胰膽管匯合異常的診治進展

劉宇虹，鄧 剛，陳俊宗 綜述 湯 地 審校

（中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院普通外科，廣東 深圳 518107）

胰膽管匯合異常 （pancreaticobiliary maljunction，PBM）是一種先天性畸形，表現(xiàn)為胰管和膽管在十二指腸壁外匯合。通常形成較長的共同通道，使Oddi括約肌失去對胰膽匯合部的正常約束作用，發(fā)生胰液與膽汁的單向或雙向逆流，最終導(dǎo)致膽胰系統(tǒng)的一系列病理生理改變（見圖1）。臨床上一些不明原因或反復(fù)發(fā)作的膽道結(jié)石、急慢性胰腺炎、膽囊炎、梗阻性黃疸、膽囊穿孔等膽胰疾病，可能與PBM密切相關(guān)。此外，PBM還是膽道癌發(fā)生的高危因素[1]。

圖1 PBM的病理生理學(xué)

1906年，首例PBM在歐洲報道。亞洲是PBM的高發(fā)地區(qū)，患病率比其他地區(qū)高100～1 000倍[1]。女性比男性易發(fā)生PBM，男女之比為 1∶3[2]。

有學(xué)者粗略統(tǒng)計了我國的PBM發(fā)病情況，25家醫(yī)院近年報道了1 482例PBM病人。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)以及影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，此病檢出率有所上升，國內(nèi)學(xué)者對PBM的研究愈發(fā)重視。本文歸納總結(jié)國內(nèi)、外PBM診斷和治療的研究進展。

胚胎學(xué)發(fā)生機制

PBM的發(fā)病機制仍有爭議。盡管已報道一些家族性病例，但尚不清楚PBM是否為遺傳性疾病。多數(shù)學(xué)者認為PBM的發(fā)生與胚胎時期的異常發(fā)育有關(guān)。正常妊娠第4周初，胚胎前腸腹側(cè)形成固態(tài)肝憩室，其頭部發(fā)育成肝臟和肝外膽道，尾部上芽發(fā)育成膽囊和膽囊管，下芽發(fā)育成左側(cè)和右側(cè)腹胰。第5周，肝憩室近端伸長形成膽總管（common bile duct,CBD），前腸背側(cè)形成胰背芽。隨著前腸旋轉(zhuǎn)和十二指腸形成，腹側(cè)胰芽和膽管繞十二指腸旋轉(zhuǎn)180°，以連接背側(cè)胰芽。第6周CBD再通，腹胰管連接CBD，并通過大乳頭排入十二指腸。當(dāng)腹背胰芽融合，其導(dǎo)管也在胰頸區(qū)域融合。背胰管近端通常退化，留下腹胰管，最終成為主胰管[3]。在此過程中，包括胚基發(fā)生、再通、旋轉(zhuǎn)、退化等任一階段發(fā)育異常，均有可能導(dǎo)致PBM發(fā)生。

分 類

形態(tài)學(xué)上將PBM分為膽管擴張型和膽管未擴張型。CBD直徑通常與年齡密切相關(guān)。更多臨床及影像醫(yī)師主張根據(jù)年齡組的CBD直徑進行診斷。

解剖學(xué)上根據(jù)胰膽管的不同匯合趨勢分為3種類型，Ⅰ型為胰管型，CBD垂直匯入主胰管（B-P型）；Ⅱ型為膽管型，主胰管呈銳角匯入CBD（P-B型）；Ⅲ型為復(fù)雜型。

共同通道的擴張和副胰管的存在，可能與PBM病人并發(fā)復(fù)發(fā)性胰腺炎和膽道癌相關(guān)。Komi在解剖學(xué)分類的基礎(chǔ)上進行細化，提出Komi分類：Ⅰ型、Ⅱ型（a和b兩個亞型）、Ⅲ型（a、b和c三個亞型）。a型共同通道無擴張，b型共同通道有擴張，c型具有副胰管（即Santorini管）的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。

