預(yù)后。本研究中，肺移植術(shù)后早期AKI的發(fā)生率為67.1%，這與2014年意大利報(bào)道的一項(xiàng)研究結(jié)果類似，該研究報(bào)道的445例肺移植受者中，術(shù)后7 d內(nèi)（中位時(shí)間1～2 d）有68.8%的受者出現(xiàn)AKI[9]。但本研究結(jié)果中AKI的發(fā)生率高于2005年美國Rocha等[10]學(xué)者報(bào)道的結(jié)果，這主要是由于目前國際上尚缺乏對(duì)肺移植術(shù)后早期AKI的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致國際上各移植中心對(duì)AKI發(fā)生率的研究報(bào)道存在差異。

本研究結(jié)果顯示，肺移植受者術(shù)前合并糖尿病和肺動(dòng)脈高壓是術(shù)后早期發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該研究結(jié)果與Wehbe等[11]學(xué)者的研究報(bào)道相似。術(shù)前糖尿病易導(dǎo)致術(shù)后早期AKI發(fā)生的主要病理生理學(xué)機(jī)制為，術(shù)前長期高血糖可導(dǎo)致全身微血管損傷以及腎小球血流和血管通透性異常，引起蛋白尿的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腎損傷[12]。術(shù)前存在肺動(dòng)脈高壓的受者在接受肺移植手術(shù)的過程中，由于肺血管阻力驟然降低、心輸出量驟然增加，引起左心室充盈增加，而左心室無法在短時(shí)間內(nèi)適應(yīng)正?；蛟龈叩男妮敵隽靠赡軙?huì)導(dǎo)致左心衰竭，這種短時(shí)間內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)迅速變化導(dǎo)致的腎灌注不足是引起AKI的主要病理生理學(xué)機(jī)制之一[13-14]。

有研究提示術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)變化對(duì)術(shù)后早期AKI的發(fā)生和發(fā)展影響較大，血流動(dòng)力學(xué)紊亂容易導(dǎo)致腎臟灌注不足[10]。既往研究報(bào)道，術(shù)中大量輸血與術(shù)后早期AKI的發(fā)生密切相關(guān)[15-16]。與輸血相關(guān)的AKI所涉及的病理生理學(xué)機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，尚不完全清楚。Kindzelski等[17]學(xué)者認(rèn)為，在大量輸血過程中，貯存血中的紅細(xì)胞存在結(jié)構(gòu)或功能上的變化，包括變形能力降低和聚集性增強(qiáng)，這些變化在腎功能受損的患者中可能再次誘發(fā)腎損傷。此外，由于免疫損傷，紅細(xì)胞以外的一些其他細(xì)胞、促炎因子、抗體等亦可導(dǎo)致腎損傷[18]。

在本研究中，術(shù)后1周內(nèi)Tac超治療濃度是肺移植術(shù)后早期發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Sikma等[19]研究發(fā)現(xiàn)，Tac血藥濃度超治療劑量的肺移植受者術(shù)后早期AKI的發(fā)生率較高。另有研究報(bào)道，高劑量的Tac血藥濃度與肺移植受者術(shù)后透析的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[20]。CNI類藥物的不良反應(yīng)主要是腎損傷，包括AKI和慢性腎損傷[21-22]。Tac血藥濃度增加可引起小動(dòng)脈血管收縮和腎小管功能障礙，導(dǎo)致腎血流和腎小球?yàn)V過率下降，引起腎損傷[23]。

在本研究中，AKI組受者累積生存率低于非AKI組，提示術(shù)后早期發(fā)生AKI嚴(yán)重影響肺移植受者的預(yù)后。該研究結(jié)果與國際研究結(jié)果類似[5,24-26]。因此，肺移植術(shù)后需密切關(guān)注受者腎功能變化，早期識(shí)別AKI的發(fā)生，積極予以干預(yù)，防治腎功能惡化。

本研究存在一定的局限性，由于隨訪時(shí)間較短，無法得出不同年限與肺移植術(shù)后早期AKI發(fā)生率的相關(guān)性。其次，本研究為單中心回顧性研究，由于來自臨床或基于人群研究的數(shù)據(jù)有限，因此仍需多中心研究進(jìn)一步明確肺移植術(shù)后早期發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，本研究通過對(duì)肺移植受者術(shù)后早期AKI的分析發(fā)現(xiàn)，肺移植術(shù)后早期AKI發(fā)生率高，嚴(yán)重影響受者的預(yù)后。術(shù)前合并糖尿病、肺動(dòng)脈高壓，術(shù)中大量輸血、MAP＜60 mmHg和術(shù)后1周內(nèi)Tac超治療濃度是肺移植術(shù)后早期發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。