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    基于“咽腎相關(guān)”理論防治IgA腎病的研究進(jìn)展*

    2020-12-29 12:21:39孟立鋒梁春琴
    關(guān)鍵詞:咽喉扁桃體病機(jī)

    趙 潔,孟立鋒,莫 超,藍(lán) 芳,梁春琴,史 偉

    (1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 廣西 530001;2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科 廣西 530023)

    IgA 腎病(IgA nephropathy,IgAN)是一種以IgA 為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積的腎小球腎炎,臨床上以反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿、不同程度的蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn),是目前全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病[1]。國(guó)外IgAN 發(fā)病率約占原發(fā)性腎小球疾病的30%-40%[2],在我國(guó)IgAN 發(fā)病率約占原發(fā)性腎小球疾病的45%-50%,其中約有15%-20%的IgAN 患者經(jīng)過(guò)隨訪(fǎng)10年后病情進(jìn)展至終末期腎?。‥nd stage renal disease,ESRD),是目前我國(guó)導(dǎo)致ESRD 的重要原因,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,給社會(huì)及家庭帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。因此,早期預(yù)防IgAN 的進(jìn)展對(duì)改善患者生活質(zhì)量、提高患者生存率具有重要意義。

    IgAN 發(fā)病機(jī)制迄今尚未明確,目前研究認(rèn)為主要與基因遺傳和粘膜免疫異常有關(guān)[4-5],臨床治療以免疫抑制、減少尿蛋白、控制血壓、延緩腎功能等為主[6],尚無(wú)特異性治療手段,如何防治IgAN病情發(fā)生及進(jìn)展成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)。中醫(yī)理論認(rèn)為,咽與腎不管在生理上還是病理上均具有密切的聯(lián)系。為此,不少醫(yī)家基于“咽腎相關(guān)”理論開(kāi)始探索中醫(yī)藥對(duì)IgAN 的干預(yù)治療,運(yùn)用清熱利咽或滋陰養(yǎng)咽中藥治療IgAN患者可以明顯改善臨床癥狀,提高臨床療效,延緩病情的進(jìn)展,提示從咽論治IgAN具有重要的研究意義[7]。本文旨在總結(jié)近年來(lái)基于“咽腎相關(guān)”理論的中西醫(yī)對(duì)IgAN 診療研究進(jìn)展作一綜述。

    1 中醫(yī)學(xué)對(duì)咽與腎關(guān)系的認(rèn)識(shí)

    《靈樞·經(jīng)脈》指出:“腎足少陰之脈,……其直者從腎上貫肝膈,入肺中,循喉嚨,挾舌本?!薄动彲兘?jīng)驗(yàn)全書(shū)·卷一》指出:“喉應(yīng)天氣乃肺之系也?!敝嗅t(yī)理論認(rèn)為,咽喉屬腎所主、肺之系,肺與腎經(jīng)脈連系相貫,五行金水相生,肺屬金,腎屬水,肺為腎之母,腎為肺之子,二者陰陽(yáng)相互滋生,相互補(bǔ)充,肺陰充足,下輸于腎,腎陰充足,上滋與肺,使腎陰不涸,肺津不虧,咽腎之間通過(guò)肺系相連。若患者外感風(fēng)熱之邪,蘊(yùn)結(jié)咽喉,風(fēng)熱之邪從咽循經(jīng)入少陰腎,引起腎失封藏,精血隨尿而出故見(jiàn)血尿,正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“風(fēng)邪入于少陰,則尿血”。風(fēng)熱之邪久羈不去,伏于少陰,熱邪上灼于咽部可見(jiàn)咽喉疼痛,正如《醫(yī)宗金鑒》中指出:“少陰之熱邪上逆,則所過(guò)之處無(wú)不病也?!蹦I臟疾病久病不解,邪氣久羈于腎臟,耗傷腎陰,陰虛相火妄動(dòng),虛火上灼咽喉,如《靈樞,經(jīng)脈》曰:“是主腎所生病者……咽腫上氣,隘干及痛?!币约啊动冡t(yī)大全》曰“凡喉痛者,皆少陰之病?!笨芍?,咽喉失于腎精的濡養(yǎng)則干澀疼痛,如此反復(fù)惡性循環(huán)[8]?!毒霸廊珪?shū)》曰:“虛邪之致,害歸少陰,五臟所傷,窮必及腎。”慢性腎臟疾病患者久病氣血陰陽(yáng)俱虛,無(wú)力抵抗外感邪氣侵襲,咽喉首當(dāng)其沖,循經(jīng)下擾腎臟,可導(dǎo)致病情的復(fù)發(fā)或加重。任繼學(xué)認(rèn)為,咽喉為腎、肝、胃三脈所主,患者咽喉兩側(cè),后壁脈絡(luò)瘀滯,呈現(xiàn)紅赤或緋紅色,甚者紅腫,久久不去,此為毒邪盤(pán)踞于咽喉,長(zhǎng)期作用于腎宮。若邪毒久瘀不除,其毒必滲入營(yíng)血,浸入氣液,由腎之經(jīng)絡(luò),進(jìn)犯于腎;腎氣受害,腎精受傷,久之腎之體用俱損[9]。由此可知,咽與腎在生理上相互聯(lián)系,在病理上相互影響,二者有著密切的聯(lián)系,故有“咽腎相關(guān)”理論之說(shuō)。