2015年，日本PBM研究小組 （Japanese Study Group on Pancreaticobiliary Maljunction,JSGPM）提出基于胰膽匯合部形成的 PBM分類[4]，分為4種類型：①狹窄型，具有狹窄的遠端CBD連接到共同通道；②非狹窄型，無狹窄的遠端CBD連接到共同通道；③擴張管道型，共同通道擴張；④復(fù)雜型，胰膽匯合部形成復(fù)雜結(jié)構(gòu)（見圖2）。該分型是對Komi分型的概括和簡化，為新Koni分型。2019年，Yoshimoto等[5]調(diào)查168例PBM成年病人新分型與臨床特征的關(guān)系。結(jié)果表明，新的分類方法簡單，并與臨床特征有較好的相關(guān)性。

目前國內(nèi)專家主張采用新Komi分型進行小兒PBM分類，并根據(jù)分型采取下一步治療手段[6]，而成人的分類標(biāo)準(zhǔn)尚未規(guī)范一致。

臨床表現(xiàn)

不同的解剖學(xué)分型和年齡階段PBM的臨床表現(xiàn)不同，包括腹痛、嘔吐、黃疸、發(fā)熱、腹部包塊和背部疼痛。

伴先天性膽道擴張PBM病人典型三聯(lián)征是腹痛、黃疸和腹部包塊。B-P型易出現(xiàn)黃疸和腹部包塊，新生兒和嬰兒多見。P-B型則主要表現(xiàn)為腹痛，兒童早期多見。不伴先天性膽道擴張的病人，很少在兒童時期出現(xiàn)癥狀，多于成人后出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的膽管炎或胰腺炎，主要表現(xiàn)為輕微、自限性復(fù)發(fā)性腹痛。此類病人常因癥狀輕微、確診較晚而延誤治療，增加膽道腫瘤的風(fēng)險。部分病人可能原發(fā)疾病癥狀輕微而主要以CBD結(jié)石、膽源性胰腺炎或膽道惡性腫瘤為主要臨床表現(xiàn)。

診 斷

PBM診斷標(biāo)準(zhǔn)：通過內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography,ERCP）、經(jīng)皮經(jīng)肝膽道造影、術(shù)中膽道造影、磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP）等影像學(xué)檢查，觀察到膽胰系統(tǒng)以下任一現(xiàn)象即可診斷：①具有異常長的胰膽管合流的共同通道；②合流的形態(tài)異常。

關(guān)于胰膽共同通道長度異常的判定尚有爭議。有學(xué)者指出，小兒＞5 mm，成人＞9 mm，可初步認為異常[7]。

一、影像學(xué)檢查

（一）超聲檢查

普通超聲檢查作為非侵入性方式，主要用于PBM的篩查。超聲檢查可顯示肝外或肝內(nèi)膽管擴張，是篩查伴有先天性膽道擴張PBM的最佳方法。多中心研究確定超聲測量人群肝外膽管的最大內(nèi)徑，肝外膽管的最大內(nèi)徑與年齡呈正相關(guān)，可根據(jù)該內(nèi)徑初步判定先天性膽道擴張。小兒CBD內(nèi)徑的上限為，＜1歲 3.0 mm，5歲 3.9 mm，10歲 4.5 mm，15歲5.0 mm。 成人上限為，20～29歲 5.9 mm，30～39歲 6.3 mm，40～49歲 6.7 mm，50～59歲 7.2 mm，60～69歲 7.7 mm，70歲以上為8.5 mm[8]。在不伴先天性膽道擴張的PBM病例中，胰膽反流引起膽囊黏膜細胞增生可表現(xiàn)為膽囊壁增厚，提供診斷線索。但超聲檢查對CBD遠端及共同通道的成像較差，不能獨立診斷PBM。

