PCOS患者并發(fā)子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)因素分析

劉承東，劉德廣，宮藝，?；荩跤?，李建，吳效科*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040；3.香港中文大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)系，香港 999077)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種育齡期女性常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，發(fā)病率約為6%～10%[1]。PCOS在臨床上以稀發(fā)或無排卵、臨床或生化高雄、卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣?，常合并肥胖和胰島素抵抗，遠(yuǎn)期出現(xiàn)代謝綜合征、Ⅱ型糖尿病及心血管疾病等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[2]。由于稀發(fā)或無排卵，PCOS女性自然妊娠幾率很小。PCOS婦女在促排卵治療成功妊娠后，發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)也極高，如發(fā)生妊娠糖尿病、子癇前期(Preeclampsia，PE)和早產(chǎn)的幾率分別是健康人群的2.8倍、4倍和2倍[3]。

PE是指妊娠20周后，孕婦出現(xiàn)以高血壓、蛋白尿、水腫等為主要臨床表現(xiàn)的妊娠期特有疾病，其發(fā)病率為3%～5%[4]，如不及時(shí)治療，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥如子癇、肝破裂、中風(fēng)、肺水腫或腎功能衰竭等[5]，嚴(yán)重危害母嬰安全。據(jù)報(bào)道PCOS患者發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)是普通健康人群的3倍[6]。盡管研究表明肥胖和高胰島素血癥與PCOS妊娠婦女并發(fā)PE有關(guān)[7]，目前仍缺乏關(guān)于PCOS妊娠婦女發(fā)生PE的相關(guān)因素的全面系統(tǒng)研究。本研究通過對(duì)PCOSAct(針刺克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn))的高質(zhì)量數(shù)據(jù)集進(jìn)行二次分析，對(duì)發(fā)生PE的PCOS妊娠婦女進(jìn)行回顧性研究，探討PCOS患者發(fā)生PE的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為建立簡單、有效的監(jiān)測手段以降低PE發(fā)病提供參考，從而改善母胎結(jié)局。

一、資料和方法

1.研究對(duì)象：患者數(shù)據(jù)來源于一項(xiàng)多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(針刺克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，PCOSAct)的201例獲得活產(chǎn)的PCOS女性。根據(jù)患者是否發(fā)生PE，分為非PE組182例，PE組19例。PCOS診斷采用修訂版2003鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)稀發(fā)排卵或無排卵；(2)高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；(3)卵巢多囊改變：超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個(gè)，和(或)卵巢體積≥10 ml；(4)3項(xiàng)中(1)項(xiàng)為必備項(xiàng)，并排除其他高雄激素病因，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤，即診斷為PCOS。子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h，或隨機(jī)尿蛋白(+)；或雖無蛋白尿，但合并下列任何一項(xiàng)者：血小板減少(血小板<109/L)，肝功能損害(血清轉(zhuǎn)氨酶水平為正常值2倍以上)，腎功能損害(血肌酐水平>1.1 mg/dl或?yàn)檎Ｖ?倍以上)，肺水腫，新發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛞曈X障礙。

本課題經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，所有納入患者均簽署書面知情同意書，并授權(quán)使用不記名的病例資料。

2.分析指標(biāo)：對(duì)針刺克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(PCOSAct)項(xiàng)目中的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次分析，收集入組患者的一般情況(包括體重和身高、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓、多毛評(píng)分、痤瘡評(píng)分、月經(jīng)周期及經(jīng)期、體重指數(shù)(BMI和腰臀比)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(包括LH、FSH、E2、孕酮、總睪酮、游離睪酮、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、抗苗勒管激素AMH等性激素以及胰島素、葡萄糖、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等糖脂代謝指標(biāo))，游離雄激素指數(shù)(Free androgen index，F(xiàn)AI)計(jì)算為總睪酮與SHBG值的百分比。