    2 中醫(yī)學(xué)對(duì)IgAN病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

    中醫(yī)典籍無(wú)“IgAN”病名的記載,但根據(jù)其臨床癥狀及特點(diǎn),可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“腎風(fēng)”、“血尿”、“水腫”、“虛勞”等范疇[10]。目前IgA 腎病病因病機(jī)尚未明確,中醫(yī)認(rèn)為,IgA 腎病的病因不外乎外因、內(nèi)因、內(nèi)外因合而致病,常見(jiàn)有六淫侵襲、時(shí)疫邪毒、先天不足、后天失養(yǎng)、勞倦內(nèi)傷、痰濕瘀毒等;而病機(jī)正虛邪實(shí)是IgA 腎病目前公認(rèn)的核心病機(jī)[11]。IgA 腎病患者常常伴有咽部不適,緣由風(fēng)熱邪毒蘊(yùn)結(jié)于咽喉或濕熱之邪留戀所致,熱邪循經(jīng)下犯于腎,腎絡(luò)受擾,血溢脈外則尿血。周恩超認(rèn)為熱結(jié)邪蘊(yùn)咽喉是IgA 腎病誘發(fā)或加重的因素,而本病病機(jī)為腎氣虛或氣陰虧虛[8]。本病不外乎外感、內(nèi)傷兩端,任繼學(xué)認(rèn)為感受外邪,邪蘊(yùn)結(jié)咽喉是本病的啟動(dòng)因子,而腎臟體用俱虛是本病的核心[12]。范永生教授認(rèn)為引起IgA 腎病的病因有外感和本虛,緣由外感風(fēng)熱之邪,熱邪客于咽喉,熱邪循經(jīng)于下侵襲腎臟,或素體腎陰虧虛,內(nèi)熱迫血妄行,血溢脈外則血尿[13]。IgA腎病易感外邪,反復(fù)發(fā)作,遷延難愈,久病入絡(luò),久病致瘀,故孫偉認(rèn)為本病以腎虛為本,外感為標(biāo),并創(chuàng)立了“腎虛濕瘀”理論[14]?!端貑?wèn)遺篇·刺法論》曰:“正氣存內(nèi),邪不可干”,《素問(wèn)·評(píng)熱病論》曰:“邪之所湊,其氣必虛”,提示人體內(nèi)正氣不足是邪氣內(nèi)伏發(fā)病的內(nèi)在因素,由此可知腎氣虧虛、正氣不足是IgA 腎病發(fā)生的關(guān)鍵因素,是外感之邪等邪氣潛伏于腎臟的前提。邵朝弟認(rèn)為本病以腎虛或脾不足為本,經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床觀(guān)察,認(rèn)為腎陰虛是本病的關(guān)鍵病機(jī)所在;風(fēng)熱濕瘀之邪為標(biāo),其中濁毒、濕熱、瘀血貫穿于整個(gè)病程[15]。史偉認(rèn)為IgA 腎病總歸于本虛標(biāo)實(shí),本虛以脾腎虧虛為主,標(biāo)實(shí)以風(fēng)邪、濕熱、濁毒、血瘀為主,邪毒蘊(yùn)結(jié)咽喉[16]。曹式麗認(rèn)為“正虛絡(luò)瘀,標(biāo)實(shí)毒損”是IgA 腎病重要病機(jī),強(qiáng)調(diào)在IgA 腎病慢性進(jìn)展過(guò)程中,尤以先后天不足常見(jiàn),脾虛運(yùn)化乏力,腎虛失于固攝封藏,為腎絡(luò)瘀滯提供條件,同時(shí)毒濁循經(jīng)上灼咽喉[17]。夏平等探索名老中醫(yī)治療IgA 腎病用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn),除了常用的黃芪、白術(shù)、茯苓、山藥、丹參、山茱萸等藥物外,金銀花、連翹、蒲公英、甘草、生地等清熱解毒、涼血藥物也常關(guān)聯(lián)使用,其用藥規(guī)律體現(xiàn)了益氣健脾、化濕泄?jié)帷⒒钛?、清熱解毒等法,與上述醫(yī)家提及正氣不足,兼雜濕熱、瘀血,熱毒蘊(yùn)結(jié)咽喉等病因病機(jī)相一致[18]。《諸病源候論》曰:“虛勞則生七傷六極,氣血俱損,腎家偏虛,不能藏精,故精血俱出也?!笨芍I元虧虛、正氣不足是IgAN 發(fā)病基礎(chǔ),邪毒蘊(yùn)結(jié)咽喉是主要誘因,經(jīng)絡(luò)連系是物質(zhì)基礎(chǔ)。