（二）CT 檢查

圖2 JSGPM提出的PBM分類

多層螺旋高分辨率CT檢查可提供膽胰系統(tǒng)多平面重建圖像并顯示膽胰匯合部。靜脈滴注法CT膽系造影術(shù)可描繪胰膽管解剖結(jié)構(gòu)的細節(jié)并測定胰膽反流，有助于診斷PBM。滴注膽道造影有一定侵入性，并有輻射及過敏風(fēng)險，因此，目前僅作為PBM的二線診斷方式。此外，增強CT檢查可見膽道腫瘤的不規(guī)則結(jié)節(jié)強化，在診治和術(shù)后隨訪中對癌變的篩查和監(jiān)測有一定價值。

（三）MRCP 檢查

MRCP具有無創(chuàng)、無需注射造影劑且成像效果較好等優(yōu)勢，目前是PBM的首選檢查方式。結(jié)構(gòu)上，MRCP清晰顯示膽管系統(tǒng)和膽胰匯合部的立體圖像；功能上，促胰液素刺激的動態(tài)MRCP可用于可視化胰膽反流測定。但對于共同通道較短如嬰幼兒的PBM顯像，普通MRCP檢查效果不及ERCP檢查，并有運動偽影等圖像質(zhì)量缺點（見圖3）。

圖3 PBM的MRCP表現(xiàn)

（四）ERCP 檢查

ERCP是侵入檢查方式，可清晰反映Oddi括約肌的結(jié)構(gòu)與功能，并細致描繪膽胰匯合部的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)。此外，ERCP可同時進行診斷和治療，在采集膽汁和組織取樣的同時進行乳頭括約肌切開、CBD取石、鼻膽管引流等治療。但ERCP有一定的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，包括胰腺炎、膽道炎、出血和感染等[9]。對于PBM，一般不進行診斷性ERCP操作。若MRCP檢查表現(xiàn)不典型，可考慮作ERCP。應(yīng)權(quán)衡操作的難度以及并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險。

（五）超聲內(nèi)鏡檢查

超聲內(nèi)鏡檢查也屬于侵入性方式的一種，但其侵入性小于ERCP[10]。超聲內(nèi)鏡檢查不僅顯示膽管系統(tǒng)，還可探及實質(zhì)臟器的具體結(jié)構(gòu)，具有較高的空間分辨率。超聲內(nèi)鏡檢查通過顯示膽胰匯合部與十二指腸壁位置關(guān)系，可確診PBM。此外，超聲內(nèi)鏡檢查也可用于PBM并發(fā)癥以及膽道癌的診斷。超聲內(nèi)鏡檢查具有一定的應(yīng)用前景，尤其是門診檢查，但對操作者的專業(yè)水平要求較高。

（六）術(shù)中膽道造影

術(shù)中膽道造影可直觀了解膽道系統(tǒng)的解剖，尤其適用于判斷膽道狹窄、結(jié)石、蛋白質(zhì)栓塞，可指導(dǎo)手術(shù)。術(shù)中膽道造影結(jié)合術(shù)前MRCP檢查可減少大型囊腫的圖像遮擋，有利于切除PBM病人的膽總管近端狹窄[11]。

（七）三維重建虛擬膽道、胰管和肝血管顯像技術(shù)

數(shù)字醫(yī)學(xué)技術(shù)利用現(xiàn)代成像和計算機虛擬技術(shù)，可重建體內(nèi)膽道、胰管和肝血管的立體仿真結(jié)構(gòu)，有助于精準(zhǔn)定位和個性化治療。

各種影像學(xué)檢查方法診斷PBM的效果比較見表1。

二、實驗室檢查

膽汁淀粉酶升高對PBM的診斷有輔助意義，特別是顯著升高＞1 000 U。兒童PBM病人常出現(xiàn)高胰淀粉酶血癥。成年P(guān)BM病人在有癥狀時也可發(fā)生一過性血生化改變[17]。血生化檢查胰淀粉酶同工酶升高有一定提示價值。

