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    硫酸吲哚酚及硫酸對(duì)甲酚在慢性腎功能衰竭中的作用研究進(jìn)展

    2020-12-28 02:07:44盧棉楊發(fā)奮
    右江醫(yī)學(xué) 2020年11期
    關(guān)鍵詞:慢性腎功能衰竭腸道菌群

    盧棉 楊發(fā)奮

    【關(guān)鍵詞】 慢性腎功能衰竭;硫酸吲哚酚;硫酸對(duì)甲酚;腸道菌群

    中圖分類號(hào):R692.5 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A ? DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2020.11.014

    我國(guó)慢性腎功能衰竭(CRF)尿毒癥患者逐年上升,如何延緩CRF進(jìn)展、提高CRF患者生活質(zhì)量已成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)?;贑RF的高發(fā)病率、低生活質(zhì)量、低預(yù)期壽命等特點(diǎn),我國(guó)愈發(fā)重視對(duì)CRF進(jìn)展過(guò)程中可控因素的干預(yù)。近年來(lái),研究腸源性尿毒癥毒素(GDUT)對(duì)CRF患者的影響以及如何清除GDUT成為熱點(diǎn)。而硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對(duì)甲酚(PCS)是GDUT中的兩個(gè)最主要的毒素,現(xiàn)對(duì)其一些新認(rèn)識(shí)作一綜述。

    1 IS、PCS的生物特性

    在CRF患者中不能經(jīng)尿液排出、蓄積于體液并且具有毒性作用的物質(zhì),稱為尿毒癥毒素。CRF進(jìn)展與尿毒癥毒素密切相關(guān)。微生物代謝產(chǎn)物是尿毒癥毒素的一類,GDUT是此類物質(zhì)中經(jīng)腸道菌群代謝產(chǎn)生的蛋白質(zhì)結(jié)合類毒素。IS、PCS是GDUT的代表毒素,相對(duì)分子質(zhì)量分別為251、188,與白蛋白均有較高的結(jié)合率,可達(dá)90%以上。大腸桿菌分解食物產(chǎn)生吲哚并由門靜脈進(jìn)入肝臟,經(jīng)羥化、硫酸化而最終生成IS。PCS由腸道厭氧菌把食物的酪氨酸及苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為對(duì)羥基苯乙酸,對(duì)羥基苯乙酸經(jīng)脫羧生成對(duì)甲酚,腸道黏膜吸收對(duì)甲酚,并在腸道上皮細(xì)胞磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下,生成PCS。IS、PCS在腎功能正常的人體中均以低水平存在[1]。IS、PCS可通過(guò)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等途徑促使腎纖維化,加速CRF進(jìn)展,損害機(jī)體,引發(fā)一系列并發(fā)癥。

    2 IS、PCS產(chǎn)生的影響因素

    2.1 CRF導(dǎo)致的IS、PCS累積

    CRF可破壞菌群平衡,致使病菌大量繁殖,益生菌減少,導(dǎo)致CRF患者腸道功能紊亂[2]。腸菌失調(diào)下,腸道中分解蛋白質(zhì)的菌群增多,蛋白質(zhì)在胃腸道停留時(shí)間延長(zhǎng),導(dǎo)致IS、PCS生成增多。此外,CRF患者常并發(fā)功能性便秘,阻滯IS、PCS等GDUT通過(guò)腸道排泄[3]。自MEIJERS等人[1]提出了“腸腎軸”學(xué)說(shuō)以來(lái),不少學(xué)者針對(duì)“腸腎軸”學(xué)說(shuō)展開研究。他們認(rèn)為,CRF可致毒素蓄積并引起毒素通過(guò)腸壁血管滲入腸腔,加劇腸菌失調(diào)及IS、PCS等GDUT合成。當(dāng)腎功能損害時(shí),IS、PCS可在機(jī)體蓄積,血清肌酐≥3.0 mg/dL時(shí),患者血清IS濃度可升到0.8~1.0 mg/dL,PCS在腎功能進(jìn)行性損害時(shí),可比正常狀態(tài)下升高20倍[4]。由此可見,CRF除了導(dǎo)致IS、PCS排泄減少外,還可以引起腸道菌群失調(diào),通過(guò)“腸腎軸”導(dǎo)致IS、PCS累積。