    3 中醫(yī)現(xiàn)代研究對(duì)咽與IgAN的認(rèn)識(shí)

    IgAN 迄今尚無(wú)統(tǒng)一的證型標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)其臨床癥狀及體征,辨證與肝、脾、肺、腎四臟密切相關(guān),涉及外邪、氣、血、陰、陽(yáng)等因素。不同學(xué)者對(duì)從咽論治IgAN的辯證持有不同的觀(guān)點(diǎn),目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化、客觀(guān)化的辯證。張佩青[19]根據(jù)IgAN 臨床癥狀將其分為風(fēng)熱蘊(yùn)結(jié)證、腎陰虛證、腎陰虛夾風(fēng)熱蘊(yùn)結(jié)證。王剛[20]從熱結(jié)咽喉、脾虛濕熱、腎虛濕瘀3 型對(duì)IgAN 進(jìn)行辨證。占永立[21]從咽論治IgA 腎病辯證分肺氣不足、熱毒擾咽證,脾氣虛弱、熱邪客咽證,腎陰虧虛、余熱留咽證3型。IgAN 中醫(yī)辨證分型的實(shí)踐指南[10]則根據(jù)急性發(fā)作期、臨床緩解期分為外感風(fēng)熱證、下焦?jié)駸嶙C、肺脾氣虛證、氣陰兩虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證。中醫(yī)理論認(rèn)為,風(fēng)熱之邪從口鼻而入,蘊(yùn)結(jié)咽喉,循經(jīng)下擾腎絡(luò),精微物質(zhì)失藏、血液溢于脈外,故多見(jiàn)蛋白尿、血尿,伴咽喉灼熱疼痛;久病不解或伏邪久羈于腎,耗傷腎陰,虛火上炎灼傷咽喉,則見(jiàn)咽喉微痛、干燥,提示IgAN患者伴有咽痛實(shí)證以熱結(jié)咽喉為主,虛證則為腎陰虧虛。治療上實(shí)則清熱解毒利咽,虛則滋陰養(yǎng)咽。不同醫(yī)家對(duì)IgAN 采取治療原則略有差異。鄒燕勤根據(jù)邪的虛實(shí),采取“清熱利咽、養(yǎng)陰利咽”兩大治法[22]。邵朝弟本病治療以滋陰益腎健脾為主,同時(shí)靈活運(yùn)用祛風(fēng)清熱利咽等,分清標(biāo)本緩急,標(biāo)本同治[15]。聶莉芳總結(jié)IgAN 治法發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰是采用頻率最高的治法,其中大部分配合清熱解毒療法,并根據(jù)IgAN以氣陰兩虛為病機(jī)核心確立益氣滋腎法[23-24]。