冠心病心臟運(yùn)動康復(fù)的心血管保護(hù)機(jī)制及臨床獲益研究進(jìn)展

周葉珍 蔣慧 曾肖娜 馬國添，

1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科（南寧530021）；2廣西醫(yī)大開元埌東醫(yī)院心內(nèi)科（南寧530028）；3廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科（南寧530007）

冠心病是我國發(fā)病率及死亡率上升的主要原因［1］。大量隨機(jī)對照研究表明，心臟康復(fù)（cardiac rehabilitation，CR）是治療冠心病的有效方式，包括運(yùn)動訓(xùn)練、藥物治療、心血管危險因素矯正、社會心理和營養(yǎng)咨詢［2］。其中運(yùn)動是其核心組成部分，對于改善冠心病不良危險因素、增加心肌灌注及冠脈血流量、減少氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能及心室重塑具有重要作用［3］。適宜的運(yùn)動不僅提高患者運(yùn)動耐量、改善疾病的相關(guān)癥狀及預(yù)后，并在抗炎、抗血栓形成、抗心律失常及抗動脈粥樣硬化中效果顯著［4-6］。miRNAs 是一類內(nèi)源性的非編碼單鏈小分子RNA，通過與特定mRNA 3'-非翻譯區(qū)（3'?UTR）結(jié)合，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)，臨床與動物實驗研究表明，miRNA 是動脈粥樣硬化病理生理過程的重要調(diào)節(jié)因子，并在細(xì)胞黏附、增殖、脂質(zhì)代謝、血管生成及炎癥過程中發(fā)揮重要作用［7］。動物實驗［8］表明運(yùn)動改變心臟及循環(huán)中的miRNA產(chǎn)生心血管保護(hù)作用，具體體現(xiàn)在減少不良危險因素、改善內(nèi)皮功能及心室重塑、促進(jìn)血管生成及抗動脈粥樣硬化。

1 運(yùn)動的心血管保護(hù)機(jī)制

1.1 減少不良危險因素冠心病主要危險因素包括：高血壓、血脂異常、高血糖、肥胖和超重、吸煙及不良飲食習(xí)慣，并促成冠心病高復(fù)發(fā)率及不良預(yù)后產(chǎn)生［9］，運(yùn)動通過降低血壓、改善胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝異常，從而降低冠心病發(fā)病率和病死

率［10］。

1.1.1 運(yùn)動降低血壓運(yùn)動降低收縮壓和舒張壓，這與運(yùn)動改善內(nèi)皮功能、減少血管收縮劑和增加血管擴(kuò)張劑活性，并抑制交感神經(jīng)過度激活有關(guān)［11］。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin?angiotensin?system，RAS）是血壓調(diào)節(jié)的重要因素，在自發(fā)性高血壓大鼠中，運(yùn)動降低循環(huán)及主動脈中血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）并抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）及血管緊張素1 型受體（Angiotension type 1 receptor，AT1R）mRNA 和蛋白質(zhì)的表達(dá)來降低血壓，此外運(yùn)動還增加高血壓大鼠主動脈中miR?27a（靶向ACE）、miR?155（靶向AT1R）并減少miR?143（靶向ACE2）的表達(dá)，從而改善主動脈重塑及內(nèi)皮功能損傷［12］。這表明運(yùn)動調(diào)節(jié)miRNA 靶向RAS 系統(tǒng)影響血壓，進(jìn)一步改善主動脈重塑和內(nèi)皮功能損傷。

