內(nèi)鏡括約肌切開術(shù)后遠期并發(fā)癥：Oddi括約肌功能損傷及修復(fù)

閆秀娥，黃永輝

（北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191）

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是消化內(nèi)鏡領(lǐng)域中具有里程碑意義的技術(shù)。自1968年ERCP誕生以來，經(jīng)歷自診斷向治療、自膽道內(nèi)鏡向胰腺內(nèi)鏡、自追求成功率向預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥、自疾病解決臨床問題向恢復(fù)膽胰生理功能等理念的轉(zhuǎn)變。其中恢復(fù)膽胰生理功能近年來越來越受到內(nèi)鏡學(xué)家的重視。內(nèi)鏡括約肌切開術(shù) （endoscopic sphincterotomy，EST）是伴隨ERCP最早誕生的技術(shù)，治療疾病的同時也帶來相應(yīng)的風(fēng)險。術(shù)后胰腺炎、出血和穿孔[1]等早期并發(fā)癥自開始實施就已受到廣泛關(guān)注。隨著技術(shù)的不斷進步，復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石、膽管炎、膽囊炎、膽道細菌定植、肝膿腫及膽管惡性腫瘤等遠期并發(fā)癥也逐漸受到重視[2]。不少研究已明確Oddi括約肌切開后導(dǎo)致的腸膽反流與術(shù)后遠期并發(fā)癥發(fā)生密不可分[3-5]。因此，為降低EST術(shù)后遠期并發(fā)癥，許多學(xué)者開始關(guān)注EST術(shù)后Oddi括約肌功能的改變以及如何修復(fù)Oddi括約肌，恢復(fù)其生理功能。

Oddi括約肌結(jié)構(gòu)和功能

Oddi括約肌是指圍繞在膽總管末端、主胰管和Vater壺腹周圍，由4～10 mm長的平滑肌組成的復(fù)合體[6]。Oddi括約肌的基礎(chǔ)壓力為10 mmHg，其主動收縮稱為蠕動波。蠕動波起源于膽總管下端，收縮主要是順向性，頻率為2～6次/min，較十二指腸腔壓力高50～140 mmHg。收縮時將膽汁排入十二指腸，舒張時膽汁流入括約肌管內(nèi)[7]。Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力的調(diào)節(jié)使阻力增加時膽囊充盈，而阻力減小時膽汁和胰液流入十二指腸。目前已明確Oddi括約肌至少有3種功能：①調(diào)節(jié)進入十二指腸的膽汁流量；②預(yù)防腸膽反流；③調(diào)節(jié)膽囊充盈[8]。

Oddi括約肌功能醫(yī)源性損傷后無法自然修復(fù)

Oddi括約肌具有重要的生理屏障功能，防止腸內(nèi)容物反流入膽管。EST破壞了Oddi括約肌結(jié)構(gòu)，引發(fā)Oddi括約肌功能紊亂和腸膽反流，導(dǎo)致膽道內(nèi)細菌生長，引發(fā)膽管慢性炎癥，甚至導(dǎo)致膽管癌變[9]。電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，EST后膽管結(jié)石的成分包括細菌、真菌、微生物膜、膳食纖維、鈣鹽和膽色素鹽。膳食纖維的出現(xiàn)進一步證實EST后Oddi括約肌屏障功能的消失。單純應(yīng)用內(nèi)鏡乳頭球囊擴張術(shù)（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD），認為可部分保護Oddi括約肌功能，但由于其術(shù)后胰腺炎發(fā)生率明顯上升，目前不推薦其單獨應(yīng)用。且有研究證實單純EPBD也會影響Oddi括約肌功能。Cheon等[10]將內(nèi)鏡治療膽管結(jié)石分為EPBD組和EST+EPBD組，對比兩種術(shù)式對Oddi括約肌功能的損害。兩組術(shù)后1周Oddi括約肌基礎(chǔ)收縮壓力、收縮幅度及頻率與術(shù)前相比均明顯下降。術(shù)后1年Oddi括約肌收縮幅度和頻率仍顯著降低。兩組Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力在術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后1年未見差異，提示兩種術(shù)式對Oddi括約肌功能均有破壞。Yasuda等[11]對膽管結(jié)石病人取石前、取石后1周、1年進行膽管測壓，發(fā)現(xiàn)EST取石1周后Oddi括約肌基礎(chǔ)壓較取石前明顯下降，術(shù)后1年測壓發(fā)現(xiàn)壓力未恢復(fù)。因此，無論是EPBD還是EST，對Oddi括約肌均有不同程度的破壞，且這種破壞難以自然修復(fù)。

