腎移植后新發(fā)性血栓性微血管病的研究進展

毛自，陶冶

四川大學華西醫(yī)院，成都610041

血栓性微血管?。═MA）是一組表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血、血小板減少、微血管血栓形成、多器官受累的急性臨床病理綜合征［1］。藥物、自身免疫性疾病、妊娠、感染、腫瘤、移植等均是引發(fā)TMA的病因［2］。腎移植后TMA 是腎移植后極其嚴重的并發(fā)癥，目前尚無統(tǒng)一的定義，全身表現(xiàn)與其他TMA 相似，可觀察到微血管病性溶血性貧血、血小板減少和血清乳酸脫氫酶水平升高等現(xiàn)象，但不同的是腎移植后TMA 患者終末器官損害僅限于腎臟移植物本身，且除腎功能不全外，很少會出現(xiàn)神經(jīng)和胃腸道等多器官損傷相關的臨床癥狀［3］。腎移植后TMA 通常分為新發(fā)性TMA 和復發(fā)性TMA，已有研究證明新發(fā)性TMA 更常見且預后更差［4］。如何早期識別診斷腎移植后新發(fā)性TMA 仍是一個難題，且對該病的治療管理仍具挑戰(zhàn)?，F(xiàn)就腎移植后新發(fā)性TMA的研究進展情況作一綜述。

1 流行病學

1926 年 MOSCHKOWITZ 首次報道，一位 16 歲的女性患者出現(xiàn)貧血、發(fā)燒、偏癱和昏迷等TMA 引發(fā)的癥狀。1952年SYMMERS 根據(jù)該類疾病的臨床表現(xiàn)進一步正式定義了TMA，TMA 的主要病理特點為全身微循環(huán)中內皮細胞損傷、血小板異常聚集以及血栓形成，大多數(shù)的TMA 患者均有血小板減少、溶血性貧血及全身各器官不同程度受損甚至衰竭等臨床表現(xiàn)。TMA 可分為原發(fā)性TMA 和繼發(fā)性TMA，而藥物、自身免疫性疾病、妊娠、感染、腫瘤、移植等均可在特定條件下觸發(fā)TMA，統(tǒng)稱為繼發(fā)性TMA［5］。BAYER 等最近的研究納入了法國四家醫(yī)院 2009—2016 年 564 例診斷為 TMA 的患者，其中有33 例（6%）是原發(fā)性TMA、531 例（94%）是繼發(fā)性TMA，表明繼發(fā)性TMA 占大多數(shù)；移植相關性TMA亦屬于繼發(fā)性，占17%。移植相關性TMA 主要指造血干細胞、腎、肝、肺等器官移植后發(fā)生TMA，1980年第一次被提出，發(fā)病率在0～74%［6］。目前，已有臨床指南明確了造血干細胞移植后TMA 的診斷標準［7］，但是沒有針對腎移植后TMA 的診斷標準。對于腎移植患者來說，TMA 是一種嚴重且致命的并發(fā)癥，常導致移植物失功及患者預后不佳。據(jù)報道，腎移植后TMA 的發(fā)病率為1.1%～14%，診斷后3 年病死率為50%［8］。REYNOLDS 等［8］對美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)15 870 例腎移植受者進行統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，腎移植后TMA 中新發(fā)數(shù)量為112 例，而復發(fā)僅有12 例；OZDEMIR 等［9］對 272 例腎移植受者研究發(fā)現(xiàn)，腎移植后新發(fā)性TMA 有74例（27.2%）；即腎移植后新發(fā)性TMA 越來越常見，但臨床上對該病的認識和管理仍有很多欠缺。

2 病因及發(fā)病機制

腎移植后新發(fā)性TMA 與許多因素相關，最常見的包括抗體介導的排斥反應（AMR）或使用免疫抑制劑［10］。其他罕見的病因有病毒感染、抗病毒藥物、局部缺血再灌注損傷、抗血管內皮生長因子抑制劑或C3腎小球病在移植后發(fā)生表型轉化等［2，4］。

腎移植后新發(fā)性TMA 的發(fā)病機制尚不完全清楚。臨床上大多數(shù)腎移植后新發(fā)性TMA 的病例以AMR或免疫抑制劑相關為主，AMR與免疫抑制劑相關的TMA有不同的發(fā)病機制。

