兒童胰膽管匯合異常的分型、并發(fā)癥及治療進展

陶怡菁 綜述 王雪峰 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 a.小兒消化營養(yǎng)科，b.普外科，上海 200092）

胰膽管匯合異常（pancreaticobiliary maljuction,PBM）是一類先天性胰膽管發(fā)育異常。PBM的定義為胰膽管在十二指腸壁外匯合，形成較長的共同管，導(dǎo)致十二指腸乳頭Oddi括約肌無法發(fā)揮調(diào)控膽汁、胰液分泌的功能，從而可能引起胰膽管的雙向反流[1]。一般而言，東亞地區(qū)的發(fā)病率高于西方國家，但近年西方國家的發(fā)病比例也逐年升高[2]。這種異常的解剖結(jié)構(gòu)及隨之產(chǎn)生的胰膽管雙向反流引起一系列癥狀，明顯增加膽囊癌、膽管癌等惡性腫瘤的發(fā)生，因此需引起相關(guān)學(xué)科的重視。

膽道、胰腺的發(fā)育與PBM的發(fā)病機制

一、胚胎發(fā)育

胰膽系統(tǒng)在妊娠5～8周形成（見圖1）。背側(cè)憩室形成胰腺的背芽，腹側(cè)憩室形成肝臟、膽管、膽囊和胰腺腹基。胰腺腹基包括向內(nèi)展開的左腹胰葉和永久存在的右胰葉，與膽囊和膽管順時針旋轉(zhuǎn)到十二指腸后方，在腹膜后與胰腺背基融合，從而形成最終的胰腺。腹胰管和膽總管（common bile duct,CBD）在胚胎起源期相融合，形成共同通道的成熟形態(tài)，開口于十二指腸乳頭肌。在正常情況下，胰腺腹基與胰腺背基并排融合。胰腺背基形成副胰管胰頭上部、胰體和胰尾，胰腺腹基形成主胰管、胰頭下部和鉤突。該期發(fā)生的十二指腸壁外匯合形成最終的PBM。當(dāng)胰腺腹基融合過程發(fā)生異常，易最終形成胰腺分裂，導(dǎo)致“復(fù)雜型”PBM的發(fā)生[3]。

Tang等[4]對36例4～6孕周的胎兒進行解剖發(fā)現(xiàn)，胰膽管匯合方式至少有4種，Y型最多，還有U型和V型。另有1例胎兒顯示膽管和胰管在十二指腸壁外匯合即PBM。這也提示，PBM的發(fā)生確實源自胎兒時期。

考慮到PBM的發(fā)生起源于胚胎時期，Shinozaki等[5]推測可能與肝臟血管異常有關(guān)。通過52例PBM病人的血管結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)PBM病人肝動脈位于CBD腹側(cè)的發(fā)生率略高，可能是引起胚胎發(fā)育異常的原因之一。

二、發(fā)病機制

十二指腸乳頭及功能除控制消化液進入十二指腸外，還控制膽汁和胰液不混合。當(dāng)膽管和胰管在十二指腸壁外匯合時，這種調(diào)控能力明顯減弱，從而導(dǎo)致相對壓力較高的胰管內(nèi)胰液反流入膽管，引起各種癥狀[6]。目前最常用的是監(jiān)測膽囊或膽管中膽汁胰酶來證實反流的存在，但膽汁淀粉酶和脂肪酶的“正常值”尚未統(tǒng)一。大多數(shù)文獻將高于血液胰酶正常值的膽汁認(rèn)為存在胰液反流。隨著技術(shù)進步，有學(xué)者用促胰液素刺激胰液分泌，通過磁共振圖像來證明這種病理情況的存在[7]。當(dāng)然通過內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP）來檢查也是目前的主流診斷方式。影像學(xué)檢查的進步篩查出更多無癥狀和無膽管擴張的PBM，達到早期診斷和治療的目的[8]。

圖1 膽胰系統(tǒng)的發(fā)育過程

Fukuzawa等[9]建立體外模擬胰膽管流體力學(xué)模型。該實驗根據(jù)文獻報道建立與體內(nèi)類似容積和流速的膽胰管系統(tǒng)，模擬在PBM的情況下，十二指腸括約肌功能喪失。當(dāng)CBD無擴張的情況下，只有在膽囊被動擴張時，胰液易反流入CBD及膽囊。該實驗從物理學(xué)角度證實，膽囊擴張時改變CBD壓力是導(dǎo)致胰液反流的主要原因。

PBM的分型

根據(jù)遠端CBD和胰管的匯合形式，1977年，Komi等[10]建立PBM的分型。當(dāng)時將PBM分為3型：A型為胰管型（即膽管匯入胰管后開口于十二指腸乳頭）；B型為膽管型（即胰管匯入膽管后開口于十二指腸乳頭）；C型為其他型（既不屬于A又不屬于B）。這個分類在國內(nèi)廣為應(yīng)用。但由于分型與疾病的臨床表現(xiàn)及預(yù)后的相關(guān)不大，僅僅是從解剖學(xué)的角度進行分型，因此后續(xù)有進一步方法完善分型。

