慢性阻塞性肺疾病合并肌少癥研究進展

楊君紅, 梁蘭玉, 單 清

(1.揚州大學醫(yī)學院, 江蘇 揚州, 225000; 2.揚州大學附屬醫(yī)院 老年科, 江蘇 揚州, 225000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床常見呼吸系統(tǒng)疾病，不僅累及呼吸系統(tǒng)，更是一種復雜的、影響多個系統(tǒng)、多病共存(共病)的臨床綜合征，65歲以上老年人發(fā)病率為14%。共病是COPD的重要表現(xiàn)，往往加速COPD的死亡進程[1-2], 其合并癥之一的肌少癥可顯著增加跌倒發(fā)生風險，導致骨折、失能甚至死亡[3-4]。80歲以上的老人肌少癥患病率高達50%, COPD患者的肌肉減少使其獨立性和活動能力進喪失，疾病晚期合并嚴重肌少[5-6]。

1 概述

在COPD發(fā)生發(fā)展過程中，營養(yǎng)消耗、慢性炎癥、氧化應激是導致肺外合并癥的主要原因。COPD患者50歲之后每年肌力下降1.5%～3.0%, 肌肉減少1%～2%。研究[6-8]表明15%～40%的COPD患者合并有肌少癥，尤以股四頭肌萎縮最常見。股四頭肌肌纖維類型和肌氧化表型轉(zhuǎn)換，導致骨骼肌能量利用率和運動耐力下降，同時氣道受阻, COPD患者最終“被迫制動”，以致成為患者死亡獨立相關因素[9-11]。此外，胸大肌和背闊肌作為輔助吸氣肌，面積和肌力在COPD患者中更低，出現(xiàn)功能障礙后加重氣道阻塞。肌肉減少導致COPD患者住院時間延長，嚴重增加了社會和家庭負擔，并增加了患者殘疾、死亡風險[12-13]。

2 COPD與肌少癥的危險因素

2.1 活動受限

COPD患者通氣受阻，并逐漸出現(xiàn)運動耐量降低，分析原因可能為: ① 生理衰老與肌纖維轉(zhuǎn)換，呼吸肌收縮效率降低，呼吸做功和靜息能量消耗(REE)更多[14]; ② 呼吸肌運動不良，最大吸氣壓和最大呼氣壓降低[15]，活動耐力減退，機械刺激減少，肌肉逐漸萎縮; ③ 高風險患者使用激素等藥物加速蛋白質(zhì)分解并抑制合成，造成肌肉不斷消耗。研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，亞洲COPD患者肌少癥發(fā)病率較歐美人群高約25%。肺功能分級(GOLD)和改良呼吸困難問卷(mMRC)分級越高，患者功能受限越嚴重，合并肌少癥者肺功能指標更差。肺康復訓練可以改善COPD患者合并肌少癥和衰弱患者的握力、步速和骨骼肌指數(shù)，這間接表明肺功能與肌少癥密切相關，肺功能的改善有利于逆轉(zhuǎn)肌少癥的進展。

2.2 營養(yǎng)不良

COPD患者呼吸做功顯著增加，能量供給不足，導致骨骼肌分解以補充蛋白質(zhì)和糖原。營養(yǎng)不良與COPD互為因果，相互影響。營養(yǎng)不良的COPD患者肺部過度充氣，彌散功能降低，蛋白質(zhì)合成代謝失衡[18], 常表現(xiàn)為較低的第1秒用力呼氣量(FEV1%)、握力和脫脂指數(shù)(FFMI)，甚至發(fā)展成為惡病質(zhì)，嚴重影響預后。歐洲呼吸學會為改善COPD患者的活動耐力和預后水平，提出了代謝表型和營養(yǎng)風險分層評估，指出對COPD患者進行日常營養(yǎng)評估及早期干預有利于提高患者的呼吸功能和延長生存時間[19]。

