酒精依賴的調(diào)控信號通路的最新研究進展#

林澤帆 李文倩 田惠婷 吳逢佳 陳奕鈿 高分飛

（1.汕頭大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學專業(yè)本科生；2.汕頭大學醫(yī)學院藥理學教研室. 廣東 汕頭515041）

飲酒是一種普遍的生活習慣和社會風俗。然而，長期過量飲酒可造成酒精濫用和酒精依賴，并伴發(fā)多種精神損害、軀體損害和社會損害，給個體、家人、社會帶來嚴重不良影響。酒精依賴及其相關(guān)問題是僅次于心血管病、腫瘤位居第三的全球性公共衛(wèi)生問題。有大量研究探討酒精依賴的成因，但其機制在很大程度上仍是推測性的。酒精作為一種小分子脂溶性物質(zhì)，具有廣泛的作用，較大劑量可影響脂質(zhì)膜、離子通道、受體、突觸等功能，改變細胞內(nèi)信號分子表達等作用，卻一直沒有找到其特異的作用靶點，其成癮機制也一直不清，這極大的限制了酒癮的治療[1]。

酒精依賴是由異常的獎賞動機和學習記憶引起的神經(jīng)適應(yīng)性改變造成的。這個過程與中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)密切相關(guān)，涉及多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。另外中樞神經(jīng)遞質(zhì)的釋放又可以影響個體對酒精的易感性[2]。因此認清酒精對中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的影響對于早期預(yù)防、診斷和治療酒依賴起到關(guān)鍵作用。本文將對酒精依賴涉及的中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的研究進展做一綜述，希望能為進一步探究酒精依賴的機制提供一些線索。

1 內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)

阿片受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）內(nèi)表達，介導外源阿片藥物的激勵作用[3]。μ阿片受體可調(diào)節(jié)在腹側(cè)腦區(qū)（Ventral tegmental area, VTA）的NAc中多巴胺能神經(jīng)元的活性[4]；而κ阿片受體在中腦和中腦皮層區(qū)域高表達，與μ受體的作用方式和功能相反[5]。在酒精依賴的患者中，μ阿片受體的可利用性與酒精渴求強度呈顯著相關(guān)[6]。納美芬作為μ和δ-阿片受體拮抗劑以及κ-阿片受體部分激動劑，其在酒精輸注的情況下，能夠顯著抑制酒精依賴患者阿片受體并降低紋狀體的血液氧飽和水平，最終有利于減少酒精的攝入[7]。另外，作為μ阿片受體和κ阿片受體拮抗劑的納曲酮也被報道具有和納美芬相似的作用，可以減少VTA的伏隔核多巴胺釋放[8]。Domi Esi等人在研究尼古丁促進大鼠飲酒的機制中發(fā)現(xiàn)，尼古丁可能通過μ阿片受體而不是κ阿片受體來誘導增加大鼠對酒精的攝入量[9]。μ阿片受體有望成為預(yù)防尼古丁促進酒精成癮的重要治療靶點。

2 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）系統(tǒng)

GABA是一種抑制性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)。當GABA能神經(jīng)元上的μ阿片受體被激動后，GABA能神經(jīng)元受到抑制，減少了GABA的釋放，緩解了其對多巴胺神經(jīng)元的緊張性抑制，增加了釋放到NAc區(qū)的多巴胺含量，多巴胺再通過作用于多巴胺受體激活NAc內(nèi)的GABA能神經(jīng)元，最終實現(xiàn)獎賞機制的編碼[10]。許多研究已證明，在嚙齒動物和非人類靈長類動物模型中，GABA B受體活化能夠明顯降低酒精的刺激和獎勵作用，及減少酒精依賴的大鼠的戒斷癥狀[11]。巴氯芬在GABA B受體的活化機制上被認為是抑制了谷氨酸和天冬氨酸等興奮性氨基酸的釋放，從而降低了其在酒精的獎賞行為中起作用[12]。另外，研究表明GABA受體正性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑（positive allosteric modualtors, PAMs）也在抑制嚙齒動物多種酒精獎勵行為上發(fā)揮了重要的作用，且相比巴氯芬有更高的治療指數(shù)和安全系數(shù)[13]。針對GABA受體為靶點的酒精依賴的治療藥物的研究仍然具有良好的應(yīng)用前景及價值。

3 谷氨酸能系統(tǒng)