1992年，Komi等[11]在原來的A型和B型基礎(chǔ)上根據(jù)共同通道是否擴張進一步分為2個亞型，而原本的C型加入Warshaw胰腺分裂分型方法，進一步分為3個亞型及6個小分類。這樣的分型有助于對病人的臨床癥狀和預(yù)后進行進一步判斷。

2015年，日本PBM研究學(xué)會進行簡化，制定了最新的PBM分型[12]，根據(jù)共同通道擴張與否將其分成4型（見圖2）。A型為共同通道狹窄型，該型患兒最易在產(chǎn)檢時發(fā)現(xiàn)（CBD擴張），幾乎都發(fā)生CBD擴張癥，癥狀相對典型，可出現(xiàn)腹痛、黃疸、腹部腫塊的“三聯(lián)征”。B型共同通道正常型和C型共同通道擴張型的患兒更多會出現(xiàn)胰腺炎癥狀。D型為復(fù)雜型，膽道匯入存在胰腺分裂結(jié)構(gòu)的胰管中（往往由胰腺分裂的胰管組成）。這類患兒幾乎100%腹痛，并出現(xiàn)淀粉酶升高，而較少出現(xiàn)黃疸、腹部腫塊等癥狀。該分型相對簡單，但每一個分型的特點也較明確，適合臨床上指導(dǎo)預(yù)后及治療方式的選擇。

PBM與CBD擴張癥

1906年，Arnolds首次報道在CBD擴張癥的尸解中發(fā)現(xiàn)PBM。1969年，Babbitt[13]在CBD擴張病人的術(shù)中膽道造影中發(fā)現(xiàn)PBM，提出CBD擴張癥是PBM引起的胰液反流導(dǎo)致。隨后許多報道提示，在CBD擴張的病人中存在PBM，且在膽管的膽汁中測出較高的淀粉酶[14]，證實了此猜測。但越來越多的不合并PBM的CBD擴張癥被發(fā)現(xiàn)，PBM不再被認(rèn)為是CBD擴張癥的唯一病因。

以往的CBD擴張癥手術(shù)中，往往會抽取膽汁進行淀粉酶檢測來判斷PBM的存在。迄今為止，PBM仍是CBD擴張癥的一大病因。PBM的分型也與CBD擴張癥的癥狀有關(guān)。A型幾乎都會導(dǎo)致CBD的擴張，且擴張程度更大。另外，Zhu等[15]研究顯示，C型PBM的病人發(fā)生CBD囊腫時更易穿孔。

PBM并發(fā)癥

一、膽道惡性腫瘤

成年人PBM往往是在膽道惡性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，共同通道＞10 mm的成年病人可診斷為PBM[16]。在CBD擴張和不擴張的成年P(guān)BM病人中，膽道惡性腫瘤的發(fā)生率分別為21.6%和42.4%，其中無CBD擴張的PBM病人膽囊癌的發(fā)生率更高，而合并CBD擴張的病人膽管癌的發(fā)生率更高。

惡性腫瘤的發(fā)生主要與胰液反流有關(guān)。胰液反流被膽汁激活后產(chǎn)生的一些有害物質(zhì)，如溶血磷脂酰膽堿、磷脂酶A2、游離脂肪酸等阻滯于擴張的膽管或膽囊，引起上皮過度增生、KRAS突變、P53抑癌基因失活，最終引起膽道惡性腫瘤[17]。另外，膽道上皮組織中CD44作為細(xì)胞增殖的標(biāo)志，IL-33過表達為腫瘤提供了增殖的微環(huán)境，都與PBM病人最終是否發(fā)生膽道惡性腫瘤可能相關(guān)[18]。

另一個角度分析，由于膽道腫瘤的發(fā)生與胰液反流有關(guān)，因此一些研究顯示，不存在PBM的胰液反流也可能是膽道惡性腫瘤的原因之一[19]。

二、胰膽管蛋白酶栓

蛋白酶栓是PBM病人的常見并發(fā)癥。無論是在分流術(shù)前或術(shù)后都有可能出現(xiàn)在膽管或胰管中。其發(fā)生機制為膽汁內(nèi)的胰石蛋白（lithostathine）被活化的胰蛋白酶切割形成不溶的“蛋白酶栓”[17]。蛋白酶栓在術(shù)前常以“結(jié)石”的形式阻塞于共同通道或膽管，引起相應(yīng)的膽道梗阻和胰腺炎癥狀。進行分流手術(shù)后，殘余的CBD或胰管內(nèi)仍有可能形成蛋白酶栓，導(dǎo)致胰腺炎或高淀粉酶血癥的發(fā)生。

三、復(fù)發(fā)性胰腺炎

PBM是復(fù)發(fā)性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）的主要病因之一，尤其是兒童時期發(fā)生的RAP，部分患兒僅表現(xiàn)為血淀粉酶升高，胰腺炎病人中存在PBM時的復(fù)發(fā)率相對更高[20]。尤其是D型PBM由于常合并如胰腺分裂癥等胰管系統(tǒng)異常，因此，RAP甚至慢性胰腺炎的發(fā)生率更高[21]。