2.3 脂肪沉積

肌肉功能受限和肌肉質(zhì)量之間呈U型關系，體質(zhì)量增加與肌力不對等可能與脂肪沉積有關。脂質(zhì)沉積是炎癥因子增多的原因，并介導蛋白質(zhì)分解和阻礙機體穩(wěn)態(tài)重建。ROLLAND Y等[20-21]發(fā)現(xiàn)肌少性肥胖與脫脂體質(zhì)量(FFM)減少相關, AUYEUNG T W[22]研究證明下肢肌肉質(zhì)量和FFM的比值、體質(zhì)量與FFM的比值低于或超過0.75時，均會出現(xiàn)身體功能的惡化。一項關于肌少癥和腹型肥胖與COPD關系的研究[23-24]中, 86.5%、80.6%、78%的COPD患者分別表現(xiàn)為肌少、腹型肥胖和肌少性肥胖; 其中COPD正常體質(zhì)量組中男性肌少合并腹型肥胖者超過80%(女性超過70%), 腹型肥胖患者的肺功能、炎性指標和身體表現(xiàn)能力均較正常組差。“肥胖悖論”即肥胖對于老年人來說雖然一定程度上抵消了肌少造成的跌倒風險，但心血管疾病風險增高。肥胖對于老年慢性病患者利弊與否，未來還需大規(guī)模的研究證實。

2.4 炎癥和氧化應激

炎癥浸潤是COPD氣道、血管、肺組織病理改變的原因之一。炎癥介質(zhì)造成肺上皮細胞的破壞和氣道滲出增加，氣流阻力增大; 氧化應激能溶解肺泡上皮細胞，減弱肺重建，造成炎癥擴散和氧化/抗氧化的失衡，進一步加重患者的呼吸做功和靜息能量消耗(REE)消耗，引起肌肉分解。研究[25-26]發(fā)現(xiàn), 60%的COPD患者存在高代謝狀態(tài)，加重營養(yǎng)失衡。另一研究[27-28]發(fā)現(xiàn)股四頭肌的耐力隨血氧的降低而下降，證實了缺氧誘導骨骼肌炎癥和氧化應激，組織氧化應激造成肌肉受到持續(xù)損傷，而抗氧化治療后肌肉耐力顯著提高。急性加重期入院的COPD患者肌肉惡化加速，表明了全身炎癥是肌少癥和惡病質(zhì)等并發(fā)癥發(fā)生的共同原因。

2.5 微生物菌群

近年來，研究[29]發(fā)現(xiàn)腸道微生物菌群與肺部微生物菌群具有一定同源性及分化一致性，腸與肺通過微生物、免疫功能相互影響，相互調(diào)節(jié)，稱為腸-肺軸。穩(wěn)定期及加重期的COPD患者氣道中均存在高濃度細菌，健康小鼠肺泡灌洗液能夠緩解腸道菌群紊亂的肺炎小鼠感染癥狀，暴露于煙草等毒素的小鼠在口服益生菌制劑后肺部炎癥變化明顯改善，同時流行病學[30-31]發(fā)現(xiàn)COPD與胃腸病互為危險因素。腸道菌群與骨骼肌構成腸-肌軸，老年人腸道屏障功能減弱，菌群豐富度下降和致病菌增加使得菌群易位、炎癥擴散，造成肌肉代謝降低和分解加快[32]。

3 肌少癥診斷技術的發(fā)展

肌少癥篩查中SARC-F問卷、6 min步行實驗(6MWD)、遞增穿梭步行測試(ISWT)是COPD患者常用的評估工具，可以評估心肺適應能力(CRF)和下肢肌肉功能，并預測死亡[33-34]。雙能X線測量法(DXA)、生物電阻抗法(BIA)是衡量肌肉減少程度的常用方法，但BIA對于肌肉脂肪分布的顯影不如DXA, 對脫脂指數(shù)(FFMI)的描述精確性不足。FFMI不僅與肺功能相關，還與COPD死亡率獨立相關，低FFMI預示發(fā)病率和死亡率的增加[35-36]。目前B超、CT、MRI因為方便簡易，能夠較精確的測量肌肉面積和脂肪組織，在臨床逐漸廣泛使用。2018年歐洲老年人肌肉減少癥工作組發(fā)布的共識中指出測量第三腰椎(L3)肌肉橫截面積可以作為DXA等診斷肌少癥的替代工具。利用CT測量L3骨骼肌面積顯示出超過56%的呼吸衰竭患者合并有肌肉減少[37]。此外，中國研究[38]使用CT對重癥COPD患者測量胸12椎體水平背側肌群密度(T12DMA)，證實了T12DMA也是預測住院死亡率及長期生存率的獨立危險因子。

