低強(qiáng)度體外沖擊波治療勃起功能障礙的研究進(jìn)展

蘇維 冷區(qū) 毛向明 李傳印 李炳坤

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院（廣州510282）

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是一種非常常見的男科疾病，在40 ～70 歲男性人群中，輕中度ED 發(fā)病率甚至高達(dá)52%［1］，它影響著病人的身心健康并且可能嚴(yán)重影響病人及其伴侶的生活質(zhì)量。自1998年5 型磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesterase 5 inhibitors，PDE5i）開始用于治療ED，至今都是作為治療ED 的一線方案，其中大約有60%的患者可以恢復(fù)勃起功能并獲得滿意的性生活，但仍有40%～50%的患者對(duì)PDE5i 治療無(wú)效［2］。ED 患者除了使用PDE5i 藥物外，目前其他可供選擇的治療方法還有真空負(fù)壓吸引、陰莖假體植入、海綿體內(nèi)注射、尿道給藥等［1］，雖然這些方法都有一定的效果，但是在藥物副作用、治療的副損傷、便利性以及患者性生活體驗(yàn)等方面存在一定問題，所以現(xiàn)在急需一種安全有效且有可能治愈ED 的新方法。

低強(qiáng)度體外沖擊波（low?intensity extracorpore?al shock wave，Li?ESW）自2010年用于治療ED 以來(lái)，各種相關(guān)研究已取得令人滿意的結(jié)果，被認(rèn)為是有望從根本上治愈ED 的一種新方法。在2013-2019年中，歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)在《男性性功能障礙指南：勃起功能障礙》指南中將Li?ESW 列為ED 的一線治療方法。本文主要就Li?ESW 治療ED 的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Li?ESW 的特性

沖擊波是一種縱向波，是由一種5 ms 短暫的脈沖所構(gòu)成的瞬時(shí)上升到峰值的正向壓力。在這之后，跟著的是一段持續(xù)較長(zhǎng)的負(fù)向壓力，負(fù)壓的振幅峰值比正壓峰值低很多，急劇上升的正向壓力與較低的負(fù)向壓力就形成了一種剪切力，可作用血管內(nèi)皮，從而促進(jìn)新血管的形成［3］。自20 世紀(jì)80年代開始沖擊波首次被用于腎結(jié)石治療，現(xiàn)在已經(jīng)迅速在世界范圍內(nèi)被用于多種疾病的治療：高強(qiáng)度沖擊波主要起到一個(gè)集中性的破壞機(jī)制，所以被用于治療尿路結(jié)石；中等強(qiáng)度的沖擊波現(xiàn)已被證實(shí)具備抗炎的作用，主要用于肌腱炎、滑囊炎、關(guān)節(jié)疼痛［4］；而低強(qiáng)度沖擊波能夠促進(jìn)血管生成，現(xiàn)多用于缺血性心臟病、慢性糖尿病足潰瘍、傷口愈合以及ED 的治療［5?8］。

2 Li?ESW 治療ED 的機(jī)制研究

2.1 血管再生目前Li?ESW 治療ED 中被廣泛認(rèn)同的機(jī)制之一就是促進(jìn)了新生血管的形成。NISHIDA 等［9］在缺血性心肌病的豬模型上，對(duì)其進(jìn)行4 周的Li?ESW（0.09 mJ/mm2）治療后，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組缺血性心臟側(cè)枝循環(huán)較對(duì)照組明顯增加，在心肌細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endotheli?al growth factor，VEGF）mRNA 及VEGF 都 顯著 上調(diào)。這與他們?cè)谌四氺o脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）的體外實(shí)驗(yàn)中得到的結(jié)果相吻合［9］。

在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)（STZ）的糖尿病小鼠模型中，QIU 等［10］發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠陰莖行6 個(gè)療程的沖擊波（頻率120 次/min，能量強(qiáng)度0.1 mJ/mm2，300 次/療程）治療后，糖尿病小鼠的勃起功能得到明顯恢復(fù)，陰莖海綿體內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞數(shù)量增加。LIU 等［11］將不同次數(shù)的低強(qiáng)度沖擊波（100、200、300 次/療程）運(yùn)用在STZ 誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型上，同樣也發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠的勃起功能得到改善，陰莖內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞數(shù)量增加，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)小鼠海綿體內(nèi)VEGF、α?平滑肌肌動(dòng)蛋白、血管型血友病因子、神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS）的表達(dá)的上調(diào)以及陰莖海綿體內(nèi)晚期糖基化終產(chǎn)物受體表達(dá)量下降，而且這些物質(zhì)與每個(gè)療程的沖擊波次數(shù)呈明顯相關(guān)性，這一研究進(jìn)一步證實(shí)了Li?ESW 對(duì)陰莖血管的形成起到促進(jìn)作用。