圖2 2015年日本PBM研究學(xué)會分型[12]

四、膽道良性腫塊

盡管PBM與膽囊癌、膽管癌的發(fā)生密切相關(guān)，但也有良性腫塊如膽管良性息肉的報道[22]，不過很難在術(shù)前進行精確的診斷，需病理診斷進一步支持。

PBM的治療與預(yù)后

由于PBM可能導(dǎo)致膽道惡性腫瘤高發(fā)，大多數(shù)指南推薦，一旦發(fā)現(xiàn)PBM，應(yīng)在惡變前進行預(yù)防性手術(shù)。

一、內(nèi)鏡診斷與治療

常規(guī)的影像學(xué)檢查都有檢查PBM的功能。腹部B超檢查雖無創(chuàng)、無射線，但由于十二指腸氣體的影響，用來診斷PBM的價值不高。更多的是CT或MRI、MRCP等檢查來診斷[23]。但由于胰膽管系統(tǒng)受到周圍組織、患兒哭吵、呼吸頻率等影響，往往很難獲得良好的影像。以往從小兒外科醫(yī)師的角度，大多數(shù)PBM的診斷依賴于術(shù)中膽汁淀粉酶偏高和術(shù)中膽道造影[24]。這種方法往往難以發(fā)現(xiàn)CBD無擴張（部分B、D型）的PBM。近年，越來越多的學(xué)者使用ERCP進行診斷[25]。研究顯示，ERCP和MRCP顯示主胰管和共同通道的病例分別是96.8%比41.4%和90.5%比37.9%。因此，ERCP也被認(rèn)為是診斷PBM的金標(biāo)準(zhǔn)[26]。近年來ERCP在嬰幼兒PBM診治中的地位越來越重要。尤其spyglass[27]（ERCP的膽道鏡）的應(yīng)用和檢查，對于共同通道的診斷從平面變成立體，更準(zhǔn)確地診斷PBM。

ERCP治療兒童PBM在近10年來很重要，主要用來緩解癥狀和解除膽道、胰管的梗阻。近年來也有許多國內(nèi)機構(gòu)報道通過ERCP行內(nèi)鏡括約肌切開、膽管或胰管引流、取石等方法治療兒童PBM。經(jīng)隨訪統(tǒng)計，解除膽道梗阻、降低胰腺炎的發(fā)生，有效率達82.4%[28-29]。另外，雖然目前主張以根治性手術(shù)或預(yù)防性手術(shù)為PBM的主要治療措施，考慮到該病為先天性，發(fā)病年齡早，有些病人及其家屬不愿意過早接受手術(shù)。對于一些存在結(jié)石的CBD囊狀擴張患兒，也可采用ERCP取石、引流等暫時解除梗阻，延后患兒切除手術(shù)的時間。

D型PBM包括合并胰腺分裂。這些病人往往存在疼痛反復(fù)發(fā)作，有許多內(nèi)鏡醫(yī)師用ERCP治療這類病人，臨床癥狀得到很好的緩解[29-31]。

對于一些存在PBM的RAP病人，根據(jù)不同的分型，部分可通過ERCP治療取得良好效果，改善生活質(zhì)量[20]。

二、手術(shù)治療與預(yù)后

由于PBM胰液反流引起極高的膽囊癌及膽管癌發(fā)生率，因此，國內(nèi)、外專家都建議，一旦發(fā)現(xiàn)PBM，均應(yīng)考慮行分流手術(shù)[1,32]。即使無癥狀的嬰幼兒病人，也建議在全身其他功能正常的情況下盡早手術(shù)。對于存在膽管擴張的PBM，建議行膽囊切除術(shù)、囊腫切除和肝管-空腸Roux-en-Y式重建術(shù)或肝管-十二指腸重建術(shù)。根據(jù)CBD囊腫及PBM的不同分型還可考慮行胰十二指腸切除術(shù)、保留十二指腸的胰頭切除術(shù)等[33]。

對于膽管未擴張型PBM，可選擇預(yù)防性膽囊切除[34]。是否進行預(yù)防性肝外膽管切除仍存在爭議。在有條件的醫(yī)療機構(gòu)，可選擇微創(chuàng)的腹腔鏡手術(shù)或達·芬奇機器人輔助下手術(shù)。

總 結(jié)

PBM是一種并不少見的胰膽管變異，發(fā)生于胚胎時期，肝外或肝內(nèi)膽管癌或膽囊癌發(fā)生風(fēng)險明顯升高，因此需引起相關(guān)學(xué)科醫(yī)師的高度重視。新的分型根據(jù)共同通道是否存在擴張分為4型，其中D型復(fù)雜型病人的分流手術(shù)后，各種胰腺相關(guān)問題的復(fù)發(fā)率更高。目前仍推薦，一旦發(fā)現(xiàn)PBM，就根據(jù)情況手術(shù)治療。但對于一些急性胰腺炎、急性膽道感染等梗阻性病變起病，或膽胰管分流術(shù)后反復(fù)發(fā)作的胰腺炎等，ERCP治療能取得良好的效果。