3.臨床特征分析：月經(jīng)稀發(fā)定義為月經(jīng)間隔>35 d且≤90 d，閉經(jīng)定義為月經(jīng)間隔超過90 d。多毛癥根據(jù)改良的Ferriman-Gallwey(MF-G)評(píng)分進(jìn)行評(píng)估。以MF-G評(píng)分≥5判定為多毛癥。痤瘡根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的痤瘡皮損評(píng)估表評(píng)價(jià)。黑棘皮癥采用黑棘皮癥量表進(jìn)行評(píng)估。多囊卵巢形態(tài)采用經(jīng)陰道超聲檢測并定義為至少有一個(gè)卵巢體積超過10 cm3和(或)大于等于12個(gè)直徑為2～9 mm的竇卵泡。代謝綜合征根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中關(guān)于代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)均采用STATA 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有變量均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，如為偏態(tài)分布，則用中位數(shù)(四分位間距)[M(Q25，Q75)]表示。兩組間比較采用非參數(shù)獨(dú)立樣本Mann-Whitney U檢驗(yàn)。相關(guān)因素分析采用多因素Logistic回歸分析(逐步回歸法)。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.兩組患者的基本資料：正態(tài)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，患者基本資料的變量均不符合正態(tài)分布。兩組基本資料變量的中位數(shù)比較顯示：與非PE組相比，PE組患者的年齡、體重、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、收縮壓均顯著增加(P<0.05)；兩組間身高、舒張壓、多毛、痤瘡、黑棘皮癥評(píng)分、平均月經(jīng)周期和間期等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者的基本情況比較[M(Q25，Q75)

2.兩組患者的基礎(chǔ)性激素水平比較：與非PE組相比，PE組基礎(chǔ)血清SHBG水平顯著降低(P<0.05)；LH、FSH、E2、孕酮(P)、血清總睪酮(TT)、血清游離睪酮(FT)、游離雄激素指數(shù)(FAI)以及AMH等在兩組間均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者的基礎(chǔ)性激素水平比較[M(Q25，Q75)]

3.兩組患者的糖、脂代謝比較：與非PE組相比，PE組載脂蛋白B水平顯著增高(P<0.05)；空腹總胰島素、血糖、胰島素抵抗指數(shù)、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白、載脂蛋白A等指標(biāo)在兩組間無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者的空腹胰島素、血糖、血脂比較[M(Q25，Q75)]

4.臨床特征比較：兩組患者在月經(jīng)紊亂程度、多毛癥、痤瘡、黑棘皮癥、卵巢多囊形態(tài)以及代謝綜合征比較中均無顯著性差異(P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者的臨床特征比較[n(%)]

5.PCOS患者并發(fā)PE風(fēng)險(xiǎn)因素的Logistic分析：對(duì)PCOS并發(fā)PE 與未并發(fā)PE患者有差異的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，孕前年齡和腰圍是PCOS 患者并發(fā)PE的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(P<0.05)(表5)。

表5 PCOS患者并發(fā)PE的多因素Logistic回歸分析

三、討論

本研究采用回顧性分析方法探討PCOS患者發(fā)生PE的孕前風(fēng)險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCOS患者PE組與非PE組在孕前年齡、體重、BMI、腰圍、臀圍、收縮壓、腰臀比、SHBG和載脂蛋白B等指標(biāo)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步的Logistic回歸分析結(jié)果表明，孕前年齡與腰圍是PCOS患者并發(fā)PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，提示PCOS 患者中孕前年齡與腰圍水平增高更易發(fā)生PE。

在2015版妊娠期高血壓疾病診治指南[10]中，指出了子癇前期高危因素包括年齡≥40歲，體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2，妊娠收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥80 mmHg(孕早期或首次產(chǎn)前檢查時(shí))等。其發(fā)生機(jī)理可能與脂代謝紊亂、肥胖及高雄激素血癥的間接參與有關(guān)。隨著年齡增長，機(jī)體出現(xiàn)糖、脂代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加[11]，同時(shí)血管壁彈性和功能減退，發(fā)生血管功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而影響PE的發(fā)病。另一方面，載脂蛋白是脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體，低密度脂蛋白(LDL)是含膽固醇最多的脂蛋白，其95%的載脂蛋白為ApoB[11]。ApoB水平與LDL呈正相關(guān)，后者對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有極大的損害作用。

