劉旭生教授談乙酰唑胺導(dǎo)致急性腎損傷的中醫(yī)治療對策＊

文 彬，王曉磊，鄒 川，林啟展，吳禹池，盧富華，劉旭生

（1. 眉山市中醫(yī)醫(yī)院腎病科 眉山 620010；2. 重慶市中醫(yī)院腎病科 重慶 400011；3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/廣東省中醫(yī)院腎病科 廣州 510120）

劉旭生教授是廣東省中醫(yī)院腎病科大科主任及學(xué)科帶頭人，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師，是全國第二批名老中醫(yī)黃春林教授的學(xué)術(shù)繼承人，全面繼承了黃春林教授的學(xué)術(shù)思想。

黃春林教授認為，現(xiàn)代疾病的病因很多，發(fā)病機制各異，病理改變也不相同，作為現(xiàn)代中醫(yī)專科醫(yī)生，僅僅掌握傳統(tǒng)的中醫(yī)理論和辨證方法，還不足以認識疾病的證候規(guī)律和本質(zhì)特點，對疾病的治療也可能僅僅限于改善臨床證候和對癥治療，不能緩解疾病和改善預(yù)后。如此下去，中醫(yī)藥的療效就不能得到進一步提高。因此，黃春林教授提出了“精準辨證”的學(xué)術(shù)思想，即在傳統(tǒng)中醫(yī)基本理論的指導(dǎo)下，根據(jù)疾病的病因、病理機制、發(fā)病特點、臨床表現(xiàn)、疾病分期、病理表現(xiàn)等情況來探索出疾病的核心病機和證候規(guī)律，達到宏觀辨證與微觀辨病的融合，并且結(jié)合古代經(jīng)方、效方和現(xiàn)代中醫(yī)藥研究，從而進行“精準”的治療。

“精準辨證”的具體方法可以概括為“病證結(jié)合、機理互參”。“病證結(jié)合”是指應(yīng)用中醫(yī)的傳統(tǒng)辨證方法（病因辨證、八綱辨證、臟腑辨證等）去認識現(xiàn)代疾病的宏觀臨床表現(xiàn)，尤其對于反映疾病本質(zhì)的癥狀與體征進行重點辨證分析，從而得出疾病的證候變化規(guī)律；“機理互參”是指運用傳統(tǒng)中醫(yī)的基本思維方法（司外揣內(nèi)、審證求因、取類比象等）去認識疾病的微觀病理表現(xiàn)和病理機制，從而得出疾病的核心病機。宏觀與微觀相結(jié)合的現(xiàn)代中醫(yī)辨病方法有助于提高中醫(yī)認識現(xiàn)代疾病的規(guī)律和本質(zhì)的能力。尤其是面對一些疑難危重及少見的腎臟疾病時，運用這種方法可以拓寬臨床思路來進行“精準”的辨證治療，進一步提高傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療現(xiàn)代疾病的療效，從而改善疾病的預(yù)后。

劉旭生教授全面繼承了黃春林教授“精準辨證”的學(xué)術(shù)思想，擅長運用黃老“病證結(jié)合、機理互參”的現(xiàn)代中醫(yī)辨病方法來認識和治療疑難危重及少見的腎臟疾病，取得了很好的臨床療效。下文將系統(tǒng)介紹劉旭生教授在“精準辨證”學(xué)術(shù)思想指導(dǎo)下，治療乙酰唑胺導(dǎo)致急性腎損傷的中醫(yī)對策。

藥源性腎損害的病理機制主要有：直接腎毒性、免疫炎癥反應(yīng)、梗阻性病變、代謝紊亂以及血流動力學(xué)影響等。臨床上常見的藥源性腎損害主要為抗生素類、非甾體類消炎藥、抗腫瘤藥物等引起的腎損害，主要損傷為急性腎小管壞死和急慢性間質(zhì)性腎炎，通常伴有消化道癥狀、肝損害及過敏癥狀等[1]。而乙酰唑胺導(dǎo)致的急性腎損傷是一種相對少見的藥源性腎損害，有著特征性的臨床表現(xiàn)，如多發(fā)泌尿系結(jié)石、低鉀血癥、低鈉血癥、低鈣血癥、嚴重的代謝性酸中毒以及高尿酸血癥，這些臨床表現(xiàn)與其特有的致病機制和病理表現(xiàn)密切有關(guān)。劉旭生教授認為，如果只是簡單的針對本病某一階段的宏觀臨床表現(xiàn)來進行中醫(yī)辨證論治，而忽視疾病特有的微觀病理表現(xiàn)和病情演變規(guī)律，對本病的治療可能僅僅限于改善臨床證候和對癥治療，治療效果就會大打折扣，同時也起不到中醫(yī)藥治療現(xiàn)代腎臟疾病的目的。因此，劉旭生教授主張應(yīng)當在黃春林教授“精準辨證”學(xué)術(shù)思想的指導(dǎo)下，運用“病證結(jié)合、機理互參”的現(xiàn)代中醫(yī)辨病方法來探索疾病的核心病機和證候規(guī)律，從而提高臨床療效，改善預(yù)后。