占永立[21]則以清熱解毒利咽為主,兼以益氣健脾、滋陰為法。范永生[13]認(rèn)為IgA 腎病病機(jī)復(fù)雜,久病不愈,治療上急性發(fā)作期應(yīng)予解表宣肺、疏風(fēng)利咽,而慢性遷延期則應(yīng)益氣固表、健脾滋腎。針對(duì)氣陰兩虛型IgAN引起咽喉疼痛,李雯雯等[25]用自擬益氣固本調(diào)免方(黃芪、紫丹參、女貞子、旱蓮草、白茅根、玄參、麥冬、甘草、桔梗、蟬蛻、僵蠶)治療,結(jié)果顯示治療后治療組咽喉癥候積分明顯優(yōu)于對(duì)照組,臨床總有效率達(dá)84.6%,療效顯著。王新慧等[26]觀(guān)察益氣養(yǎng)陰利咽方(生黃芪、黃精、金銀花、荷葉、蘇葉、蟬蛻、漢防己)聯(lián)合咽部啄治法有咽炎癥狀的IgAN患者的臨床有效性,研究結(jié)果表明,益氣養(yǎng)陰利咽方能有效減少I(mǎi)gAN 患者血尿,病改善咽部不適癥狀。王繼明等[27]通過(guò)探討以清熱利咽、健脾補(bǔ)腎為法的自擬復(fù)方健腎康(金銀花、金蕎麥、桔梗、土茯苓、生黃芪、枸杞、小薊、山藥、薏苡仁、茯苓、川芎、益母草、牛膝、白茅根、車(chē)前子)治療IgAN的臨床療效,結(jié)果表明復(fù)方健腎康能明顯改善IgAN患者臨床癥狀,臨床總有效率達(dá)到88.33%。李四平等[28]根據(jù)“從咽論治”理論,自擬具有清熱解毒、疏風(fēng)散邪作用的中藥復(fù)方(銀花、連翹、蟬蛻、玄參、黃芩、赤芍、荊芥、僵蠶、白花蛇舌草),結(jié)果顯示治療后明顯減輕觀(guān)察組的咽痛、血尿癥狀,且不良反應(yīng)低于對(duì)照組。杜安民[29]等治療IgAN 直接從咽喉入手,在經(jīng)方基礎(chǔ)上自擬具有清咽利喉、涼血止血作用的復(fù)方(荊芥、金銀花、連翹、赤芍、玄參、澤瀉、僵蠶、蟬蛻、黃芩、白茅根、白花蛇舌草),結(jié)果顯示有助于改善24 h 尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),療效明顯。以上基礎(chǔ)研究及臨床研究表明,IgAN 的辨證論治涉及到咽、腎,臨床治療及用藥以清熱解毒利咽、滋陰補(bǔ)腎養(yǎng)咽為主,說(shuō)明咽與IgAN的發(fā)生、進(jìn)展有著密切的聯(lián)系。

    4 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究對(duì)咽與IgAN的認(rèn)識(shí)