1.1.2 運(yùn)動改善胰島素抵抗運(yùn)動能夠降低血糖和改善胰島素抵抗［13］，這與運(yùn)動增加肝臟及脂肪組織胰島素敏感性、增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、減少脂肪因子產(chǎn)生、改善胰島β細(xì)胞功能、降低炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷有關(guān)［14］。在高脂飲食及載脂蛋白E喂養(yǎng)的小鼠中，有氧運(yùn)動可增加miR?492的表達(dá)，而miR?492 負(fù)調(diào)控抵抗素來改善胰島素抵抗［15］，這表明miR?492 參與運(yùn)動改善胰島素抵抗，但具體的調(diào)控通路未明確。紅細(xì)胞衍生核因子2（nuclear factor erythroid?derived 2，NFE2）過表達(dá)上調(diào)miR?423?5p 抑制FAM3A?ATP?Akt 激活促進(jìn)小鼠糖異生和脂質(zhì)沉積［16］。然而在高脂飲食大鼠中，急慢性運(yùn)動能夠降低NFE2 及miR?423?5p 的過表達(dá)，從而改善胰島素敏感性［17］，這為運(yùn)動降低血糖提供了分子水平依據(jù)。

1.1.3 運(yùn)動改善脂質(zhì)代謝運(yùn)動有助于降低甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇和提高高密度脂蛋白膽固醇水平［10］，這一機(jī)制涉及運(yùn)動增加體內(nèi)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和甘油三酯脂解敏感性［18-19］。研究［20］表明，與健康成年人相比，有氧運(yùn)動能夠上調(diào)肥胖者血漿炎癥相關(guān)miRNA（miR?21、miR?126、miR?130b、miR?221 和miR?222）水平，且不受心肺及代謝因素干擾，這可能與運(yùn)動改善脂質(zhì)代謝有關(guān)，但這些差異表達(dá)的基因調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的機(jī)制未明確。miR?208a 能夠調(diào)節(jié)病理性心肌肥大有關(guān)的β-肌球蛋白含量和脂質(zhì)代謝有關(guān)的MED13，有氧運(yùn)動通過下調(diào)miR?208a 靶向促進(jìn)MED13 的表達(dá)減少肥胖大鼠的體質(zhì)量和脂質(zhì)沉積，并減少β-肌球蛋白含量來改善病理性心肌肥大［21］，這表明運(yùn)動調(diào)節(jié)miRNA 的表達(dá)能夠有效改善肥胖及肥胖相關(guān)的心室重塑。

1.2 運(yùn)動改善內(nèi)皮功能內(nèi)皮功能損傷和炎癥反應(yīng)存在于動脈粥樣硬化所有階段［22］，運(yùn)動通過增加NO 生物利用度及內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量和活性，同時降低炎癥反應(yīng)來改善內(nèi)皮功能。層流剪切應(yīng)力是NO 刺激的有效因素，在運(yùn)動期間反復(fù)增加并調(diào)節(jié)miRNA 的表達(dá)，其中層流剪切應(yīng)力調(diào)控的miR?125a?5p 和miR?98?3p 于高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練后表達(dá)升高，并減輕血管內(nèi)皮炎癥損傷［23］，這表明miRNA差異表達(dá)可能參與高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練對心血管的保護(hù)。miR?126 和miR?21 在內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)，并介導(dǎo)血管生成及細(xì)胞凋亡失衡，在自發(fā)性高血壓大鼠中，運(yùn)動上調(diào)miR?16和miR?21的表達(dá)并降低比目魚肌中的miR?126 平衡血管生成及細(xì)胞凋亡途徑來改善內(nèi)皮功能［24］，這表明運(yùn)動誘導(dǎo)的miRNA能夠有效改善高血壓內(nèi)皮損傷。運(yùn)動通過降低促炎細(xì)胞因子并增加抗炎細(xì)胞因子水平降低炎癥反應(yīng)。據(jù)證實，早期中等強(qiáng)度運(yùn)動可降低急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）大鼠促炎細(xì)胞因子（CD45+白細(xì)胞和CD68+巨噬細(xì)胞），并增加抗炎細(xì)胞（CD206+和CD163+巨噬細(xì)胞）水平來改善梗死區(qū)炎癥反應(yīng)，這與梗塞區(qū)白細(xì)胞激活和遷移有關(guān)。分子水平上，早期中等強(qiáng)度運(yùn)動可上調(diào)miR?17?5p、miR?125b?5p、miR?223?3p 和miR?150?5p減少白細(xì)胞激活，并上調(diào)miR?125b?5p 減少白細(xì)胞遷移［25］。這表明miRNA 參與早期中等強(qiáng)度運(yùn)動發(fā)揮抗炎作用，從而有利于受損心肌的恢復(fù)。