乙酰唑胺導(dǎo)致急性腎損傷的具體病理機制可以概括為四個方面[2-3]：①正常腎小管上皮細胞內(nèi)分布有碳酸酐酶，乙酰唑胺抑制了其活性，腎小管上皮細胞泌H+減少，H+在體內(nèi)蓄積，引起Ⅱ型腎小管酸中毒；同時腎小管對HCO3-的重吸收減少，H+-Na+交換減少，K+-Na+交換相應(yīng)增加，結(jié)果Na+、K+、的堿性離子從尿中排出增加，進一步加劇代謝性酸中毒。腎小管上皮細胞壞死、脫落，微絨毛碎屑、細胞管型或血紅蛋白、肌紅蛋白等阻塞腎小管，致使阻塞近端小管腔內(nèi)壓升高、腎小囊內(nèi)壓升高，從而導(dǎo)致腎小球濾過減少甚至停止;②腎小管上皮損傷后造成腎小管壁的缺損和剝脫區(qū)，致使小管腔中的原尿液返流到腎間質(zhì)，引起腎間質(zhì)水腫，壓迫腎單位，加重腎缺血，腎小球濾過率下降;③乙酰唑胺屬磺胺類藥物，在堿性環(huán)境中溶解度大，代謝性酸中毒降低尿中枸櫞酸鹽的排出，使碳酸鈣的沉淀增多，形成結(jié)晶、結(jié)石，引起梗阻性腎病;④腎小球濾過率下降，導(dǎo)致血尿酸排泄減少，尿酸鹽沉積在腎小管內(nèi)，進一步加劇了梗阻性腎病。

1 中醫(yī)辨證的思路

劉旭生教授認為，不同疾病有其獨有的核心病機和證候變化規(guī)律，在辨證治療的過程中，需要將不同階段的臨床表現(xiàn)、證候變化同微觀病理改變有機結(jié)合起來，豐富中醫(yī)辨證的內(nèi)容，達到宏觀辨證與微觀辨證有機融合，以探求出疾病的核心病機。

在疾病早期，藥毒傷腎，出現(xiàn)尿量減少，惡心嘔吐，胸悶腹脹，舌質(zhì)暗紅，苔黃厚膩，脈弦滑數(shù)等癥，中醫(yī)宏觀辨證屬于濕熱蘊結(jié)中焦之證。藥毒傷腎，腎氣開闔失司，“開”的功能失司則排泌、降濁功能下降，導(dǎo)致內(nèi)源性毒素、代謝產(chǎn)物等蓄積體內(nèi)，“闔”的功能失司則重吸收、升清功能下降，堿性物質(zhì)重吸收減少，排出增多，表現(xiàn)為嚴重的代謝性酸中毒、高尿酸血癥及腎功能不全等，微觀辨證屬于“濕濁、濁毒”的病理性質(zhì)；病情繼續(xù)發(fā)展，濕熱、濁毒之邪就會循經(jīng)侵犯上焦，損傷心主神明、肺主宣降的功能，表現(xiàn)為神昏譫語、高熱、咳嗽、胸悶等癥狀。

進入疾病的中期，經(jīng)血液透析、降尿酸等治療后代謝性酸中毒、高尿酸血癥等明顯改善，患者濕熱、濁毒蘊結(jié)中焦的臨床表現(xiàn)逐漸消退，患者表現(xiàn)為腰脹痛、尿少、腎功能不全等，甚至無明顯不適，單純運用中醫(yī)宏觀辨證可能出現(xiàn)無證可辨，若此時應(yīng)用補腎的中藥治療，勢必導(dǎo)致濕濁、毒邪瘀阻在腎小管內(nèi)，導(dǎo)致不可逆腎功能衰竭。故而，此階段重在中醫(yī)微觀辨證。藥物結(jié)晶、尿酸鹽結(jié)晶堵塞在腎小管內(nèi)，伴隨腎內(nèi)小結(jié)石的形成，微觀辨證屬于濕熱、濁邪阻塞于下焦水道，日久結(jié)聚成石，必須疏利水道，水道通，邪氣去，病乃瘥。