并發(fā)癥

一、膽道穿孔

PBM是導(dǎo)致自發(fā)性膽道穿孔的主要原因。日本的調(diào)查顯示，317例PBM患兒膽道穿孔的發(fā)生率達5.9%，共同通道擴張型PBM更高發(fā)（14.3%）[18]。膽道穿孔的可能病理機制包括胰液反流及胰酶破壞，蛋白質(zhì)栓塞導(dǎo)致導(dǎo)管內(nèi)壓力升高以及炎癥感染等[19]。發(fā)生穿孔的PBM病人，需立即行膽汁引流，穩(wěn)定后考慮手術(shù)治療。

二、高胰淀粉酶血癥和胰腺炎

PBM病人易發(fā)生急性胰腺炎，但一般情況下多為輕度。兒童（30%）比成人（9%）更易發(fā)生[20]。由蛋白質(zhì)栓塞引起的膽汁壓力升高會引起膽管靜脈回流，膽汁反流的淀粉酶通過膽汁靜脈回流入血液，引發(fā)高胰淀粉酶血癥。膽汁排入十二指腸受阻而反流至胰腺，可引起癥狀較明顯的胰腺炎[21]。部分病人還會出現(xiàn)復(fù)發(fā)性胰腺炎，可能與膽胰匯合部及胰腺的復(fù)雜畸變有關(guān)[22]。

三、膽道結(jié)石

PBM與膽囊炎、膽石病關(guān)系密切。伴先天性膽道擴張的病人比不伴先天性膽道擴張的更易患膽道結(jié)石[23]。由于胰膽反流，膽汁中活化的胰酶可能會使卵磷脂分解出脂肪酸，結(jié)合膽汁中游離鈣離子，產(chǎn)生脂肪酸鈣結(jié)石。此外，Oddi括約肌功能不全、膽汁淤滯、腸液反流等也可導(dǎo)致結(jié)石發(fā)生。膽道結(jié)石不僅發(fā)生在術(shù)前，術(shù)后也可能產(chǎn)生，在復(fù)查和隨訪中應(yīng)注意。

四、膽道癌變

關(guān)于PBM病人發(fā)生癌變的原因，有多種解釋。經(jīng)典的認為胰液膽汁持續(xù)反流，破壞膽道上皮，病理上發(fā)生“增生-不典型增生-癌”序貫變化。分子層面表現(xiàn)為細胞增殖激活因子（如COX-2）、突變型K-ras、細胞周期蛋白D1和P53等多種因子的異常表達[24]。研究顯示，PBM病人發(fā)生膽道癌變的概率是無PBM人群的200多倍，其中伴膽管擴張病人的膽道癌變發(fā)生率為21.6%、無膽管擴張為 42.4%[25]。

治 療

PBM與多種膽胰系統(tǒng)疾病存在因果關(guān)系，遠期可合并膽道癌變，明確診斷后應(yīng)及時手術(shù)治療。術(shù)前先控制感染或黃疸。不能通過保守治療控制的嚴重病人，可先行經(jīng)皮或內(nèi)鏡膽道引流。PBM病人實施手術(shù)后，需終身隨訪。

一、手術(shù)方法

（一）PBM的手術(shù)方式

對于膽管擴張型PBM，目前膽囊切除術(shù)、肝外膽管切除術(shù)和肝管-空腸Roux-en-Y式重建術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式。術(shù)后也可能發(fā)生新的并發(fā)癥，如吻合口狹窄、反流性膽管炎、肝內(nèi)結(jié)石和膽管腫瘤等。原因可能是膽道密閉性被破壞、Oddi括約肌喪失功能、腸液反流入膽道、菌群移位等[26]。為減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，膽管切除近端應(yīng)包括肝門相對狹窄的膽管，遠端胰腺段部分應(yīng)盡量貼近膽胰管匯合部上方[27]。