1.3 運(yùn)動改善心室重塑運(yùn)動通過減輕心臟后負(fù)荷、改善心肌收縮和舒張功能、調(diào)節(jié)Ca2+處理和Ca2+敏感性、降低交感神經(jīng)活動來改善心室順應(yīng)性。miR?29 家族（29a、29b 和29c）和miR?101a 通過靶向編碼膠原蛋白及參與纖維化蛋白質(zhì)的mRNA 發(fā)揮抗纖維化作用，間歇性有氧運(yùn)動通過上調(diào)miR?29a 和miR?101a，并抑制TGFβ?1 信號通路減少梗塞區(qū)及鄰近心肌組織Ⅰ型及Ⅲ型膠原蛋白沉積［26］，這表明間歇性有氧運(yùn)動能夠調(diào)節(jié)miR?NA 對AMI 大鼠產(chǎn)生抗纖維化作用。心肌細(xì)胞收縮功能和鈣處理損傷是AMI 收縮功能障礙的標(biāo)志，有氧運(yùn)動通過增加肌漿網(wǎng)Ca2+ATP 酶泵（SER?CA2a）和鈉鈣交換蛋白（NCX）減輕AMI 大鼠的心肌肥厚和肌細(xì)胞收縮性［27］，這可能與AMI 大鼠肌細(xì)胞Ca2+處理和Ca2+敏感性增加有關(guān)。而肌漿網(wǎng)SERCA2a 和NCX 靶基因分別為miR?214 和miR?1，在AMI 大鼠中，運(yùn)動通過靶向NCX 和肌漿網(wǎng)SER?CA2a 增加miR?1 和miR?214 的水平［28］，這表明miR?1 和miR?214 對運(yùn)動改善AMI 的Ca2+處理和Ca2+敏感性具有積極影響。運(yùn)動有利于改善心肌收縮和舒張功能，并抑制心肌纖維化和細(xì)胞凋亡［29］，這與運(yùn)動上調(diào)miR?1192 靶向抑制caspase 3 發(fā)揮抗凋亡作用有關(guān)，并進(jìn)一步驗證miR?1192 可作為運(yùn)動發(fā)揮心血管保護(hù)作用的新靶點(diǎn)。

1.4 運(yùn)動延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展運(yùn)動通過改善內(nèi)皮功能、脂質(zhì)及血糖代謝、促進(jìn)冠脈側(cè)枝循環(huán)及減少粥樣斑塊來延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展［30］。研究表明，miR?492 通過調(diào)節(jié)抵抗素來延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展，而有氧運(yùn)動可增加高脂飲食及載脂蛋白E 喂養(yǎng)小鼠的miR?492 并降低抵抗素水平來減輕主動脈泡沫細(xì)胞及斑塊形成［15］，這與運(yùn)動改善內(nèi)皮功能和胰島素抵抗有關(guān)。有氧運(yùn)動可上調(diào)血管miR?146a 和miR?126，并降低miR?155 的表達(dá)減少泡沫細(xì)胞積聚和斑塊形成，其中miR?146a 是Toll樣受體4 信號通路基因，通過直接靶向腫瘤壞死因子受體6 降低炎癥反應(yīng)［31］。這表明運(yùn)動通過上調(diào)miR?146a 抑制血管壁炎癥損傷，從而延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展。

