3-乙?；?4-羥基苯甲酸的合成及正交工藝優(yōu)化

張茂風(fēng)，俞穎潔，單春偉，楊沁宜，姚琳琳

(1.泰州職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院，江蘇 泰州 225300；2.江蘇省智能制藥產(chǎn)教融合中心，江蘇 泰州 225300)

苯甲酸衍生物是一類具有廣泛生物活性的化合物，已用于錐蟲病[1]、腫瘤[2]、流感[3]等疾病的藥物開發(fā)。3-乙?；?4-羥基苯甲酸是一種重要的苯甲酸衍生物，它不僅具有一定的生物活性，也被用作中間體合成其他活性化合物，如：新型黃酮-6-羧酸類化合物[4-5]、IDO1抑制劑[6]、苯并異噁唑類BRD4抑制劑[7]，在構(gòu)建新藥分子方面具有很好的應(yīng)用前景。但因?yàn)樵撝虚g體的價(jià)格較高，限制了其更廣泛的應(yīng)用，已有的制備方法存在收率低、操作復(fù)雜、污染大等缺點(diǎn)[6-9]。筆者基于已有方法，對(duì)無溶劑的Fries重排法進(jìn)行篩選，并通過正交設(shè)計(jì)[10]對(duì)工藝進(jìn)行了改進(jìn)優(yōu)化，探討了物料使用、反應(yīng)時(shí)間和溫度等因素對(duì)收率的影響，以開發(fā)高收率和低成本的制備工藝。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑和儀器

所有試劑均為AR，未經(jīng)處理直接使用。

Bruker 300兆、500兆核磁共振波譜儀，瑞士Bruker公司；IR Affinity-1S型紅外光譜儀，日本島津公司；Agilent 1200 HPLC-MSD液質(zhì)聯(lián)用儀，美國(guó)Agilent公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 4-乙酰氧基苯甲酸甲酯的合成

將50 g(328.6 mmol)4-羥基苯甲酸甲酯和100.7 g(985.9 mmol)乙酸酐加入500 mL燒瓶，攪拌下緩慢滴入7.5 mL濃硫酸，加熱至65 ℃，反應(yīng)2 h。冷卻后，將混合物置冰浴至結(jié)晶產(chǎn)生，并向瓶中加入適量冰水。真空抽濾，然后用熱乙醇/水(體積比1∶1)重結(jié)晶，得到白色固體48.0 g，收率75%。1H NMR(300 MHz, CDCl3),δ: 8.07(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (d,J=8.7 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 2.32(s, 3H); MS(ESI)，m/z:計(jì)算值194.06；實(shí)測(cè)值194.0[M+]；與文獻(xiàn)一致[11]。

1.2.2 3-乙?；?4-羥基苯甲酸的合成

將10 g(51.5 mmol)4-乙酰氧基苯甲酸甲酯，20.6 g(154.5 mmol)無水AlCl3和3.84 g(51.5 mmol)KCl加入裝有氣體吸收器和冷凝器的250 mL三頸圓底燒瓶中。將固體混合物攪拌均勻，加熱至130 ℃攪拌15 min，然后升溫至170 ℃反應(yīng)1 h。冷卻，加入220 mL 2 mol/L稀鹽酸和44 mL乙醇，于60 ℃加熱0.5 h。抽濾，粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶，得到黃色固體8.3 g，產(chǎn)率89 %。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成方法篩選

圖1為3-乙?；?4-羥基苯甲酸的合成方法。方法1[9]用(dppf)2PdCl2為催化劑，常壓下將CO和2-羥基-5-溴苯乙酮進(jìn)行偶聯(lián)，結(jié)果顯示并未獲得目標(biāo)產(chǎn)物(表1)，推測(cè)該反應(yīng)需要加壓方可進(jìn)行。方法2[12]以4-乙酰氧基苯甲酸為原料進(jìn)行fries重排反應(yīng)，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)難以進(jìn)行；主要是原料熔點(diǎn)達(dá)190 ℃以上，在160 ℃下兩種固體難以熔融，故無法反應(yīng)。本工作對(duì)方法2進(jìn)行了改進(jìn)，加入高沸點(diǎn)的溶劑硝基苯，但高溫反應(yīng)后顯示仍有大量原料未轉(zhuǎn)化(表1)，且硝基苯毒性大、后處理復(fù)雜。因此，筆者以4-羥基苯甲酸甲酯為原料，先酯化得到中間體4-乙酰氧基苯甲酸甲酯(方法3)。酯化后的產(chǎn)物熔點(diǎn)降低，在重排反應(yīng)溫度下可熔化，進(jìn)而順利發(fā)生反應(yīng)。相比其他方法，該法無需溶劑，避免使用方法2中毒性強(qiáng)、易制爆且不易除去的硝基苯作溶劑。