進入疾病后期，藥物結(jié)晶、結(jié)石、尿酸鹽結(jié)晶已排出大半，腎小管上皮細胞開始修復(fù)再生，患者表現(xiàn)為多尿、腰酸、神疲、乏力、舌淡，脈沉細等癥狀，中醫(yī)宏觀辨證屬于腎氣陰兩虛證。藥毒傷腎后，腎氣“闔”的功能失司，腎小管重吸收功能下降，且進入多尿期，尿量增多，K+、Na+等排出增多，表現(xiàn)出低鉀血癥、低鈉血癥、低鈣血癥，中醫(yī)微觀辨證屬于“腎虛不固，精微下泄”的范疇。

2 中醫(yī)辨證治療的對策

綜合對上述病機及中醫(yī)證候變化規(guī)律的認識，劉旭生教授主要分三個階段進行分期論治。

2.1 疾病早期

藥毒傷腎，腎失開闔，濕熱、濁毒內(nèi)生，上犯中焦，脾胃升降、運化功能失常。

臨床表現(xiàn)：尿少尿閉，雙下肢腫或不腫，惡心嘔吐，胸悶腹脹，納呆食少，口氣臭穢，口干口苦，頭暈頭痛，身體困重，或伴發(fā)熱，甚則煩躁、神昏譫語，大便干燥。舌質(zhì)暗紅，苔黃厚膩，脈弦滑數(shù)。

中醫(yī)辨證：濕熱、濁毒蘊結(jié)中焦證。

基本治法：辛開苦降，活血解毒。

方劑選擇：半夏瀉心湯合解毒活血湯加減。

藥物組成：姜半夏15 g，黃連15 g，黃芩15 g，黃柏15 g，金銀花20 g，連翹20 g，干姜10 g，黨參20 g，蒼術(shù)15 g，竹茹15 g，大黃5 g，草果仁10 g，豬苓30 g，車前子30 g，澤瀉15 g，桃仁10 g，紅花15 g，葛根20 g，柴胡15 g，枳殼15 g，牛膝20 g。

隨癥加減：濕熱、濁毒循經(jīng)侵犯上焦心肺，若見高熱、咳嗽等，可增加清熱解毒之品，或合用五味消毒飲；若見神昏譫語等，合用菖蒲郁金湯以醒神開竅。

方解：方中以半夏瀉心湯辛開苦降、調(diào)和胃腸、疏理氣機，恢復(fù)胃腸功能?，F(xiàn)代藥理研究表明，半夏瀉心湯具有抗消化道粘膜炎癥、抗消化性潰瘍、胃腸動力調(diào)節(jié)、促消化等作用[4]。解毒活血湯乃清代王清任《醫(yī)林改錯》之方，原方主治“瘟毒燒煉，氣血凝結(jié)，上吐下瀉”，恰合本病的病機。著名中醫(yī)腎病大師張琪老尤善用本方治療基本病機為“瘀、濁、熱”的急性腎衰竭，療效顯著[5]。

2.2 疾病中期

濕熱、濁邪阻塞下焦水道，結(jié)聚而成石，復(fù)傷腎氣。

臨床表現(xiàn)：腰酸脹痛，尿量仍少，或見肉眼血尿，或尿中渾濁，飲食增加，舌質(zhì)暗紅，或有瘀點，苔黃膩，脈澀。

中醫(yī)辨證：濕熱、濁邪阻塞下焦證。

基本治法：清熱利濕，活血排石。

方劑選擇：石韋散合當歸芍藥散加減。

藥物組成：石韋20 g，通草5 g，王不留行10 g，滑石粉20 g（包煎），當歸20 g，白術(shù)15 g，瞿麥30 g，萹蓄20 g，赤芍15 g，白芍15 g，冬葵子30 g，金錢草50 g，海金沙10 g（包煎），炙甘草10 g，三棱15 g，莪術(shù)15 g，桃仁15 g，紅花15 g，土茯苓30 g，生大黃10 g，姜黃15 g。

