實時三維超聲心動圖評估胃癌患者蒽環(huán)類藥物治療后左心功能不全的價值

徐洪高 金霞萍

蒽環(huán)類藥物是胃癌患者的常用化療藥物，具有劑量累積性、不可逆性、心臟毒性，因此早期準確評估患者的心功能狀態(tài)具有重要臨床意義[1]。心臟MRI 是目前評估左心功能的準確方法之一，但因價格昂貴、耗時長且不宜金屬支架植入患者使用等原因，其臨床應用受到限制。實時三維超聲心動圖（real-time three-dimensional echocardiography，RT3DE）作為一項心臟超聲新技術，可通過采集心臟三維全容積圖像，定量分析心臟各時相容積功能狀態(tài)[2]。本研究以心臟MRI 為參考標準，探討RT3DE在評估蒽環(huán)類藥物對胃癌患者左心功能損害中的應用價值，分析RT3DE 與心臟MRI、血清高敏肌鈣蛋白T（high sensitive troponin T，hs-cTnT）評估左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）的關系，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2017 年2 月至2019 年12 月杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院行蒽環(huán)類藥物治療的胃癌患者36 例，其中男25 例，女11 例；年齡32～68（52.28±7.90）歲。納入標準：（1）均經(jīng)病理確診的晚期胃癌；（2）未曾接受過任何放療、化療、手術等治療；（3）常規(guī)超聲心動圖未見異常；（4）竇性心律。排除標準：（1）心臟MRI 或超聲心動圖檢查圖像不清晰者；（2）不能配合心臟MRI 或超聲心動圖檢查者。（3）蒽環(huán)類藥物使用禁忌證；（4）貧血。所有患者分別于化療前、化療3 周期及化療6 周期時行常規(guī)超聲心動圖、RT3DE 及心臟MRI 檢查，同期測定血清hs-cTnT 水平。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（批準文號：935246），患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 使用ECF-L 聯(lián)合化療方案，其中蒽環(huán)類藥物采用表柔比星（無錫輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H20093251，產(chǎn)品規(guī)格：10 mg/支）：第1天，表柔比星50 mg/m2靜脈滴注；第l～3 天，氟尿嘧啶600 mg/m2靜脈滴注，亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注，順鉑20 mg/m2靜脈滴注。

1.2.2 RT3DE 檢查 采用Acuson SC2000 型超聲診斷儀（德國西門子公司），超聲探頭配置為4V1c（頻率：1～4 MHz）及4Z1c（頻率：1.75～4.25 MHz）。囑患者平靜呼吸，取左側臥位。（1）采用4V1c 探頭首先行常規(guī)二維超聲心動圖檢查，采用雙平面Simpson’s 法測量LVEF，記為2D-LVEF；（2）使用4Z1c 探頭，清晰顯示標準心尖四腔心切面，適當調(diào)節(jié)增益、深度、角度等參數(shù)。啟動三維全容積成像系統(tǒng)，獲取連續(xù)3 個心動周期的實時三維全容積數(shù)據(jù)；（3）點擊LVA 分析軟件通過手動調(diào)整使輪廓線與心內(nèi)膜線一致，系統(tǒng)自動測量LVEF，記為RT3DELVEF。2D-LVEF、RT3DE-LVEF 均測量3 次取平均值。

1.2.3 心臟MRI 檢查 采用MAGNETOM Aera 型1.5T MRI（德國西門子公司），相控陣線圈，切換率每秒200 T/m，梯度場40 mT/m。圖像定位后，采用真正穩(wěn)態(tài)進動快速成像技術，加以呼吸和心電門控，在心臟短軸上獲取心臟整體圖像。掃描參數(shù)：重復時間55.65 ms，回波時間1.86 ms，視野320 mm，層厚5 mm，矩陣148 mm×256 mm。在心臟短軸電影圖像上分析圖像。采用ARGUS 分析軟件（德國西門子公司）進行圖像數(shù)據(jù)分析。首先明確左心室中心圖像，調(diào)整窗位、窗寬，清晰顯示心肌和心腔。心動周期中左心室最大容積設定為舒張末期，最小容積設定為收縮末期。軟件自動計算出LVEF，記為MRI-LVEF，測量3 次取平均值，見圖1。

1.2.4 血清hs-cTnT 水平測定 清晨空腹抽取患者靜脈血，使用Elecsys2010 型全自動免疫分析儀（德國寶靈曼公司），嚴格按照試劑盒說明書進行操作，運用電化學發(fā)光免疫測定法測定患者血清hs-cTnT水平。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，多組比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q 檢驗。相關性分析采用Pearson 相關法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 化療前后血清hs-cTnT 水平比較 化療3 周期時血清hs-cTnT 水平（4.04±0.87）pg/mL，較化療前（1.82±0.22）pg/mL 升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；化療6 周期時血清hs-cTnT 水平（6.12±0.95）pg/mL，較化療前、化療3 周期時升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.2 化療前后各方法LVEF 比較 見表1。