除影響生育力外，肥胖和年齡也與PE的發(fā)病有關(guān)[4]。PCOS婦女常伴有肥胖，尤其是中心性肥胖，而腰圍是評(píng)價(jià)中心性肥胖最常用的指標(biāo)。Lim等[12]研究證實(shí)隨BMI和腰圍的增加，妊娠婦女發(fā)生PE的幾率增加。Taebi等[13]通過隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PE婦女的腰臀比和BMI顯著高于健康人群，尤其是肥胖伴代謝異常的妊娠婦女發(fā)生PE的幾率最高，是正常體重婦女的5.23倍[14]，本研究與上述以往研究結(jié)果一致。另外腰臀比聯(lián)合BMI在預(yù)測PE發(fā)病方面具有更高的靈敏度[13]。本研究中，雖然BMI和腰臀比在Logistic回歸分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍有一定的預(yù)測價(jià)值。中心性肥胖增加PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能與其誘導(dǎo)體內(nèi)過氧化應(yīng)激，導(dǎo)致全身慢性低度炎癥狀態(tài)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞等有關(guān)[11]。脂肪堆積時(shí)，局部脂肪細(xì)胞由于缺氧壞死，機(jī)體過氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，同時(shí)壞死脂肪細(xì)胞釋放大量的炎癥因子如巨噬細(xì)胞趨化蛋白、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等，引起全身低度炎癥反應(yīng)。壞死脂肪細(xì)胞釋放大量的脂質(zhì)過氧化物和氧自由基，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而合成和釋放血栓素、內(nèi)皮素等強(qiáng)縮血管物質(zhì)，引起全身小動(dòng)脈痙攣，外周循環(huán)阻力增加，血壓升高。同時(shí)，血管內(nèi)皮損傷，凝血系統(tǒng)活化，血液高凝狀態(tài)，易誘發(fā)血管內(nèi)微血栓形成，引發(fā)小動(dòng)脈痙攣，引起胎盤缺血缺氧，從而參與PE的發(fā)病[15]。

高雄激素血癥(Hyperandrogenism，HA)不僅是PCOS的病理臨床特征，而且同時(shí)也是導(dǎo)致其他并發(fā)癥病的主要病因。在PCOS患者中，HA是PE、早產(chǎn)以及不良圍產(chǎn)兒結(jié)局等的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[16-17]。Foroozanfard等[16]研究發(fā)現(xiàn)合并HA的PCOS婦女的PE發(fā)病率顯著高于其他臨床表型，是PE發(fā)病的危險(xiǎn)因子。HA抑制肝臟合成和分泌SHBG，是PCOS婦女SHBG水平下降的主要原因，同時(shí)也間接反映HA的嚴(yán)重程度[17]。Wolf等[18]研究表明妊娠早期SHBG水平與PE的發(fā)病顯著相關(guān)，是一種預(yù)測PE的潛在生物標(biāo)志物。此外，SHBG在代謝綜合征和慢性炎癥的形成過程中也扮演著重要角色[19]。研究表明SHGB可在mRNA水平抑制炎癥細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6等在脂肪細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)，減輕慢性炎癥[20]。目前，關(guān)于SHBG參與PE發(fā)病的機(jī)理尚不明確，本研究結(jié)果中，血清FAI 在PCOS并發(fā)PE的患者中相對(duì)較高，是未并發(fā)PE患者的1.5倍，也在一定程度上說明PCOS并發(fā)PE患者肝臟合成SHBG下降，引起了體內(nèi)游離雄激素水平的增高及相應(yīng)的高雄激素血癥，可以推測 SHBG 可能在 PCOS 患者并發(fā)PE的過程中起到一定作用。

總之，高齡及中心型肥胖的PCOS患者更容易并發(fā)PE，孕前的年齡、體重、BMI、腰圍、臀圍、收縮壓、腰臀比、SHBG和載脂蛋白B水平都有可能與孕期并發(fā)PE密切相關(guān)，其中孕前年齡和腰圍可作為PCOS患者孕期并發(fā)PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)高齡或存在中心性肥胖的妊娠PCOS婦女，應(yīng)加強(qiáng)孕期監(jiān)測，合理飲食，控制體重，以降低PE等不良產(chǎn)科結(jié)局的發(fā)生率。由于本研究屬于基于PCOSAct項(xiàng)目的一個(gè)二次分析，PE樣本量通過對(duì)主要結(jié)局隨訪獲得，數(shù)量有限，而且對(duì)于PE程度的劃分尚不明確，這些都會(huì)對(duì)研究結(jié)局產(chǎn)生一定的影響，所以本研究僅作為對(duì)PCOS患者并發(fā)PE的一種先導(dǎo)性研究。對(duì)于PCOS患者并發(fā)PE的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)危險(xiǎn)因素仍需要大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。