對于膽管未擴張型PBM，應(yīng)行預(yù)防性膽囊切除，但對預(yù)防性肝外膽管切除存在爭議。因此，長期隨訪和動態(tài)監(jiān)測很有必要，一旦發(fā)生癌變等應(yīng)手術(shù)治療。

（二）腹腔鏡治療

對伴先天性膽道擴張的PBM，行完全切除和Roux-en-Y肝空腸吻合術(shù)，目前可通過腹腔鏡進行。國外已有團隊建立成熟的技術(shù)流程包括腹腔鏡擴張膽管、遠端CBD結(jié)扎、肝內(nèi)膽管和共同通道蛋白質(zhì)栓塞清除和定制Roux-en-Y環(huán)的長度。研究認為，通過規(guī)范的操作，腹腔鏡膽管切除術(shù)和Roux-en-Y肝空腸吻合術(shù)是可行和安全的。與開放性手術(shù)相比，具有術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低和術(shù)中出血量少等優(yōu)勢[28]。

表1 不同影像學(xué)檢查方法診斷PBM的效果比較[12-16]

（三）內(nèi)鏡治療

近年來，介入內(nèi)鏡檢查已被越來越多地用于治療PBM。多用于膽道引流，包括膽管引流和膽囊引流，結(jié)石和蛋白質(zhì)栓塞去除，胰周液和膽汁收集。即主要用于緩解臨床癥狀及PBM并發(fā)癥的治療。

楊玉龍[26]提出，ERCP下乳頭括約肌切開（endoscopic sphincterotomy,EST）縮短膽胰流出道可改善PBM的胰膽反流問題。通過EST分流胰膽管，調(diào)節(jié)流出道壓力，可改善反流并促進排出。通過對53例病人的回顧性分析，該團隊證實，對于低位膽胰管匯合異常或合流過長，此種方法具有一定效果，膽汁中淀粉酶明顯下降，但對于胰膽管匯合位置過高則效果不明顯[29]。相比于標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)方式，ERCP內(nèi)鏡技術(shù)具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥發(fā)生少的特點，但其應(yīng)用于PBM的治療效果及適應(yīng)證選擇仍需進一步的長期臨床研究證實。

二、術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生的預(yù)防和處理

（一）術(shù)中蛋白質(zhì)栓塞

蛋白質(zhì)栓塞大多在PBM治療后自行消失。若因狹窄或栓塞過大、長期嵌頓導(dǎo)致病情復(fù)雜時，需在術(shù)前行引流或灌洗術(shù)。

（二）肝內(nèi)膽管狹窄

先天性膽道擴張中膽管先天性狹窄并不罕見，是術(shù)后膽管炎、肝內(nèi)結(jié)石和癌癥發(fā)生的危險因素。值得注意的是，發(fā)現(xiàn)肝門處或肝內(nèi)膽管狹窄時一定要在首次手術(shù)時徹底切除或重建膽管，以最大程度降低長期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[30]。可選擇的術(shù)式包括從肝總管切開端仔細探查并切除狹窄、廣泛的肝門肝管空腸吻合術(shù)，以及當(dāng)肝門狹窄過長或由于嚴重粘連而無法到達肝門時進行部分肝切除術(shù)。

（三）術(shù)中出血

PBM病人術(shù)前可并發(fā)膽道胰腺炎癥，炎癥刺激導(dǎo)致血管增生或囊壁黏連，在切除時易引發(fā)出血，需在術(shù)前控制炎癥。此外，術(shù)中門靜脈、肝動脈等大血管損傷則可能導(dǎo)致大出血，術(shù)前需借助影像學(xué)檢查探明血管與囊腫的位置關(guān)系。

（四）胰管損傷

部分病例的膽管狹窄部分顯示模糊，會增加術(shù)中胰管損傷的風(fēng)險?？蓱?yīng)用金屬夾定位切除部位或行術(shù)中膽道造影指導(dǎo)手術(shù)。分支胰管損傷可不處理，主胰管損傷則需放置胰管支架。