有研究證實了AMR 是腎移植后新發(fā)性TMA 最常見也是最重要的原因［9］。AMR的主要作用部位集中在移植腎腎小管周圍毛細血管（PTC）和腎小球毛細血管的內皮細胞，PTC C4d 的陽性檢測是AMR 的間接證據(jù)［11］。SATOSKAR 等［12］對 960 例進行移植腎活檢的患者進行回顧性研究，比較了PTC C4d 陽性（n=243）和C4d 陰性（n=715）患者的TMA 患病率，兩組中有超過90%的患者接受環(huán)孢素治療；結果共有59 例患者診斷為新發(fā)性TMA，該作者表示免疫抑制劑的使用可能對TMA 的發(fā)生具有累積效應，但PTC C4d陽性患者TMA的患病率（13.6%，33/245）與C4d陰性患者TMA 的患病率（3.6%，26/715）比較差異有統(tǒng)計學意義，表明體液排斥反應在腎移植后新發(fā)性TMA的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。

免疫抑制劑相關的TMA 主要是指腎移植受者使用鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）或雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTORi）后發(fā)生TMA。目前認為CNIs 相關的TMA 的發(fā)病機制可能為：血管活性肽之間失去平衡，增加血管收縮因子（如：內皮素）和血小板凝集因子（如：血栓素A2）的合成，同時減少血管舒張因子（如：前列環(huán)素E2和前列環(huán)素）和血小板聚集抑制因子（如：一氧化氮）的合成，從而導致血小板聚集和微血管血栓形成［13］；CNIs 的血小板活化、促凝作用和抗纖維蛋白溶解作用均與TMA 的發(fā)生有關，特別是當由于其他機制（如缺血再灌注損傷、抗體介導的排斥反應等）導致血管內皮細胞受損時［14］；環(huán)孢素使血管內皮細胞釋放微粒激活補體替代途徑是明確的導致 TMA 發(fā)病的機制［15］。mTORi 相關的 TMA 的發(fā)病機制可能為：mTORi 具有抗血管生成的特殊作用，并且可以隨著血管內皮祖細胞的死亡而降低腎臟血管內皮生長因子的表達［16］，與TMA 的發(fā)生發(fā)展相關；血管內皮生長因子受抑制已被證實與腎臟補體因子H（CFH）水平降低有關［17］，故有潛在CFH 基因突變的患者在使用mTORi 的情況下更容易發(fā)生移植后 TMA［18］；mTORi 使用可能會妨礙內皮損傷的修復［16］；mTORi 的促凝血和抗纖維蛋白溶解作用可能也會導致TMA 的發(fā)生［19］。與單獨使用任何一種藥物相比，聯(lián)合CNIs和mTORi抑制劑的免疫抑制方案可使TMA的發(fā)生風險更高［20］。

目前尚不清楚接觸相同危險因素時為什么只有少部分的腎移植受者發(fā)生TMA。一種假設是，只有內皮損傷和（或）促凝血狀態(tài)具有潛在易感性的患者才會出現(xiàn)這種并發(fā)癥。CHUA 等［21］認為，在腎臟中的補體激活是移植后出現(xiàn)TMA的共同特征。

3 診斷

移植相關的TMA 常用的臨床診斷標準為［22］：①乳酸脫氫酶大于正常值；②血小板降低（血小板計數(shù)<50×109/L 或減少50%以上）；③貧血或需要輸血治療；④外周血涂片破碎紅細胞數(shù)>4%；⑤無凝血功能障礙且直接、間接抗人球蛋白試驗（Coombs 試驗）陰性。此診斷標準要求所有的實驗室檢查必須同時進行，并且標準①～④需至少2 次連續(xù)檢測為陽性結果。JODELE等［23］把蛋白尿（隨機尿蛋白>30 mg/L）、控制血壓需使用2種以上降壓藥或惡性高血壓以及補體攻膜復合物C5b-9 的檢測增加作為移植相關TMA 的部分診斷標準，提高了移植后TMA 的診斷效率。TMA 的腎臟組織病理學變化在臨床上是非特異性的，常影響腎小球和腎小管管周微循環(huán)，病理過程可分為急性（或活動性）和慢性。急性或活動性TMA 病理特點為：內皮細胞損傷、血小板聚集、破碎紅細胞出現(xiàn)和血栓形成以及較小程度的活動性炎癥占優(yōu)勢（圖1）；慢性TMA的病理特點為：持續(xù)性內皮損傷，腎小球基底膜增厚形成雙軌征，動脈和小動脈內膜和中膜有重塑的跡象，增加了動脈和小動脈壁中的基質和細胞層，導致血管壁硬化，呈洋蔥皮樣改變（圖2）［20］。