已有大量的研究結(jié)果提示酒精在機體內(nèi)可與谷氨酸能系統(tǒng)相互作用從而介導復(fù)雜的神經(jīng)生理過程。多巴胺（Dopamine, DA）和去甲腎上腺素（Norepinephrine, NE）在神經(jīng)系統(tǒng)中的釋放已被大量的實驗證實是由突觸前的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體調(diào)控，而酒精對NMDA受體存在特異性的調(diào)節(jié)作用。在急性酒精攝入時，酒精抑制NMDA受體，阻滯單胺類神經(jīng)元釋放DA和NE，酒精是通過介導NMD受體上的甘氨酸調(diào)節(jié)位點間接地發(fā)揮此作用[14-15]。

在動物實驗中，急性酒精攝入對NMDA受體的抑制隨著甘氨酸濃度的升高會發(fā)生反轉(zhuǎn)；另外，除顯著降低部分腦區(qū)天冬氨酸和甘氨酸的濃度外，急性酒精攝入并不影響谷氨酸的攝取，分泌和組織中濃度。但在慢性酒精攝入下，NMDA谷氨酸受體結(jié)合位點密度增加，胞內(nèi)Ca2+濃度升高，且谷氨酸的分泌釋放減少，但其攝取和組織中濃度增加，谷氨酸濃度與酒精攝入天數(shù)在總體上呈負相關(guān)[16]。

研究顯示，酒精使用障礙（Alcohol Use Disorder, AUD）受試者在前扣帶皮層中的谷氨酸濃度顯著減少。不僅如此，據(jù)Prisciandaro等人報道，AUD受試者的基礎(chǔ)谷氨酸水平與近2周的飲酒天數(shù)呈負相關(guān)[17]，這提示酒精可能調(diào)節(jié)谷氨酸在前腦獎賞機制回路的關(guān)鍵區(qū)域的濃度[18]。同樣的，在AUD受試者和輕度飲酒者中，也發(fā)現(xiàn)谷氨酸、GABA濃度均有不同程度的降低。這與上述動物實驗所得結(jié)論基本吻合，但多數(shù)報道的樣本量均較小，結(jié)論可靠性仍需有進一步的大樣本前瞻性研究或臨床試驗予驗證。

4 多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)

許多研究表明，酒精的攝入能增加健康參與者腦組織中的多巴胺釋放量[19-20]；這為多巴胺能系統(tǒng)參與調(diào)控酒精成癮提供證據(jù)。

與直接作用于多巴胺神經(jīng)元產(chǎn)生刺激作用的興奮劑類藥物不同，酒精是間接地調(diào)節(jié)VTA多巴胺能神經(jīng)元的放電而起作用的[21]。在近期的相關(guān)研究中，研究者根據(jù)飲酒量和偏好的差異將C57BL/6J雄性小鼠分為高酒精和低酒精飲用組。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)DA神經(jīng)元活動升高，低飲酒組VTA多巴胺能神經(jīng)元的放電率和相位放電特性增加。此外，高酒精攝入小鼠的VTA-NAc神經(jīng)元的相位放電增加，其酒精偏好表現(xiàn)出顯著降低。這表明VTA-NAc神經(jīng)元的活動在飲酒行為的調(diào)節(jié)中起著非常重要的作用[22]。

后續(xù)實驗發(fā)現(xiàn)在飲酒的小鼠中，多巴胺的釋放在NAc核部和殼部并非一致，利用快速掃描循環(huán)伏安法(FSCV)檢測飲酒組間NAc核部和殼部的多巴胺釋放情況。高酒精攝入的小鼠在NAc核部表現(xiàn)出明顯的多巴胺釋放的動態(tài)變化，但沒有檢測到兩組小鼠NAc殼部多巴胺釋放顯著差異。就目前的電生理學研究，不同酒精偏好的小鼠NAc中多巴胺釋放的解剖區(qū)域的差異，可能有助于解釋個體飲酒行為的差異[23]。

5 煙堿系統(tǒng)

尼古丁和酒精是世界上濫用最嚴重的物質(zhì)，常被共同濫用。尼古丁和酒精的共濫用提示尼古丁可能與酒精依賴機制有關(guān)。酒精對甘氨酸受體和γ-氨基丁酸受體的作用為增強，但是對于煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）的作用卻較為復(fù)雜[24]。越來越多的證據(jù)表明中腦邊緣多巴胺（DA）系統(tǒng)中的nAChRs參與介導酒精的增強作用[24-26]。肖哲曼等人的研究表明酒精可加速nAChRs的脫敏，即長期飲用酒精可降低組織/細胞對nAChRs激動劑的敏感性和反應(yīng)性[24]。