    2.2 腸道菌群對(duì)IS、PCS的調(diào)節(jié)作用

    存在于腸道的共生微生物稱為腸道菌群,其可維持微生態(tài)平衡及保護(hù)腸道正常運(yùn)行功能,如腸道菌群可將難以消化的多糖轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸、單糖,為機(jī)體供給氨基酸及維生素;腸道菌群可通過(guò)阻斷病原菌黏附、封閉抗原物質(zhì)等機(jī)制參與人體的免疫自穩(wěn)、免疫調(diào)節(jié)等[5]。正常的腸道菌群可保護(hù)腎臟功能,清除體內(nèi)毒素。CRF腸道菌群失衡可破壞正常菌群以上的作用。研究認(rèn)為腸道菌群可通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘發(fā)慢性炎癥、激活免疫等參與CRF的發(fā)生、演變過(guò)程[6]。腸道菌群失調(diào)下,小分子毒素可通過(guò)腸道黏膜分泌進(jìn)入腸腔,在腸道細(xì)菌酶的作用下,大部分毒素分解所產(chǎn)生的氨又經(jīng)門靜脈吸收入血形成腸肝循環(huán)。毒素入血加劇CRF患者腸道菌群失衡,破壞腸道上皮的緊密連接,會(huì)減少防御素分泌,以上均可增加腸道通透性,破壞腸道組織完整性,致使IS、PCS等毒素通過(guò)腸道進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),加劇炎癥性損傷,加重CRF病情的演變[7]。因CRF腸道菌群失調(diào)與IS、PCS蓄積密切相關(guān),有學(xué)者嘗試通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)減少IS、PCS合成并促進(jìn)其排泄。

    腸道菌群具有保護(hù)腸道功能的作用,一旦腸道菌群失調(diào)可促進(jìn)IS、PCS生成,減少IS、PCS的排泄,導(dǎo)致CRF患者體內(nèi)IS、PCS累積。

    3 IS、PCS對(duì)CRF患者的影響

    3.1 IS、PCS介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

    IS、PCS蓄積可激活機(jī)體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng),促進(jìn)其釋放大量炎癥因子及氧自由基,加重腸道黏膜屏障本身的炎癥損傷,誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng),造成多器官功能障礙,最終導(dǎo)致CRF患者病情惡化,逐步進(jìn)入尿毒癥期[1]。IS、PCS可通過(guò)各種炎癥介質(zhì)及氧自由基損傷腎臟。研究表明,IS、PCS可在體外誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞損傷及衰老,促進(jìn)炎癥因子表達(dá)。IS可通過(guò)調(diào)升炎癥反應(yīng)基因表達(dá),誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化,并通過(guò)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等產(chǎn)生多種病理改變,引起多個(gè)系統(tǒng)功能失調(diào)[1]。IS還可誘導(dǎo)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)等炎癥因子及單核-巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化。PCS可激活煙堿胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶,促進(jìn)氧自由基大量產(chǎn)生,加速CRF進(jìn)程。IS、PCS均可在血管內(nèi)募集白細(xì)胞,IS負(fù)責(zé)促進(jìn)白細(xì)胞在血管內(nèi)黏附及溢出,PCS促進(jìn)血管壁白細(xì)胞滾動(dòng),二者均可導(dǎo)致白細(xì)胞從毛細(xì)血管外滲,誘導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)[8]。

    炎癥反應(yīng)是機(jī)體常見現(xiàn)象,一方面可通過(guò)炎癥介質(zhì)清除體內(nèi)損害因子,阻抗毒素侵害,另一方面,又可通過(guò)致炎因子破壞機(jī)體功能,例如其可通過(guò)增加血管通透性,促進(jìn)IS、PCS移位吸收,阻礙毒素排泄。反復(fù)炎癥刺激促使腎臟纖維化,使其失去正常代謝功能。如何在利用炎癥反應(yīng)清除機(jī)體損害因子的基礎(chǔ)上降低炎癥反應(yīng)對(duì)腎臟的破壞,是臨床上難以把握的臨界點(diǎn),期待后續(xù)研究。