Oddi括約肌功能破壞后的遠期并發(fā)癥

Oddi括約肌結(jié)構(gòu)和功能破壞后可引起遠期并發(fā)癥，包括膽管結(jié)石反復(fù)發(fā)作（12.0%）[12]、膽管炎（7.0%）和急性膽囊炎（3.8%）[13]，甚至可能引起膽管癌（7.4%）[9]。這些都可能與長期腸膽反流導(dǎo)致細菌定植有關(guān)。但有研究發(fā)現(xiàn)EST術(shù)后腸膽反流并不是遠期并發(fā)癥的唯一決定因素。Yang等[4]根據(jù)病人EST術(shù)后是否出現(xiàn)遠期并發(fā)癥分為兩組，進行為期2年的前瞻性研究，對比術(shù)前及術(shù)后2年膽管測壓和膽道細菌檢測結(jié)果。膽管測壓顯示，兩組病人EST術(shù)后2年Oddi括約肌收縮幅度和頻率均較術(shù)前明顯降低，Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力和膽總管壓力同術(shù)前相比無明顯變化。膽道細菌檢測顯示，EST術(shù)前兩組膽道細菌感染率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后2年出現(xiàn)遠期并發(fā)癥組的膽道細菌感染率明顯高于無遠期并發(fā)癥組，而兩組間膽管測壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該結(jié)果無法解釋兩組之間膽道細菌感染率的差別。

一、復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石

大量的研究證明EST后Oddi括約肌功能破壞，腸膽反流是造成術(shù)后膽管結(jié)石反復(fù)發(fā)作的主要原因。Nzenza等[14]的研究表明，573例EST術(shù)后病人中51例（8.9%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石。同時提出EST導(dǎo)致Oddi括約肌結(jié)構(gòu)破壞，進而引發(fā)功能障礙，使得腸膽反流、膽道細菌定植等，導(dǎo)致膽管結(jié)石再發(fā)。一項EST術(shù)后的長期隨訪研究報道，復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石的發(fā)生率為3.2%～22.3%，且大多數(shù)復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石出現(xiàn)在操作后2～5年。EST術(shù)后存在膽道積氣，提示術(shù)后可能出現(xiàn)腸膽反流，引發(fā)結(jié)石形成[15]。Tanaka等[12]的研究表明,359例EST術(shù)后病人中44例（12.3%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石，且復(fù)發(fā)的膽管結(jié)石均為膽色素性，與術(shù)前的結(jié)石類型完全無關(guān)，推測可能系EST術(shù)后Oddi括約肌功能永久喪失，導(dǎo)致膽道細菌定植，膽汁中細胞毒性成分長期存在及膽管系統(tǒng)慢性炎癥，促使EST術(shù)后復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石形成。Kageoka等[16]研究發(fā)現(xiàn),262例EST術(shù)后病人中29例（11.1%）發(fā)生復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石，從EST至術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的平均時間為39.3個月。研究表明，復(fù)發(fā)的膽管結(jié)石多為棕色素結(jié)石，與發(fā)病時結(jié)石類型無關(guān)，與Oddi括約肌功能破壞、腸膽反流相關(guān)。

二、膽道細菌定植

Yasuda等[17]關(guān)于EST術(shù)后并發(fā)癥的研究表明，88%～100%的病人并發(fā)膽道細菌定植，與EST術(shù)后Oddi括約肌功能受損有關(guān)。Sugiyama等[5]的研究表明,EST術(shù)后60%～80%的病人并發(fā)膽道細菌定植。Mandryka等[18]研究發(fā)現(xiàn)，所有EST病人膽道中都有細菌定植，以革蘭陰性菌為主。研究顯示，EST術(shù)后十二指腸與膽道之間的屏障被打破。當(dāng)十二指腸內(nèi)壓超過膽管內(nèi)壓時，腸內(nèi)氣體及消化液反流入膽道，腸道菌群很容易在膽道內(nèi)定植[19]。Yang等[4]發(fā)現(xiàn)，EST術(shù)后出現(xiàn)遠期并發(fā)癥組中57.1%（12/21）的病人膽汁細菌培養(yǎng)陽性，遠高于無并發(fā)癥組（32.7%，35/107）。但兩組病人膽道感染細菌種類無差別，均以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌為主。推測由于EST術(shù)后Oddi括約肌功能破壞，可能發(fā)生腸膽反流，使腸道細菌進入肝膽系統(tǒng)并停滯，尤其是對膽總管直徑較大的病人，因膽總管平滑肌收縮減弱，反流更嚴(yán)重。膽道細菌的長期定植，破壞了膽道微生態(tài)平衡。

三、膽囊炎

Kageoka等[16]研究發(fā)現(xiàn)262例EST術(shù)后病人中8例（3.1%）罹患膽囊炎。另有研究報道EST術(shù)后膽囊炎的發(fā)病率為 5.8%～22.0%[12,20-21]。Yasuda等[17]的研究報道6.8～14.5年的隨訪，5.3%～6.7%的EST術(shù)后病人并發(fā)膽囊炎，且術(shù)后并發(fā)膽囊炎與EST術(shù)后Oddi括約肌功能障礙、腸膽反流、膽道細菌定植關(guān)系密切。Fujimoto等[22]研究發(fā)現(xiàn)，522例EST術(shù)后病人中39例（7.5%）并發(fā)膽囊炎，中位發(fā)病時間為3.2年，且膽囊炎發(fā)生與EST術(shù)后膽道積氣相關(guān)，即與Oddi括約肌結(jié)構(gòu)破壞后導(dǎo)致的腸膽反流和膽道細菌定植相關(guān)。