圖1 3-乙?；?4-羥基苯甲酸的合成方法

表1 合成方法篩選

2.2 反應(yīng)條件優(yōu)化

選取物料的投料比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間為考察因素，采用L9(34) 正交實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，因素水平見表2，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3，方差分析見表4。

表2 正交因素水平

由表3和表4可知,各反應(yīng)參數(shù)對(duì)3-乙酰基-4-羥基苯甲酸收率的影響大小順序?yàn)椋悍磻?yīng)溫度>AlCl3用量>反應(yīng)時(shí)間>KCl用量,最佳優(yōu)化方案為A2B1C3D3，即：n(4-乙酰氧基苯甲酸甲酯)∶n(無水三氯化鋁)∶n(KCl)= 1∶3∶0，反應(yīng)溫度170 ℃，反應(yīng)時(shí)間2 h。在最佳條件下進(jìn)行了三次重復(fù)實(shí)驗(yàn)，3-乙?；?4-羥基苯甲酸的平均收率為95.2%。由于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上3-乙?；?4-羥基苯甲酸的價(jià)格較高，相比于已報(bào)道的方案，本工藝無需加入KCl。

表3 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表4 方差分析表

2.3 Fries重排反應(yīng)機(jī)理

對(duì)Fries重排反應(yīng)機(jī)理推測(cè)如圖2。首先無水AlCl3與酚酯、甲酯形成絡(luò)合物，上述絡(luò)合物的形成會(huì)使酯鍵中C—O鍵鍵能減弱，發(fā)生異裂生成苯氧負(fù)離子和?；茧x子。苯氧負(fù)離子的氧上的孤對(duì)電子通過與苯環(huán)共軛，使鄰位、對(duì)位的電子云密度增大。高溫下，由于鄰位產(chǎn)物可以形成分子內(nèi)氫鍵，比對(duì)位更穩(wěn)定，故?；x子進(jìn)攻苯環(huán)的鄰位得到相應(yīng)中間體。最后，當(dāng)反應(yīng)液傾入冰水，經(jīng)水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。在該反應(yīng)過程中，當(dāng)催化劑無水三氯化鋁用量較低時(shí)，可導(dǎo)致原料轉(zhuǎn)化不充分。因此，在反應(yīng)過程中，盡可能保證無水三氯化鋁用量。

圖2 推測(cè)的Fries重排反應(yīng)機(jī)理

2.4 產(chǎn)物表征

產(chǎn)物3-乙?；?4-羥基苯甲酸為淡黃色固體。采用1H NMR和IR對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征，結(jié)果見圖3、圖4。

由圖3和圖4可見，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)分析如下：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6),δ: 12.23(s, 1H), 8.37(d,J=2.2 Hz, 1H), 8.03(dd,J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.06(d,J=8.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H). MS(ESI)，m/z: 計(jì)算值180.04; 實(shí)測(cè)值180.1 [M-]; IR (KBr),σ/ cm-1: 3 109.4, 2 987.9, 2 849.0, 1 682.0, 1 645.4, 1 605.8,1 579.7, 1483.3, 1 449.6, 1 425.5, 1 362.8, 1 324.2, 1 296.2, 1 248.0, 1 216.2, 934.6, 829.4, 633.6。

圖3 3-乙?；?4-羥基苯甲酸的1H NMR譜

圖4 3-乙?；?4-羥基苯甲酸的IR譜

3 結(jié) 論

通過篩選3-乙?；?4-羥基苯甲酸的合成方法，確定了無溶劑的Fries重排法更綠色且反應(yīng)更徹底，但該法的前提是底物在反應(yīng)溫度下能夠熔融。最佳工藝條件為：n(4-乙酰氧基苯甲酸甲酯)∶n(AlCl3)∶n(KCl)= 1∶3∶0，反應(yīng)溫度170 ℃，反應(yīng)時(shí)間2 h。最佳方案中無需加入氯化鉀，說明氯化鉀對(duì)該反應(yīng)無實(shí)際催化意義。本工藝相比一些已報(bào)道的方法，成本低、收率更高，操作簡(jiǎn)單，綠色環(huán)保。