2 冠心病患者實施CR 的獲益

2.1 急性冠脈綜合癥患者CR 獲益急性冠脈綜合癥患者穩(wěn)定期即可行CR 治療，以減少復(fù)發(fā)性心血管事件風(fēng)險。研究表明，有氧運(yùn)動增加了AMI 患者左室射血分?jǐn)?shù)，改善了心肌收縮和舒張功能，減輕了復(fù)發(fā)性心絞痛，并提高患者的運(yùn)動耐量及峰值VO2［4］。一項前瞻性隊列研究［32］表明，CR 降低了急性冠脈綜合征患者1年后的總病死率，再梗死率，血運(yùn)重建率及心血管疾病再住院率，且CR 是降低總病死率的獨(dú)立預(yù)測因子。這表明CR 從療效及預(yù)后方面對急性冠脈綜合癥患者產(chǎn)生積極影響。CR 改善了AMI 冠脈介入患者的生理及心理健康［33］，焦慮和抑郁癥狀［34］，但由于缺乏特定疾病健康狀況測量方法及CR 參與的不足，急性冠脈綜合征患者實施CR 的健康狀況有待商榷。

2.2 穩(wěn)定型心絞痛患者CR 獲益一項隨機(jī)對照研究表明，CR 提高了穩(wěn)定型心絞痛患者運(yùn)動能力，減少了心血管事件風(fēng)險，并證實運(yùn)動與較高的無事件生存率，峰值VO2及較低的住院費(fèi)用有關(guān)［35］，這表明CR 改善了穩(wěn)定型心絞痛的療效和預(yù)后，并節(jié)省住院成本。最近一項薈萃分析表明，穩(wěn)定型心絞痛患者實施CR，不確定其對穩(wěn)定型心絞痛患者全因病死率，急性心肌梗死風(fēng)險及心血管疾病相關(guān)風(fēng)險的影響，且與對照組相比，CR 僅略有改善穩(wěn)定型心絞痛患者運(yùn)動能力，而無法得出CR 對其生存質(zhì)量及不良心血管事件的影響［36］，這可能與其納入的隨機(jī)對照試驗不足及基礎(chǔ)證據(jù)質(zhì)量低下有關(guān)。

2.3 冠脈旁路移植術(shù)患者CR 獲益CR 減少了冠脈旁路移植術(shù)患者的心血管事件風(fēng)險，再入院率和病死率。一項納入54 例冠脈旁路移植術(shù)患者的觀察性研究中，與運(yùn)動前相比，有氧運(yùn)動改善了冠脈旁路移植術(shù)患者的運(yùn)動能力、峰值VO2、峰值VCO2及峰值呼吸儲備，且3 周與6 個月運(yùn)動干預(yù)同樣可以改善冠脈旁路移植術(shù)患者的心肺功能［37］，這表明短期CR 是安全而有效的。另一項納入3 975 例患者的觀察性研究中，冠脈旁路移植術(shù)患者I 期CR 全因病死率降低了20%，Ⅱ期CR 全因病死率降低了40%［38］，且這項研究使用了傾向匹配分析來避免固有選擇性偏差。

3 小結(jié)與展望

冠心病患者一經(jīng)確診應(yīng)行CR 以改善預(yù)后，miRNAs 參與運(yùn)動改善心血管作用，具體涉及改善不良危險因素、內(nèi)皮功能、心室重塑及抗動脈粥樣硬化，但具體機(jī)制及調(diào)控通路有待明確。除miR?NAs 外，長非編碼RNA 和環(huán)狀RNA 對運(yùn)動的心血管保護(hù)作用仍未知。應(yīng)行進(jìn)一步研究，以探索運(yùn)動調(diào)節(jié)非編碼RNA 的潛在機(jī)制。此外，CR 參與率不足，針對其產(chǎn)生的療效和預(yù)后影響，仍缺乏大型多中心的隨機(jī)對照研究，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大不同人群冠心病實施CR 臨床獲益的研究。