圖1 心臟MRI 測定左心功能（A：心臟MRI 檢查圖像，B：心臟MRI 數(shù)據(jù)分析）

表1 化療前后各方法LVEF 比較（%）

由表1 可見，化療前、化療3 周期及化療6 周期時2D-LVEF 之間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；化療3 周期時RT3DE-LVEF、MRI-LVEF較化療前下降，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；化療6 周期時RT3DE-LVEF、MRI-LVEF 較化療前、化療3 周期時下降，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.3 相關性分析結果 見圖2、3。

由圖2、3 可見，RT3DE-LVEF 與MRI-LVEF 呈正相關（r=0.92，P＜0.05），與血清hs-cTnT 水平呈負相關（r=-0.84，P＜0.05）。

圖2 RT3DE-LVEF 與MRI-LVEF 的相關性分析散點圖（RT3DE 為實時三維超聲心動圖，LVEF 為左心室射血分數(shù)）

圖3 RT3DE-LVEF 與血清hs-cTnT 水平的相關性分析散點圖（RT3DE 為實時三維超聲心動圖，LVEF 為左心室射血分數(shù)，hs-cTnT 為高敏肌鈣蛋白T）

3 討論

胃癌是一種常見消化道惡性腫瘤，臨床常使用蒽環(huán)類藥物對其進行化療，一方面，蒽環(huán)類藥物可產(chǎn)生大量自由基，影響心肌細胞正常能量代謝而變性壞死；另一方面，蒽環(huán)類藥物與心肌細胞內(nèi)游離Fe3+結合成蒽環(huán)-鐵螯合物，過度氧化心肌細胞膜，使心肌細胞功能受損[3]。因此，及時發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物的心臟毒性對于指導臨床治療以及評估預后尤為重要[4]。

hs-cTnT 是心肌細胞肌鈣蛋白復合物的重要組成部分，其存在于心肌細胞的細絲收縮蛋白中。當心肌細胞受損時，hs-cTnT 與心臟損傷程度成比例地釋放入血，目前已作為心肌細胞受損的高度特異性標志物應用于各種心肌受損診斷中，具有無創(chuàng)、簡便、靈敏度高且重復性好等優(yōu)點[5]。本研究結果中，化療3 周期時血清hs-cTnT 水平較化療前升高，化療6 周期時血清hs-cTnT 水平較化療前、化療3 周期時升高，提示隨著蒽環(huán)類藥物使用劑量累積，心肌受損程度加重，血清hs-cTnT 水平隨之升高。血清hs-cTnT 水平變化能早期預測心功能障礙的發(fā)展及嚴重性，對心肌細胞受損有較敏感的提示作用。

心臟MRI 能準確反映心功能狀態(tài)，具有高度準確性及可重復性，可作為評估心功能的“金標準”。而LVEF 是評估左心功能狀態(tài)的重要指標。本研究結果顯示，化療3 周期時MRI-LVEF 較化療前下降，且化療6 周期時MRI-LVEF 較化療前、化療3周期時下降。證實了蒽環(huán)類藥物可對胃癌患者左心功能造成不同程度的損害。通過心臟MRI 能有效監(jiān)測蒽環(huán)類藥物的心臟毒性反應。但因其價格昂貴，耗時長，不宜金屬支架植入患者使用等原因，臨床應用受到一定限制[6]。

常規(guī)超聲心動圖測量LVEF 均以假設的心室?guī)缀螌W構型作為基礎。由于實際左心室形態(tài)呈不規(guī)則形狀，導致其測值存在一定偏差，準確性下降[7]。本研究結果中，2D-LVEF 在化療3 周期、化療6 周期時以及化療前比較，差異無統(tǒng)計學意義。提示常規(guī)超聲心動圖難以早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物所致的左心功能損害。原因可能是：一方面，常規(guī)超聲心動圖存在心肌“拖帶”效應、角度依賴、主觀性強等局限性[8]；另一方面，蒽環(huán)類藥物損害心肌功能的主要發(fā)生時期為化療開始后1 年內(nèi)，多屬于亞臨床期，心功能受損輕微[9]。

RT3DE 作為心臟超聲檢查的一項新技術，融合了高通量數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、三維空間定位以及超矩陣探頭等超聲新技術，能同時掃描心臟結構的X、Y、Z軸，采集心臟結構三維全容積圖像后，自動繪制出時間-容積曲線，定量評估各時相心臟容積功能狀態(tài)[10]。本研究結果中，化療3 周期時RT3DE-LVEF較化療前下降，而化療6 周期時RT3DE-LVEF 較化療前、化療3 周期時下降。提示胃癌RT3DE 能敏感發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物對胃癌患者左心功能的早期損害，且RT3DE-LVEF 與MRI-LVEF、血清hs-cTnT 水平相關性良好，可為臨床制定治療方案提供有價值參考。