2.2 干細(xì)胞及祖細(xì)胞募集動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，Li?ESW 能夠起到募集干細(xì)胞和祖細(xì)胞作用，募集的干細(xì)胞和祖細(xì)胞在新血管形成過程中可能也起到了很重要的作用。AICHER 等［12］將Li?ESW（0.05 mJ/mm2）用在下肢缺血小鼠模型的后肢內(nèi)收縮肌上，結(jié)果顯示基質(zhì)細(xì)胞衍生因子?1（SDF?1）mRNA表達(dá)上調(diào)及VEGF 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量增加。其中，SDF?1 是一種經(jīng)典的祖細(xì)胞趨化因子，在細(xì)胞歸巢和細(xì)胞功能中起著重要作用，其特異性配體CXCR?4 在內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCS）和造血干細(xì)胞中均高表達(dá)［13］。在Li?ESW 作用于小鼠后肢24 h 后，向小鼠靜脈注射已標(biāo)記的EPCS，24 h 后發(fā)現(xiàn)小鼠后肢內(nèi)收肌中EPCS 數(shù)量明顯高于未應(yīng)用Li?ESW 組。將沖擊波或者ECPS 單獨(dú)應(yīng)用在小鼠缺血后肢，14 d后，用激光多普勒成像發(fā)現(xiàn)，缺血后肢血流恢復(fù)并不明顯，而沖擊波聯(lián)合ECPs 治療組的后肢血流灌注卻得到明顯恢復(fù)。表明Li?ESW 在促進(jìn)新血管形成過程中，既通過上調(diào)血管生成因子，同時(shí)還對(duì)血管生成過程中的一些重要細(xì)胞進(jìn)行招募［12］。

在QIU 等［10］的研究中，剛出生的小鼠幼崽被注入胸腺嘧啶核苷類似物5?乙炔基?2’脫氧尿嘧啶核苷（EdU），用于追蹤內(nèi)源性的間充質(zhì)干細(xì)胞。之后將Li?ESW 用于STZ 誘導(dǎo)的糖尿病小鼠，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Li?ESW 處理后的糖尿病小鼠陰莖組織中EdU 標(biāo)記的細(xì)胞比對(duì)照組明顯增高（P<0.05）。之后在LI 等［14］的研究結(jié)果中也得到了驗(yàn)證，并且還發(fā)現(xiàn)EdU（+）細(xì)胞數(shù)量及SDF?1 表達(dá)與Li?ESW 劑量呈相關(guān)性。

2.3 神經(jīng)再生很少一部分的研究表明沖擊波對(duì)神經(jīng)再生和修復(fù)具有良好效果。HAUSNER 首次通過外周神經(jīng)損傷小鼠證明Li?ESW 能夠提高神經(jīng)再生初期恢復(fù)速率。通過電子顯微鏡分析可以發(fā)現(xiàn)Li?ESW 組再植神經(jīng)與正常神經(jīng)間間隙消失更快，神經(jīng)疤痕也較對(duì)照組更少。Li?ESW能夠緩解神經(jīng)Wallerian 變性，加快變性軸突的清除，增加損傷軸突的再生能力［15］。這一現(xiàn)象可能與Li?ESW創(chuàng)造了一個(gè)有利于神經(jīng)元再生及重分布的微環(huán)境有關(guān)，比如激活施萬(wàn)細(xì)胞、上調(diào)再生相關(guān)表型標(biāo)記物（p75 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體，神經(jīng)生長(zhǎng)因子3，膠質(zhì)纖維酸性蛋白，c?Jun）的表達(dá)等［16?17］。

LI 等［14］將Li?ESW 應(yīng)用在由于海綿體神經(jīng)損傷及陰部?jī)?nèi)神經(jīng)血管束結(jié)扎而導(dǎo)致的ED 小鼠模型上，并將不同能量密度的沖擊波（低能量組：0.06 mJ/mm2，3 Hz，300次；高能量組：0.09 mJ/mm2，3 Hz，1 000 次）運(yùn)用到這些ED 小鼠骨盆區(qū)。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，治療組小鼠勃起功能明顯恢復(fù)，體內(nèi)nNOS、p75 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體、S100（一種成熟施萬(wàn)細(xì)胞的標(biāo)記物）表達(dá)上升，且與Li?ESW能量密度呈正相關(guān)。研究者認(rèn)為L(zhǎng)i?ESW 能夠促進(jìn)神經(jīng)再生，是因?yàn)槭┤f(wàn)細(xì)胞在這一過程起到了主要作用，這一結(jié)論在他們的體外實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。