    3.2 IS、PCS與血管鈣化

    血管鈣化指磷酸鈣礦物質(zhì)沉積于血管中,血管鈣化主要見于動(dòng)脈的彈力層鈣化及晚期動(dòng)脈粥樣硬化(AS)[9]。IS、PCS可通過(guò)以下途徑引起血管鈣化:①IS介導(dǎo)可溶性載質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2B1基因編碼的轉(zhuǎn)運(yùn)體,活化巨噬細(xì)胞,提高巨噬細(xì)胞膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)受體CD36的mRNA表達(dá),促使巨噬細(xì)胞噬脂形成泡沫細(xì)胞,逐步形成脂紋、粥樣斑塊,致使管腔狹窄,甚至血栓形成,加速AS進(jìn)程[10]。②脂蛋白-a與血管鈣化息息相關(guān),當(dāng)其與鈣離子結(jié)合,可形成一種膠體,減少血管鈣化的影響,IS可減少肝細(xì)胞內(nèi)脂蛋白-a濃度,促使血管鈣化[11]。③IS具有成骨刺激作用,可促進(jìn)主動(dòng)脈壁增厚鈣化,在血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)功能障礙的CRF患者中,IS可增加NADPH氧化酶的活性,促使自由基形成及成骨細(xì)胞蛋白(如堿性磷酸酶、骨橋蛋白、核心結(jié)合因子1)的性能,促使血管鈣化[11]。④IS、PCS還可通過(guò)激活NADPH酶及產(chǎn)生大量氧自由基,引起血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,促使血管鈣化,最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生[12~13]。

    血管鈣化通過(guò)促使血管狹窄、增加血管脆性等途徑,誘導(dǎo)CRF心腦血管等并發(fā)癥發(fā)生,如何減少IS、PCS以減緩血管鈣化也是CRF治療的重要部分。

    3.3 IS、PCS與心力衰竭

    CRF對(duì)心臟的損害主要表現(xiàn)為促進(jìn)心力衰竭(HF)和心肌纖維化,其中HF是CRF的主要心源性死因。有研究發(fā)現(xiàn),游離的IS、PCS濃度與左心室舒張功能不全發(fā)生相關(guān),該致病效應(yīng)可能與IS、PCS促炎、促纖維化、氧化等機(jī)制相關(guān)[14~15]。具體如下:①PCS通過(guò)上調(diào)MCP-1、TNF-α、IL-1等炎癥因子的表達(dá),增強(qiáng)心肌組織中纖維化程度,提升纖維化相關(guān)蛋白標(biāo)志物[14]。②PCS降低心肌的自發(fā)收縮率,改變心肌細(xì)胞縫隙連接的結(jié)構(gòu)功能;激活NADPH氧化酶、增加活性氧(ROS)生成以促進(jìn)CRF患者心肌細(xì)胞損傷、心臟組織重構(gòu),促使HF發(fā)生[11,16]。③IS、PCS激活腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)[11],促使機(jī)體水鈉潴留,增大循環(huán)容量負(fù)荷,致使心輸出量降低,促進(jìn)HF形成。④IS增強(qiáng)甲基轉(zhuǎn)移酶活性,促使Klotho基因(護(hù)腎基因)甲基化,降低Klotho的活性,破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等,致使竇房結(jié)功能紊亂及損害心臟功能[11]。⑤IS可降低抗氧化防御,促使心肌氧化應(yīng)激,導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化[17]。以上預(yù)示著IS、PCS參與了CRF患者HF的發(fā)生、發(fā)展,目前關(guān)于IS、PCS致CRF患者出現(xiàn)HF的相關(guān)研究仍十分有限。

    3.4 IS、PCS對(duì)腎臟的毒性作用

    IS、PCS對(duì)腎臟的毒性作用主要在腎小管,其可通過(guò)腎臟近端小管上皮細(xì)胞基底側(cè)膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OATs)攝入細(xì)胞,然后通過(guò)管腔側(cè)膜上的乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)及多藥耐藥蛋白-4(MDRP-4)被分泌到腎小管內(nèi),最后通過(guò)尿液排出機(jī)體[18]。CRF的腎小管上皮細(xì)胞OATs表達(dá)降低,而其他組織表達(dá)OATs變化不明顯,在繼續(xù)攝入IS、PCS的基礎(chǔ)上減少該毒素的腎臟排泄,此可導(dǎo)致IS、PCS蓄積[19]。研究表明[20],游離狀態(tài)下的IS、PCS可通過(guò)抑制衰老基因表達(dá)、介導(dǎo)氧化應(yīng)激、激活炎癥反應(yīng)等途徑加速CRF腎臟纖維化。此外,IS、PCS可通過(guò)抑制護(hù)腎基因表達(dá)(例如Klotho基因)、激活RAAS系統(tǒng)、促進(jìn)促炎因子及近端腎小管上皮細(xì)胞炎性相關(guān)基因表達(dá)等途徑促使CRF腎臟纖維化,加速CRF惡化[21]。IS、PCS還可誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞自由基產(chǎn)生、激活核因子κB(NF-κB)、損傷線粒體等,加速CRF進(jìn)展[22]。