4 COPD合并肌少癥的干預和治療

4.1 藥物治療

針對肌少癥的藥物治療方案也同樣適用于COPD患者，如維生素D、炎癥因子拮抗劑、肌肉生長抑素抑制劑，激素類藥物等被廣泛推薦聯(lián)合抗阻力運動改善肌肉質(zhì)量和身體功能。研究[39]發(fā)現(xiàn)，支氣管擴張藥β受體激動劑沙丁胺醇能夠增加骨骼肌肌原纖維蛋白質(zhì)合成速率，福莫特羅能夠調(diào)節(jié)亮氨酸代謝，從而促進人體蛋白質(zhì)合成[40-41]; 同時茶堿在改善機械通氣相關的呼吸肌疲勞的過程中作用顯著，N-乙酰半胱氨酸能減緩肝病小鼠腓腸肌肌力的下降[42]。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、二甲雙胍類藥物通過抗炎抗氧化、抑制纖維化作用，正在成為逆轉(zhuǎn)肌肉萎縮的潛力藥物[43]。盡管目前對于COPD合并肌少癥的認識已有了重要進展，但尚未有明確的用藥共識或指南，未來的研究重點將放于臨床試驗上，探索出適用藥、通用藥來改善年齡相關的、慢病相關的肌肉萎縮。

4.2 非藥物干預

4.2.1 肺康復：抗阻力運動通過機械刺激促進骨骼肌肥大，減少脂肪蓄積，延緩肌肉衰減。盡管COPD有著相應級別的藥物治療方案，但日益進展的肺臟負擔仍會導致運動耐量下降。美國胸科學會和歐洲呼吸學會推薦肺康復綜合干預措施，旨在改善COPD患者生理和心理狀況，逆轉(zhuǎn)肺外表現(xiàn)及合并癥[44]。為期至少8周的運動和呼吸肌訓練對COPD患者既能提高肌肉力量，也能改善氣流受限癥狀，并能部分逆轉(zhuǎn)肌少癥和衰弱，降低了再住院風險和死亡率[45]。英國、美國、澳大利亞等發(fā)達國家在采用接受過專業(yè)肺康復培訓的醫(yī)療人員實施患者干預后，顯著降低了醫(yī)療費用和節(jié)約了緊急醫(yī)療資源。

4.2.2 營養(yǎng)干預：營養(yǎng)支持能減輕COPD患者的全身炎癥反應，提高肌肉合成和呼吸肌做功效能，改善肺氣腫。歐洲腸外營養(yǎng)學會推薦慢性消耗性疾病的患者蛋白質(zhì)日攝入量為1.5 g/kg, 重癥患者可達到2.0 g/kg。老年人因為食欲、進食、消化等原因，很難通過飲食達到足夠的蛋白質(zhì)攝入?？诜I養(yǎng)制劑富含碳水化合物、氨基酸、維生素、微量元素等，是調(diào)整患者營養(yǎng)狀態(tài)的重要方法。經(jīng)營養(yǎng)補充劑治療的COPD患者在體質(zhì)量、FFM、CRF、肌力等方面均有改善，全身炎癥反應也得到了緩解[46-47]。

4.2.3 微生物干預：目前，腸道微生物菌群調(diào)節(jié)已被視為一種非傳統(tǒng)的個性化干預措施。動物實驗[48]證實了微生物菌群調(diào)節(jié)對于小鼠的重要性，表明微生物能夠干預合成代謝以及機體內(nèi)環(huán)境。COPD急性加重通常由細菌感染引起，因此加重期患者要首先控制感染。小鼠實驗[49-50]中，干預腸道菌群后肌肉萎縮標志物表達下降，活動耐力和炎癥水平得到緩解。研究[51-52]發(fā)現(xiàn)，益生菌能夠提高老年人免疫功能和活動水平，雖然目前還處于萌芽階段，但未來可期。

5 總 結

COPD患者更容易出現(xiàn)肌肉質(zhì)量和力量的降低，而肌少癥也會加劇肺功能的惡化。兩者之間相互作用使得這一共病組合成為影響生活質(zhì)量、活動能力、疾病預后的重要因素。盡管近些年對COPD合并肌少癥已有了一定了解，但如何采取有效的治療方法預防疾病進展，逆轉(zhuǎn)功能惡化，改善預后仍是臨床面臨的新挑戰(zhàn)。