圖1 急性TMA腎組織病理

圖2 慢性TMA腎組織病理

腎移植后TMA 目前沒有統(tǒng)一的診斷標準，腎移植后新發(fā)性TMA 的臨床表現(xiàn)是多種多樣的，部分患者的實驗室檢查可能會因無異常而導致漏診，確診腎移植后新發(fā)性TMA 主要還是結合患者的臨床特點以及腎活檢的結果［24］。在許多文獻報道中，腎移植后新發(fā)性TMA 被分為全身性和局部性兩種類型。以往全身性TMA 是指腎移植后出現(xiàn)典型的TMA 臨床特征，TEIXEIRA 等［25］最近的研究定義全身性TMA 為發(fā)生在腎移植后3 個月內，出現(xiàn)血小板減少及微血管性溶血性貧血癥狀的綜合征。大多數(shù)患者僅限于移植腎有TMA 的病理特征，可表現(xiàn)出緩慢進展性腎功能不全和（或）高惡性高血壓等癥狀，稱為局部 TMA［24］。SAIKUMAR 等［26］納入了 1989—2015年經(jīng)腎活檢診斷為新發(fā)性TMA 的17 例患者作回顧性研究，其中AMR 相關的有5 例、CNIs 相關的有12例，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者在移植后的早期被確診，并且沒有出現(xiàn)全身性TMA 的任何癥狀，研究內的大多數(shù)患者在腎活檢前3 個月中均未出現(xiàn)高CNIs 谷濃度，因此正常的CNIs 谷濃度并不排除與CNIs 相關的TMA。該研究中與CNIs 相關的TMA 的臨床表現(xiàn)為血清肌酐（SCr）的緩慢升高，而與AMR 相關的TMA臨床表現(xiàn)為急性移植腎功能障礙，即SCr 絕對值在48 h 內增加到 3 mg/L 以上或 7 d 內增加至 1.5 倍基礎值以上。故由此可知許多腎移植后新發(fā)性TMA患者不一定表現(xiàn)出全身性TMA 的臨床癥狀，且TMA診斷標準相關的實驗室檢查數(shù)據(jù)可能在正常范圍內或未發(fā)生改變，僅出現(xiàn)Scr 的異常變化，所以基于TMA 典型臨床癥狀和診斷標準的實驗室檢查對腎移植后新發(fā)性TMA 進行診斷非常不可靠，診斷的金標準仍然是腎活檢［20］。SCHWIMMER 等［27］發(fā)現(xiàn)全身性TMA 患者比局部TMA 患者更容易發(fā)生腎衰竭，且早期移植物失功率更高；局部TMA 的短期預后比全身性TMA 更好，但與全身性TMA 相比，局部TMA 在移植后的過程中常不容易被發(fā)現(xiàn)和診斷。目前尚不清楚是否是因為全身性TMA 常發(fā)生更嚴重的功能障礙所以更易進行腎活檢和確診。因此根據(jù)移植后TMA 最新的診斷標準，結合腎移植患者全身性、局部性TMA 的臨床特征，早期行腎活檢以識別、診斷TMA對腎移植患者非常重要。