    腎臟是機(jī)體主要代謝器官,如何降低體內(nèi)毒素水平,減少炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激,減輕腎小管損害,以減緩腎臟纖維化及腎功能惡化是研究的重點(diǎn)。

    4 對(duì)IS、PCS的清除研究現(xiàn)狀

    4.1 血液灌流聯(lián)合血液透析(HP+HD)對(duì)IS、PCS的清除作用

    血液透析濾過(guò)、高通量血液透析因其能較好地清除毒素而廣泛應(yīng)用于臨床,而蛋白結(jié)合類毒素因多室分布、高白蛋白結(jié)合等特性而難以被HD所清除。IS、PCS是小分子蛋白結(jié)合類毒素,與白蛋白結(jié)合后,直徑常大于透析濾膜的濾孔,所以HD難以清除。而HP在清除此類物質(zhì)時(shí)起主要作用,主要是HP的吸附作用,灌流器的樹脂吸附劑可通過(guò)范德華力、氫鍵等作用,吸附蛋白結(jié)合類毒素,不僅可清除游離狀態(tài)的IS、PCS,且對(duì)高蛋白結(jié)合率的毒素也體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。且HP+HD可能在聯(lián)合清除細(xì)菌代謝產(chǎn)物的蛋白結(jié)合類毒素及其他毒素的基礎(chǔ)上,改善了機(jī)體腸道環(huán)境,進(jìn)而使IS、PCS生成減少。在歐志強(qiáng)等人的研究中[23~24],在清除高蛋白結(jié)合率的IS、PCS時(shí),HP+HD明顯優(yōu)于HDF、HD。而現(xiàn)有的臨床觀察研究表明,HP血流速度越快,吸附IS、PCS等蛋白結(jié)合類毒素率越低,所需灌流治療時(shí)間越長(zhǎng);反之,流速越慢,吸附率越高,灌流時(shí)間越短[25]。雖然目前已有研究對(duì)IS、PCS的作用機(jī)制展開了相關(guān)研究,但在血液凈化等治療方面,研究尚少,需進(jìn)一步了解。

    4.2 益生菌治療對(duì)IS、PCS的清除作用

    益生菌是一類改善菌群平衡且對(duì)機(jī)體有益的活性微生物,可定植于人體腸道中。因腸道菌群與CRF關(guān)系密切,有學(xué)者開始通過(guò)干預(yù)致病菌生長(zhǎng)及減少尿毒癥毒素吸收等措施來(lái)減少IS、PCS生成,致力于予腸道細(xì)菌制劑來(lái)干擾IS、PCS的代謝及產(chǎn)生。有研究證實(shí)[26],益生菌發(fā)酵駝乳可有效緩解腎單位病理?yè)p傷,減緩大鼠CRF發(fā)展并改善其生命力。某些益生菌可通過(guò)減輕結(jié)腸上皮緊密連接、減少炎癥介質(zhì)釋放來(lái)改善CRF患者的內(nèi)毒素血癥,從而有效降低CRF患者血清中IS、PCS水平[27]。通過(guò)服用雙歧桿菌制劑可以抑制大腸桿菌生長(zhǎng),降低大腸桿菌分解色氨酸而顯著降低CRF患者的IS水平。ROSSI等人的研究中[28],將未行腎臟替代治療的CRF患者納入了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn),進(jìn)行為期6周的合生素治療,發(fā)現(xiàn)該治療可以有效改變CRF患者腸道微生物結(jié)構(gòu),促進(jìn)雙歧桿菌增殖,減少胃瘤球菌的數(shù)量,降低了實(shí)驗(yàn)對(duì)象中血清PCS的水平。雖然不少實(shí)驗(yàn)認(rèn)為益生菌在減少IS、PCS生成方面起到了有效作用,但研究發(fā)現(xiàn)并非所有的益生菌都可產(chǎn)生正性效應(yīng),某些益生菌可促使毒素生成,致使腸道緊密連接蛋白缺失、上皮細(xì)胞電阻丟失而導(dǎo)致毒素吸收,加重IS、PCS蓄積[29]。