    IgAN 的發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全明確,有研究發(fā)現(xiàn)IgAN 誘發(fā)或加重與上呼吸道粘膜感染特別是咽炎、扁桃體炎有關(guān)[30],約62.3%IgAN 患者有慢性咽炎,其所占比例最高,約32.8%伴有慢性扁桃體炎[25]。IgAN 患者上呼吸道感染后一般在72 h 內(nèi)出現(xiàn)肉眼血尿或原有病情加重,提示慢性咽喉炎癥是IgAN發(fā)病的重要誘因及病情加重的因素[31]。因此,改善IgAN 患者咽喉炎癥是從源頭上控制IgAN的發(fā)生或加重的一種有效方法。扁桃體是一種具有大量隱窩、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的周?chē)庖咂鞴?,其隱窩增大了與外界抗原接觸的機(jī)會(huì),抗原反復(fù)刺激扁桃體表面B 細(xì)胞,產(chǎn)生大量IgA 免疫復(fù)合物,并沉積于腎小球系膜區(qū),引起IgA 腎病,所以有學(xué)者觀(guān)察研究發(fā)現(xiàn)切除扁桃體可降低血清中的IgA 免疫復(fù)合物,減少?gòu)?fù)發(fā),提高IgAN 的臨床療效[32]。Yang等[33]將腎活檢病理明確診斷為IgAN 的患者隨機(jī)分為常規(guī)藥物治療組和扁桃體切除聯(lián)合常規(guī)藥物治療組,結(jié)果顯示扁桃體切除術(shù)組療效更佳,復(fù)發(fā)率減少、緩解率提高。日本全國(guó)多中心進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),扁桃體切除術(shù)后聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IgAN減少尿蛋白療效明顯,從而保護(hù)腎臟,延緩腎功能進(jìn)展。Liu等[34]納入14項(xiàng)(1431 例患者)有關(guān)扁桃體切除術(shù)對(duì)IgAN 的療效的隊(duì)列研究進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果顯示扁桃體切除術(shù)聯(lián)合激素治療優(yōu)于單用激素治療,患者病情進(jìn)展至ESRD 的比率較前下降。Duan 等[35]納入19項(xiàng)(3483 例患者)有關(guān)扁桃體切除術(shù)對(duì)IgAN 長(zhǎng)期療效的Meta 分析亦證明切除扁桃體有助于延緩腎功能進(jìn)展、降低ESRD 的發(fā)生率。Adachi 等[36]對(duì)IgA 腎病切除扁桃體后療效進(jìn)行研究,認(rèn)為扁桃體切除后同時(shí)聯(lián)合激素沖擊治療是IgA 腎病的一種有效治療方法,且扁桃體切除前或切除后都應(yīng)聯(lián)合使用激素。然而,亦有學(xué)者對(duì)IgA 腎病患者摘除扁桃體持否定態(tài)度,提出摘除扁桃體并不能有效減少I(mǎi)gA 腎病的復(fù)發(fā)及延緩腎功能的進(jìn)展[37]。由于以上納入的文獻(xiàn)均為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),目前扁桃體切除術(shù)是否能有效減少I(mǎi)gAN 的復(fù)發(fā)率、延緩腎功能進(jìn)展仍需大樣本、更高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證,為臨床治療提供循證依據(jù)。

    5 思考與展望

    IgAN 臨床上發(fā)病率高,病程長(zhǎng),反復(fù)發(fā)作,遷延難愈,在一定程度上影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后。近年來(lái)不少學(xué)者從咽腎相關(guān)理論研究IgA 腎病的治療,取得較好的療效。故本文基于“咽腎相關(guān)”理論,從經(jīng)絡(luò)臟腑理論、中醫(yī)現(xiàn)代研究及西醫(yī)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方面對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理、歸納、總結(jié),對(duì)臨床防治IgAN具有重要的指導(dǎo)意義。但仍存在不足:1)目前在臨證過(guò)程中不同醫(yī)家從“咽腎相關(guān)”理論認(rèn)識(shí)IgAN 及病機(jī)存在一定的主觀(guān)能動(dòng)性,辯證不同或雖然辯證相同所采取的治療及方藥亦有所差別,缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化、客觀(guān)化辯證及診療方案;2)不少學(xué)者探討中藥復(fù)方對(duì)減輕IgA 腎病咽喉炎癥的研究,取得較好療效,但由于中藥復(fù)方組成成分多樣,其作用于IgA 腎病的中藥藥理作用及化學(xué)結(jié)構(gòu)尚未明確;3)盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)IgAN的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不斷深入,研究認(rèn)為IgAN關(guān)系與粘膜免疫尤其是咽喉炎癥有關(guān),但目前研究多為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),扁桃體切除是否有助于改善IgAN癥狀、延緩病情進(jìn)展等,仍缺乏大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)提供循證依據(jù)。為此,今后有關(guān)從咽腎相關(guān)理論探討防治IgA 腎病的研究收集相關(guān)數(shù)據(jù),通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行歸納、總結(jié)辯證方法及診療規(guī)律,并建立客觀(guān)化、標(biāo)準(zhǔn)化的辯證方法及診療規(guī)范,充分發(fā)揮傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì);深入探討中藥復(fù)方中各成分的藥理作用及相互聯(lián)系,應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等研究方法從多靶點(diǎn)、多通路等方面闡述中藥復(fù)方對(duì)IgA 腎病的作用機(jī)制;與此同時(shí),開(kāi)展高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),為今后臨床上防治IgAN提供循證依據(jù)。

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