2.4 血管擴(kuò)張有研究表明沖擊波能夠引起血管短暫性的擴(kuò)張［18］。這就引出了一種假設(shè)，沖擊波能夠調(diào)節(jié)一氧化氮（NO）或者其他擴(kuò)血管物質(zhì)的產(chǎn)生。這個(gè)過程可能是經(jīng)過酶的作用，也可能是經(jīng)過非酶途徑起作用。GOTTEE 等［19］將高能量沖擊波作用于L?精氨酸和過氧化氫的混合物，證實(shí)了NO 合成的非酶途徑，而在另一項(xiàng)研究中，HUANG 等［20］發(fā)現(xiàn)Li?ESW 能通過VEGFR2?AKT 通路，增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）合成，進(jìn)而刺激HUVECs 內(nèi)NO 的產(chǎn)生。eNOS 主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，其功能有擴(kuò)張血管，控制血壓以及抗動(dòng)脈粥樣硬化等一系列保護(hù)血管的作用［21］，其合成的NO 通過激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP，進(jìn)而調(diào)控著細(xì)胞內(nèi)的鈣離子通道和收縮蛋白，從而影響陰莖海綿體平滑肌的舒張［11］。此外，Li?ESW 也被證實(shí)可以增加神經(jīng)型一氧化氮（nNOS）的表達(dá)［11，14］。nNOS 主要表達(dá)在中樞和外周的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，其功能主要有影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸可塑性、血壓調(diào)節(jié)、平滑肌的舒張及一氧化氮神經(jīng)細(xì)胞調(diào)控的血管舒張等，而一氧化氮神經(jīng)元在陰莖的勃起和松弛過程中非常重要［22］。但是目前沖擊波療法對(duì)陰莖血管直接舒張作用尚未在ED 動(dòng)物模型中得到證實(shí)。

總之，Li?ESW 治療ED 的機(jī)制與陰莖血管內(nèi)皮和神經(jīng)的再生、干祖細(xì)胞的募集及血管的擴(kuò)張有關(guān)。由于目前動(dòng)物研究主要集中在Li?ESW 對(duì)糖尿病ED 小鼠陰莖組織的形態(tài)學(xué)改變上，對(duì)于其他模型ED 小鼠的作用以及再生血管神經(jīng)是否具備相同的功能卻很少研究，所以在后續(xù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，仍然需要廣泛的對(duì)Li?ESW 改善其他類型的ED 機(jī)制及促進(jìn)再生的血管和神經(jīng)的功能進(jìn)行深入探究。

3 Li?ESW 在臨床中的應(yīng)用

VARDI 等［23］首次通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí)Li?ESW 治療器質(zhì)性ED 的有效性和安全性，其和同事通過將67 例器質(zhì)性ED 患者按2：1 隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組，治療組患者陰莖遠(yuǎn)端、中端、近端及兩側(cè)陰莖腳等五個(gè)部位總共收到12 個(gè)療程的沖擊波治療（能量密度：0.09 mJ/mm2；頻率：120 次/min；300 次/每 個(gè) 部 位，共1 500 次 每 個(gè) 療程），而對(duì)照組在條件相同的情況下，使用了沒有能量傳遞的探頭進(jìn)行治療。與對(duì)照組相比，在治療結(jié)束4 周后，治療組患者的勃起硬度得到明顯改善，勃起功能專項(xiàng)評(píng)分（IIEF?EF）也得到明顯提升［（6.7±0.9）vs（3.0±1.4），P=0.0322］，并且發(fā)現(xiàn)Li?ESW 明顯還改善了器質(zhì)性ED 患者陰莖血流動(dòng)力學(xué)。之后其他的研究者則通過多普勒超聲也證實(shí)了Li?ESW 能夠改變陰莖血流動(dòng)力，增加陰莖內(nèi)血流量［8］。但是在另外一項(xiàng)采用了相同方法的隨機(jī)雙盲研究中，YEE 等［24］發(fā)現(xiàn)Li?ESW 組IIEF?EF較對(duì)照組只有輕微的提升，而且沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是在嚴(yán)重的ED 患者中（IIEF?EF≤7），Li?ESW 組IIEF?EF 治療前后的改變（10.1 ± 4.1）與對(duì)照組（3.2±3.3）相比非常明顯（P=0.003）。表明Li?ESW治療ED 確實(shí)有效，但是將其應(yīng)用在何種程度的ED 患者身上目前還存在爭(zhēng)議。