方解：濕熱、濁邪郁結(jié)下焦水道，濁陰不降，故取大黃、姜黃合方，仿升降散之義，姜黃、大黃皆苦寒降泄之品，既走氣分，又行血分，二藥相合旨在降陰中之濁陰[6]?，F(xiàn)代藥理研究表明，大黃素能抑制腎間質(zhì)成纖維細胞增殖，從而具有抗腎間質(zhì)纖維化作用[7]，同時大黃素通過調(diào)節(jié)細胞氧化應(yīng)激來防止腎小管上皮細胞凋亡[8]。大黃酸可抑制腎小管細胞自噬，發(fā)揮腎臟保護作用[9]。姜黃素具有抗氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的作用，對高尿酸血癥的腎臟具有保護作用[10-11]，同時能抑制梗阻性腎病的腎間質(zhì)纖維化[12]。

隨癥加減：若見血尿，則添加大薊20 g、小薊20 g、白茅根30 g 清熱涼血止血。若見腰痛、尿急、尿痛，則添加肉桂5 g，黃柏15 g，劉寄奴15 g，川牛膝15 g。

2.3 疾病后期

進入多尿期，加之久病及藥毒、濕熱耗氣傷陰，呈現(xiàn)氣陰兩虛證。

臨床表現(xiàn)：尿量明顯增多，神疲，乏力，氣短，懶言，困倦，腰酸，口渴多飲。舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈沉細。

中醫(yī)辨證：腎氣陰兩虛證。

基本治法：益氣養(yǎng)陰，補腎益精。

方劑選擇：參芪地黃湯合五子衍宗丸加減。

常用藥物：黃芪60 g，西洋參10 g，熟地黃30 g，山茱萸20 g，山藥30 g，蟬花20 g，茯苓15 g，白芍15 g，丹皮15 g，女貞子15 g，墨旱蓮15 g，枸杞子30 g，五味子15 g，覆盆子30 g，菟絲子20 g，車前子15 g，當歸15 g，丹參30 g，甘草10 g。

方解：進入疾病的后期，藥毒、濕熱、濁毒等邪氣已去，正氣大傷，故而重在補益，大劑量益氣滋腎的藥物能夠促進腎小管功能快速恢復(fù)，恢復(fù)腎臟的生理功能。參芪地黃湯廣泛用于腎臟病的治療，能夠改善腎衰竭氣陰兩虛證患者的腎臟功能和臨床癥狀。有研究表明，參芪地黃湯能夠增強HPA（下丘腦-垂體-腎上腺軸）的功能，HPA 在炎癥和免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮著重要作用,促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）可促進腎上腺皮質(zhì)分泌腎上腺糖皮質(zhì)激素（GCS），抑制致炎因子。同時,ACTH 能夠抑制腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化以及腎小管萎縮,從而發(fā)揮腎臟保護作用[13]。乙酰唑胺會導(dǎo)致鉀離子、鈉離子排出增多，進入多尿期，則鉀離子排出更多，表現(xiàn)為明顯的低鉀血癥，屬于中醫(yī)“腎氣不固，精微下泄”的范疇，故以五子衍宗丸補腎益精。并且，現(xiàn)代研究表明，蟬花菌絲可改善腎小管病理損傷，具有抗腎間質(zhì)纖維化的作用[14-15]。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療的對策

對于本病的治療，西醫(yī)主要采用停藥、補液、糾正酸中毒、維持電解質(zhì)平衡、降尿酸等治療；對于達到腎臟替代治療指征者，需積極行腎臟替代治療，否則可能引起不可逆腎臟損害。血液透析是最有效的方案之一，但是血液透析又會增加一些臨床癥狀或者改變疾病臨床表現(xiàn)的演變。

劉旭生教授認為，患者的腎小管酸中毒嚴重，短期的血液透析無法完全糾正酸中毒，透析后仍伴有消化道癥狀者，選用降逆和胃、行氣止嘔之法，以求快速恢復(fù)胃腸功能。消化道癥狀緩解后，患者尿量仍少，腰酸脹痛者，重用清熱利濕、活血解毒之法，配合腎康注射液靜滴，以祛濕熱、濁毒之邪。尿量開始增多時，表明腎小管內(nèi)堵塞開始改善，重用活血行氣、利濕排石之法，配合丹參川芎嗪注射液或丹參注射液等活血化瘀的中成藥靜滴，逐漸減少血液透析的劑量。進入多尿期，腎功能逐漸恢復(fù)，血肌酐逐漸下降，重用益氣養(yǎng)陰、補腎益精之法，配合黃芪注射液或參芪扶正注射液靜滴，合用金水寶膠囊或百令膠囊口服以促進腎小管功能快速恢復(fù)。