Gao F等人的研究表明低劑量酒精通過正性別構(gòu)調(diào)節(jié)機制，特異的作用于α6*-nAChRs。因此，α6*-nAChRs作為是低劑量酒精特異敏感的效應(yīng)分子之一，可能成為AUD等過程的新型藥理學干預(yù)手段[27]。Powers MS等人利用共聚焦顯微鏡和膜片鉗電生理學技術(shù)，采用多種酒精獎賞模型評估α6*-nAChR在調(diào)節(jié)酒精獎賞中的作用；結(jié)果都表明酒精暴露后的DA獎勵信號在表達突變的超敏感的α6*-nAChR的轉(zhuǎn)基因小鼠（α6L9'S小鼠）中得到增強[25]。同時，Srisontiyakul等人研究發(fā)現(xiàn)α6*-nAChR的選擇性拮抗劑N, N-decane-1,10-diyl-bis-3-picolinium diiodide (bPiDI)可以限制成年大鼠尼古丁和酒精攝取[28]，即α6*-nAChR可能是尼古丁和酒精的共同作用靶點。后續(xù)Steffensen等人的研究則對該機理的解釋提供了一種思路：較低濃度的酒精通過GABA末端上的α6*-nAChR促進GABA釋放到VTA GABA神經(jīng)元上，進而減少GABA神經(jīng)元放電，這可能引起VTA DA神經(jīng)元去抑制[26]。這些研究結(jié)果進一步確認α6*-nAChR可能為尼古丁和酒精的共同作用靶點。

與此同時，α4β2*-nAChR在酒精成癮中也有著重要的作用，Steensland等人的研究數(shù)據(jù)表明，α4β2*-nAChR與酒精依賴的調(diào)控機制相關(guān)。酒石酸伐侖克林（Varenicline）是α4β2*-nAChR的部分激動劑，長期服用Varenicline可以減少飲酒[29]。另有研究表明，Sazetidine-A（一種選擇性的α4β2*-nAChR脫敏劑）可以使大鼠的酒精攝入量依賴性減少[30]。FDA批準的戒煙藥伐尼克蘭是α4β2*-nAChR的部分激動劑[31]。以上研究表明α4β2*-nAChR在減少人類和嚙齒類動物的酒精飲用及對酒精的渴望等方面有著顯著的影響。

此外相關(guān)遺傳和藥理學證據(jù)表明，α3β4*-nAChRs也在酒精和尼古丁成癮中起作用[32]。AT-1001是一種高親和力的α3β4*-nAChR部分激動劑，最近被發(fā)現(xiàn)它可阻斷大鼠對尼古丁的自我給藥和復(fù)發(fā)樣行為。為了研究α3β4*-nAChR在調(diào)節(jié)酗酒的機制中的作用，Cippitelli A等人評估了AT-1001對Sprague-Dawley大鼠飲酒和尋求酒精的影響，但結(jié)果不支持α3β4*-nAChR參與調(diào)節(jié)酒精獎賞或線索誘發(fā)復(fù)飲，相反其可能成為因應(yīng)激反應(yīng)升高而加重的酒精使用障礙的在效治療手段之一[32]。

Cippitelli等人的研究中選用的芋螺毒素TP2212-59（一種選擇性的α3β4*-nAChR拮抗劑）減少了小鼠的尼古丁自我給藥，另外TP2212-59預(yù)處理可抑制尼古丁誘導的尋酒行為, 表明α3β4*-nAChR的選擇性阻斷與尼古丁誘導的尋酒有關(guān)[33]。同時，越來越多的研究表明α3β4*-nAChR拮抗劑18-甲氧基冠氨酸（18-MC）可能有效減少飲酒。但是其對酗酒和其他酒精行為的影響尚未得到檢驗。Carley等人研究了α3β4*-nAChR拮抗劑對C57BL/ 6J小鼠基礎(chǔ)運動能力的影響，以及18-MC對酗酒，酒精誘導的鎮(zhèn)靜作用和酒精代謝的影響。研究結(jié)果表明α3β4*-nAChR參與了酒精的濫飲[34]。

6 展望

酒精依賴產(chǎn)生機制目前尚未完全清楚，其形成過程中涉及阿片類受體、γ- 氨基丁酸受體、谷氨酸能受體以及多巴胺受體等多種途徑。不同的受體在酒精依賴中通過不同通路直接或間接引起和維持飲酒行為的持續(xù)，這為未來酒精依賴的預(yù)防與戒酒藥物的開發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。另外需要注意的是，多種煙堿受體亞型被發(fā)現(xiàn)與酒精依賴之間存在相關(guān)關(guān)系，這可進一步地讓大家認識到抽煙和喝酒二者之間的關(guān)系。除了上述受體之外，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，非酒精依賴大鼠的酒精攝入還與中央核神經(jīng)元的活性相關(guān)［35］；相關(guān)問題的探究將有利于進一步揭開酒精依賴的調(diào)控機制。