四、膽管惡性腫瘤

研究表明,長期膽管慢性炎癥增加膽管上皮細胞異型改變的風(fēng)險，可能誘發(fā)膽管惡性腫瘤[15]。早在20世紀(jì)就有研究提及Oddi括約肌成形術(shù)及膽腸吻合術(shù)后膽管惡性腫瘤發(fā)病率升高[12]。Tanaka等[12]對410例EST術(shù)后病人進行隨訪（中位數(shù)為10年），其中3例新發(fā)膽管惡性腫瘤，發(fā)病時間分別為術(shù)后3、59和119個月，提示EST術(shù)后膽管惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險增加。同時，有提出長期Oddi括約肌功能喪失會導(dǎo)致膽道細菌定植、慢性炎癥以及膽汁脫氧膽酸鹽和磷脂酶A2等細胞毒性成分增多。這些因素可能與膽管惡性腫瘤發(fā)病率增加有關(guān)[12,19]，但具體致癌機制仍有待闡明。對于EST后是否增加膽管癌的發(fā)病，也有學(xué)者持否定態(tài)度。在EST術(shù)后42個月的隨訪過程中未見新發(fā)膽管惡性腫瘤[23]。Str?mberg等[24]開展ERCP術(shù)后膽管惡性腫瘤發(fā)病率的大型回顧性隊列研究，共納入27 708例，分為EST組和未行EST組。隨訪2～4年，兩組病人膽管惡性腫瘤發(fā)病率較普通人群升高約3倍，但兩組膽管惡性腫瘤發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。隨著隨訪時間延長，膽管惡性腫瘤發(fā)病率均呈現(xiàn)下降趨勢，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。作者推測出現(xiàn)以上現(xiàn)象最可能的原因是病人術(shù)前暴露于類似的慢性致癌因素 （如膽石、吸煙和遺傳因素等），而與是否行EST無相關(guān)。同期Mortensen等[25]也進行類似研究，根據(jù)是否行EST治療將病人分為兩組，每組均有10 690例，比較術(shù)后膽管惡性腫瘤發(fā)病率。發(fā)現(xiàn)兩組病人術(shù)后1年內(nèi)膽管惡性腫瘤發(fā)病率較健康人群均明顯增加，但兩組差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。隨訪2年后兩組發(fā)病率均明顯下降。隨訪5年后兩組發(fā)病率雖均較普通人群略高，但兩組差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義。作者推測膽管惡性腫瘤檢出率的隨訪變化特點很可能是已存在的早期膽管惡性腫瘤被漏診。就目前研究而言，EST與膽管惡性腫瘤之間的相關(guān)性尚無定論。

修復(fù)Oddi括約肌結(jié)構(gòu)和功能的嘗試

目前國內(nèi)、外對EST術(shù)后腸膽反流尚無有效的治療方法，也無Oddi括約肌結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)的技術(shù)手段。國內(nèi)曾建平等[26]曾嘗試經(jīng)十二指腸Oddi括約肌修復(fù)的手術(shù)，這一操作可引導(dǎo)括約肌修復(fù)方向，同時控制括約肌修復(fù)后乳頭開口大小。修復(fù)完成后間斷縫合十二指腸切口，膽管內(nèi)放置合適大小的T管。術(shù)后中位隨訪時間為39.5個月，遠期療效滿意，但14例病人中有2例（14.3%）出現(xiàn)膽漏、結(jié)石殘留等圍術(shù)期并發(fā)癥。筆者課題組前期嘗試應(yīng)用和諧夾（國產(chǎn)組織夾）行十二指腸乳頭成形術(shù)，即在十二指腸乳頭成功取石后，先放置膽管支架，再應(yīng)用和諧夾夾閉十二指腸乳頭切口[27-28]。動物實驗證實單純EST術(shù)后3周乳頭創(chuàng)面切開無法愈合，可見肌層斷裂。EST聯(lián)合乳頭成形術(shù)3周后，可見創(chuàng)面肌層瘢痕性愈合。應(yīng)用Oddi括約肌測壓術(shù)評估成形術(shù)后3周Oddi括約肌壓力與術(shù)前差異無統(tǒng)計學(xué)意義[29]。30例＞1 cm膽管結(jié)石的病人，行EST大切開后應(yīng)用和諧夾行乳頭括約肌成形術(shù)。Oddi括約肌測壓評估括約肌功能。發(fā)現(xiàn)EST術(shù)后即刻Oddi括約肌壓力基本喪失，接近于0，時相收縮幅度和頻率均較術(shù)前明顯降低。術(shù)后3周Oddi括約肌基礎(chǔ)壓基本恢復(fù)到術(shù)前水平。術(shù)后平均隨訪18個月，發(fā)現(xiàn)僅1例結(jié)石復(fù)發(fā)[30]。

綜上所述，EST術(shù)后遠期并發(fā)癥的發(fā)生與Oddi括約肌功能損傷關(guān)系密切，而Oddi括約肌的功能修復(fù)則是預(yù)防的主要途徑。如何有效恢復(fù)Oddi括約肌結(jié)構(gòu)和功能將是未來研究的熱點。