4 預(yù)防對策

對于乙酰唑胺導(dǎo)致急性腎損傷的預(yù)防顯然比治療更重要。正如《素問·四氣調(diào)神大論》所言：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎？”

4.1 嚴格掌握乙酰唑胺使用的適應(yīng)癥，早期識別高危病人，防止濫用

乙酰唑胺是預(yù)防和治療急性高原病的首選藥物，以往認為預(yù)防劑量為125-250 mg，每天兩次，更多的證據(jù)支持62.5 mg 每天兩次的劑量也能預(yù)防急性高原病，且更加安全。故建議醫(yī)生在為50歲以上的成年人開乙酰唑胺處方時，應(yīng)該考慮年齡及缺氧會降低乙酰唑胺在體內(nèi)的清除率[16]。

對有腎損害高危因素者（如有高血壓病、糖尿病、慢性腎小球疾病等基礎(chǔ)疾病者），應(yīng)避免使用乙酰唑胺，如果必須使用，需提前告知患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，特別是一些嚴重的不良反應(yīng)。同時，應(yīng)用對腎臟有保護作用的中藥或中成藥來預(yù)防腎臟相關(guān)不良反應(yīng)，如蟲草制劑、黃芪復(fù)方等。

4.2 及時監(jiān)測，早期診斷

監(jiān)測腎小管功能早期損傷的生物學(xué)標志物，如N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG 酶），胱抑素C，尿β2-微球蛋白等，并且及時完善腎功能及電解質(zhì)等檢查。同時，用藥時注意監(jiān)測：飲水量、身體狀態(tài)及尿量情況。

4.3 強調(diào)水化、堿化

特別是對進入海拔較高地區(qū)或者已出現(xiàn)急性高原反應(yīng)者，必須大量飲水，同時堿化，防止藥物結(jié)晶形成。

5 典型病例

潘某，女性，52歲，2018年9月23日入院?；颊呷ノ鞑厍? 天開始口服乙酰唑胺預(yù)防高原反應(yīng)，共服1周。朝拜過程中，患者出現(xiàn)尿量急劇減少，惡心嘔吐，腹脹納差，發(fā)熱等不適。經(jīng)當?shù)蒯t(yī)院治療，癥狀無緩解，遂急來院。入院見：尿量減少，每日約300-400 ml，雙下肢不腫，惡心嘔吐，胸悶腹脹，食少納呆，頭暈乏力，身體困重，大便干結(jié)。舌暗紅，苔黃膩，脈弦滑數(shù)。輔助檢查：腎功能：Urea 33.82 mmol/L，Cr 820 umol/L，TCO212.6 mmol/L，UA 1441 umol/L；低鈣、低鈉、低鉀（K+2.79 mmol/L），BNP 96.1 pg/ml，血常規(guī)、PTH、繼發(fā)性因素均正常。尿液分析：尿酸鹽結(jié)晶陽性，尿沉渣、尿蛋白陰性。雙腎CT：雙腎多發(fā)小結(jié)石、右輸尿管中段小結(jié)石，輸尿管未見擴張。既往規(guī)律體檢，無腎臟疾病。入院后予以糾酸，堿化尿液，補液，降尿酸，血液透析等治療，但患者腎功能恢復(fù)緩慢，腎中仍有結(jié)石，仍有明顯消化道癥狀。遂采用上述中醫(yī)辨病思路進行治療，腎功能得以快速恢復(fù)，2018年10月26日復(fù)查腎功能：Urea 6.38 mmol/L，Cr 77 umol/L，UA 306 umol/L，尿常規(guī)、腎臟彩超正常，血壓平穩(wěn)。隨訪至今，一切指標均正常。

按語：患者年過七七，素有高血壓病史，肝腎陰虛，腎氣不充，腎失所養(yǎng)，容易受藥物偏性的影響，導(dǎo)致藥源性腎損害。此病例為臨床少見病，也是臨床急癥，若不及時運用“辨證結(jié)合、機理互參”的辨證思路與方法，可能導(dǎo)致濕濁、瘀毒留在腎小管內(nèi)，并最終出現(xiàn)不可逆腎衰竭。