4 治療

針對腎移植后新發(fā)性TMA 不同的病因具有不同的發(fā)病機制，因此需給出個性化的治療方案。目前常見的治療方法如下。①免疫抑制劑的管理。一些研究發(fā)現(xiàn)，將CNIs 調整為另一種CNIs 或mTORi后出現(xiàn) TMA 的緩解［28］。相反，SATOSKAR 等［12］研究表明，在腎移植后新發(fā)性TMA 患者中持續(xù)使用、暫時停藥、再調節(jié)或停用環(huán)孢素的結果沒有差異，且目前沒有前瞻性的臨床對照研究評估這種方法的有效性。但是停用可能致病的免疫抑制劑是臨床治療免疫抑制劑相關的 TMA 的第一步［26］。SCHWIMMER等［27］研究顯示，全身性 TMA 患者除停用 CNIs 外，還需行血漿置換治療；局部TMA 患者通常對減少或暫時停用CNIs 有治療反應，并且無需常規(guī)進行血漿置換來挽救移植物。②血漿置換。血漿置換是血栓性血小板減少性紫癜患者的首選治療［29］。IKEZOE等［30］在移植后TMA 的指南中提出，血漿置換治療造血干細胞移植后TMA 患者的平均緩解率為36.5%（0～80%）、病死率為80%（44%～100%）。但在腎移植后新發(fā)性TMA 中的療效尚不確定。血漿置換治療腎移植后CNIs 相關的TMA 的機制可能是去除血小板聚集因子（如血栓素A2），并補充前列環(huán)素刺激因子等缺乏因子，恢復了血管收縮和血管舒張之間的平衡［13］。對于一部分有潛在補體失調的TMA 患者，血漿置換可通過去除有缺陷的突變蛋白和（或）補體因子的自身抗體來改善預后［20］。對于AMR 誘導的TMA，治療的主要手段是血漿置換，伴或不伴靜脈輸注免疫球蛋白，這可能是通過去除和（或）下調抗供體 HLA 抗體的產(chǎn)生來發(fā)揮作用的［3，24］。有些研究認為血漿置換的療效取決于何時開始治療，在疾病早期開始血漿置換可降低移植后TMA 患者的病死率，改善患者的預后［6］。③貝拉西普。貝拉西普常作為替代CNIs或mTORi的免疫抑制劑，是一種CTLA4-IgG1 融合蛋白，該蛋白可阻斷CD28 共刺激途徑，防止T淋巴細胞活化，從而避免鈣調神經(jīng)磷酸酶的產(chǎn)生［31］。目前僅個案病例報道了使用貝拉西普后TMA 得到緩解，并沒有大型的臨床研究證明貝拉西普的有效性［31-32］。④依庫珠單抗。依庫珠單抗是抗C5 人源化鼠單克隆抗體，通過競爭性阻斷C5 裂解形成攻膜復合物，來抑制補體終末階段的活化，從而減輕內皮受損和減少炎癥反應的發(fā)生。已有臨床研究證實，依庫珠單抗能有效抑制補體介導的aHUS，改善患者預后，且不良反應少［33］。依庫珠單抗在國外已被批準用于治療aHUS，對于那些對血漿置換治療效果欠佳或者依賴的患者來說是首選治療。一些國家的指南認為一旦確診aHUS 后應立即啟動依庫珠單抗治療且需終身維持，也有指南推薦應先進行5 次血漿置換治療，如病情無改善再轉用依庫珠單抗治療［34］。補體異常激活機制是腎移植后TMA 發(fā)病的核心，移植相關的TMA 的治療參照aHUS 的治療方案，誘導期為每周 900 mg（4 周），維持期為每周 1 200 mg（2 周）［35］。EPPERLA 等［13］對 5例使用了依庫珠單抗治療免疫抑制劑相關的移植后TMA 的患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，3 例患者經(jīng)治療后得到了臨床緩解。JODELE 等［36］使用依庫珠單抗治療18 例嚴重移植后TMA 患者，治療過程中主要抑制血清總補體活性小于正常下限的10%，維持依庫珠單抗的血藥濃度大于99μg/mL，最終有11例患者病情得到緩解，與未使用依庫珠單抗的11例同樣嚴重移植后TMA 患者1 年的生存率為56% vs 9%（P=0.003）。

5 結語

新發(fā)性TMA 是腎移植的嚴重并發(fā)癥，預后差，對腎移植后新發(fā)性TMA 進行早期診斷、干預與治療能夠明顯提高多數(shù)患者的預后。根據(jù)移植后TMA最新的診斷標準，同時結合本文中總結的腎移植患者全身性、局部性TMA 的臨床特征，早期行腎活檢以識別、診斷TMA 對腎移植患者非常重要，局部性TMA 的短期預后比全身性TMA 更好。治療方面，免疫抑制劑相關的TMA 治療的第一步就是停用相關免疫抑制劑，許多腎移植后新發(fā)性TMA 患者血漿置換的療效尚不確切。補體系統(tǒng)異常激活是腎移植后新發(fā)性TMA 發(fā)病機制的核心，在治療選擇中發(fā)揮重要作用，抗C5單克隆抗體依庫珠單抗在某些國家和地區(qū)的使用已獲得了較為滿意的結果，但由于依庫珠單抗的治療成本高，臨床使用仍受到一定限制，我國對腎移植后新發(fā)性TMA 的治療仍以血漿置換為主。國內外對依庫珠單抗治療移植后TMA 的研究的樣本量仍相對較少，應開展前瞻性、多中心臨床對照試驗進一步驗證依庫珠單抗的療效。除此之外，還應開發(fā)更多抑制補體系統(tǒng)的靶向藥物。