    益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群生長(zhǎng)分布,進(jìn)而影響IS、PCS的生成及排泄,但對(duì)其研究尚欠缺長(zhǎng)期大量的臨床實(shí)驗(yàn)考究。

    4.3 中醫(yī)藥治療對(duì)IS、PCS的清除作用

    有研究通過(guò)對(duì)5/6腎切除法CRF大鼠模型,分別實(shí)行無(wú)手術(shù)處理組,生理鹽水組,尿毒清組,通腑化濁涼血方低中高劑量3組,以IS、常規(guī)腎功能等為觀察指標(biāo),得出經(jīng)通腑化濁涼血方可降低大鼠血清中IS含量,此方可清除此類蛋白結(jié)合型尿毒癥毒素,達(dá)到延緩腎損害進(jìn)展的目的[30]。楊桂蓮[31]通過(guò)對(duì)30例CRF患者進(jìn)行自身對(duì)照實(shí)驗(yàn),治療前后IS、PCS具有明顯差異,表明自擬補(bǔ)氣活血泄?jié)釡捎行宄鼵RF非透析患者血清中IS、PCS濃度。在戴銘卉的研究中[32],亦證實(shí)了通腑泄?jié)岱捎行Ы档虸S的生成蓄積。IS、PCS可能與中醫(yī)辨證學(xué)上的血瘀濕濁之邪相關(guān),中藥治療可能通過(guò)清熱解毒、調(diào)節(jié)腸道菌群等途徑減輕IS、PCS生成、蓄積,從而改善CRF患者病情,具體機(jī)理仍待研究。

    4.4 其他藥物治療對(duì)IS、PCS的清除作用

    因腸道菌群與IS、PCS密切相關(guān),通過(guò)干預(yù)腸道菌群,維持腸道微生態(tài)平衡,減少IS、PCS前體產(chǎn)生,清除IS、PCS蓄積可能是未來(lái)治療IS、PCS蓄積的方向。改善腸道微生態(tài)是延緩各器官損害潛在的治療靶點(diǎn),目前臨床上可用磷結(jié)合劑、檸檬酸鐵在降低高磷血癥、改善貧血、調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡的基礎(chǔ)上改善CRF腸道菌群失衡,減少IS、PCS生成[33]。研究表明,司維拉姆(新型磷結(jié)合劑)、AST-120(口服碳質(zhì)吸附劑,通過(guò)抑制氫氧化銨、氨的吸收來(lái)降低腸道屏障結(jié)構(gòu)及功能損害)可降低HD、非透析CRF患者循環(huán)中IS、PCS的生成,以降低IS、PCS蓄積所致的腸道破壞[34~35]。

    腸道菌群的干預(yù)治療一般可通過(guò)飲食調(diào)整、藥物均衡、益生菌補(bǔ)給、血液凈化等綜合性治療。上述的綜合性治療方案尚需循證醫(yī)學(xué)證據(jù),期待未來(lái)有效合理的治療方案問(wèn)世。

    5 小結(jié)

    腸道菌群是機(jī)體不可或缺的組成部分,與健康息息相關(guān),其在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮著毒物分解與排泄、營(yíng)養(yǎng)代謝與合成、維持腸上皮穩(wěn)態(tài)等作用。CRF腸道菌群失調(diào),可導(dǎo)致IS、PCS蓄積,進(jìn)而通過(guò)一系列損傷因子加速腎臟代謝紊亂及腎臟纖維化。如何有效清除IS、PCS及平衡腸道菌群生態(tài),是治療、延緩CRF進(jìn)展的重要組成部分之一,期待以后更多的臨床研究為CRF患者帶來(lái)更有效的治療方案。

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    (收稿日期:2020-06-29 修回日期:2020-07-28)

    (編輯:王琳葵 潘明志)

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