（五）術(shù)后肝內(nèi)膽管結(jié)石

肝內(nèi)結(jié)石是PBM病人術(shù)后較多見的長期并發(fā)癥之一。一旦發(fā)生肝內(nèi)結(jié)石，可經(jīng)皮肝穿內(nèi)鏡清除結(jié)石。

（六）殘余膽管癌

標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后殘留的膽管癌變在長期隨訪后的報道逐漸增多。研究顯示，膽囊切除術(shù)后病人0.7%～6.5%發(fā)生膽管癌[31]。首先需避免囊腫切除不足，其次膽腸吻合術(shù)本身是膽管癌的危險因素，即使將囊腫完全切除，也需長期隨訪[32]。

目前認為，PBM一旦診斷明確，需盡快手術(shù)，無論是否合并膽管擴張，都需手術(shù)。日本一項回顧性研究顯示，512例診斷PBM且未膽管擴張的的病人膽管系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生率為42.2%，明確診斷為惡性腫瘤的病人中，膽囊癌占88.1%，因此，膽囊切除術(shù)可考慮作為預(yù)防性手術(shù)用以減少惡性腫瘤的發(fā)生，但對于是否行預(yù)防性肝外膽管切除術(shù)，存在許多爭議[33]。Kusano等[34]研究發(fā)現(xiàn)，對于不伴膽管擴張的PBM，單純行膽囊切除術(shù)，術(shù)后長期觀察未發(fā)現(xiàn)膽管惡性腫瘤的發(fā)生。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，國內(nèi)、外對于PBM不伴膽管擴張的病人開始應(yīng)用內(nèi)鏡治療。楊玉龍[26]認為，膽管結(jié)石及膽道系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的共同之處在于胰液反流，解決膽胰反流是關(guān)鍵所在，通過EST，使胰液排出通暢，減少反流，降低惡性腫瘤及結(jié)石發(fā)生的風(fēng)險。對于不愿接受預(yù)防性膽管切除手術(shù)的病人是一個很好的選擇。

對于膽管擴張的PBM病人，公認標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式是膽囊切除術(shù)加肝外膽管切除術(shù)，進行膽胰分流以預(yù)防胰腺炎和膽囊及膽管惡性腫瘤的發(fā)生。

預(yù)后和隨訪

通常認為伴先天性膽道擴張的PBM病人預(yù)后好于不伴先天性膽道擴張的PBM病人。后者常因癥狀隱匿、延誤治療而出現(xiàn)惡變。對于無癥狀或癥狀輕微的不伴先天性膽道擴張的PBM病人，行常規(guī)超聲篩查。若發(fā)現(xiàn)膽囊壁增厚等可能征象，應(yīng)盡早行 MRCP檢查。

CBD囊腫切除術(shù)后，需長期隨訪以監(jiān)測并發(fā)癥和癌變的發(fā)生。隨訪包括血生化腫瘤標(biāo)志物（如CEA和CA19-9）和影像學(xué)檢查（如腹部US和CT）等。

結(jié) 語

總之，PBM的臨床特征通常不具特異性，常被其他膽胰疾病所掩蓋，“治標(biāo)不治本”的手術(shù)方式可能貽誤病情并導(dǎo)致反復(fù)胰腺炎、膽管炎以及膽道系統(tǒng)癌變等嚴重后果。因此，早期診斷PBM是目前臨床診治的首要目標(biāo)，臨床醫(yī)師需重視本病。影像學(xué)技術(shù)、內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展及標(biāo)準(zhǔn)診斷流程的建立有助于提高診斷準(zhǔn)確率。關(guān)于PBM致癌作用，目前已發(fā)現(xiàn)多步驟致癌過程。膽胰分流手術(shù)大幅降低膽道腫瘤的發(fā)生率，但仍有部分殘留導(dǎo)管癌發(fā)生，其發(fā)生機制以及癌變的預(yù)防，可成為新的研究方向。