在一項(xiàng)PDE5i 無(wú)效的ED 患者研究中，KITREY等［25］發(fā)現(xiàn)研究開始前所有患者勃起硬度均不足夠進(jìn)行正常性生活（勃起硬度分級(jí)小于或者等于2級(jí)），治療結(jié)束1 個(gè)月后Li?ESW 組有54.1%的患者勃起硬度足夠進(jìn)行性生活（勃起硬度分級(jí)達(dá)到3級(jí)），40.5%的患者IIEF?EF 評(píng)分得到明顯提升，而對(duì)照組勃起硬度分級(jí)和IIEF?EF 均未見改善，研究中也未見與治療相關(guān)不良事件的報(bào)道。該研究表明Li?ESW 對(duì)PDE5i 無(wú)效的ED 患者同樣安全有效。

在盆底術(shù)后患者中，神經(jīng)血管損傷性ED 發(fā)生率高達(dá)5% ～90%［26］，雖然有研究表明術(shù)中保護(hù)盆底神經(jīng)血管，有利于促進(jìn)患者術(shù)后性功能的恢復(fù)［27?28］，但是過去十年里患者總體勃起功能卻并沒有隨著手術(shù)技術(shù)的飛躍而顯著改善［29］。FREY等［30］發(fā)現(xiàn)Li?ESW 對(duì)盆底神經(jīng)血管束損傷的ED 患者也有一定的效果，對(duì)16 位曾行雙側(cè)神經(jīng)保留前列腺切除術(shù)的ED 患者進(jìn)行Li?ESW 治療，每位患者在治療前至少有一年與手術(shù)相關(guān)的ED 病史。在治療后1 個(gè)月和1年分別對(duì)患者進(jìn)行IIEF?5 評(píng)估，變化的中位數(shù)差值分別為3.5分（范圍：-1 ～8，P= 0.0049）和1 分（范圍：-3 ～14，P= 0.046），說明Li?ESW 或許也能讓盆腔術(shù)后神經(jīng)損傷性ED 患者同樣受益。該項(xiàng)研究為盆底手術(shù)導(dǎo)致的神經(jīng)損傷性ED 患者帶來(lái)了曙光，但還需要更多的多中心RCT 研究進(jìn)行驗(yàn)證。

最近，又有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)Li?ESW 在治療血管性ED 患者6 個(gè)月后再重復(fù)給予治療，患者勃起功能夠得到進(jìn)一步提升，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生［31］，說明目前在ED 患者治療中可反復(fù)多次使用Li?ESW，最多可重復(fù)治療18 次。在另一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)在治療后的ED 患者中有53%的患者2年后能夠繼續(xù)維持勃起［32］，說明Li?ESW 治療效果具有長(zhǎng)期性。

4 總結(jié)與展望

自2010年Li?ESW 被用于ED 治療以來(lái)，一直被大家認(rèn)為有望成為一種可能從病理生理學(xué)機(jī)制上治愈器質(zhì)性ED 的新療法。但是目前對(duì)Li?ESW研究仍存在著以下一些問題：（1）Li?ESW 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)取得了很好的進(jìn)展，但其具體機(jī)制還并沒有完全闡釋清楚，還需要進(jìn)行大量的基礎(chǔ)研究明確。（2）在已發(fā)表的臨床研究中，主要是針對(duì)Li?ESW 對(duì)血管性ED 患者的療效，而對(duì)于其他類型ED 患者療效研究相對(duì)較少。（3）大部分研究還是主要集中在Li?ESW 治療ED 的療效上，很少有研究對(duì)其最佳治療方案進(jìn)行探索。雖然最近有一項(xiàng)II 期臨床研究對(duì)Li?ESW 的治療方案進(jìn)行了初步探索［33］，但這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，需要大量的研究來(lái)明確患者受益最大的治療方案。（4）目前大部分研究的隨訪時(shí)間在6 個(gè)月左右，隨訪時(shí)間過短，并不足以評(píng)估其長(zhǎng)期療效。這就需要更多樣本量更大、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究來(lái)評(píng)估Li?ESW治療ED 的長(zhǎng)期有效性。

綜上所述，目前Li?ESW 在治療ED 方面的潛能和優(yōu)勢(shì)已經(jīng)顯現(xiàn)出來(lái)，并有望成為治療ED 的首選方法，但在其廣泛投入臨床治療前，還需要大量的基礎(chǔ)研究和臨床研究來(lái)確定其安全性及有效性，并制定一套大家公認(rèn)的治療方案和原則。最近，我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)與Li?ESW 同屬于微能量醫(yī)學(xué)中的低強(qiáng)度脈沖式超聲波也可有效安全的治療ED，并相繼在動(dòng)物及臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證［34?35］。相信未來(lái)ED 患者在選擇治療方法時(shí)將會(huì)有更多安全有效的方法可供選擇。