肺炎支原體感染的研究進(jìn)展

朱祥

盡管近年來世界范圍內(nèi)對(duì)感染預(yù)防、抗菌藥物的研究取得了重大進(jìn)展，但肺炎仍然是導(dǎo)致死亡的常見病因之一。2013 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）公布了全球十大致死性疾病，肺炎位列其中，且每年約有350萬人死于肺炎，而肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）是社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）常見致病菌之一［1］。由于MP 感染患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性且目前臨床尚無精確、有效的MP 檢測(cè)手段，因此MP 感染的臨床診斷較困難。本文主要綜述了MP 感染的流行病學(xué)、致病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、診斷及治療，以期提高臨床對(duì)MP 感染的認(rèn)識(shí)及診治水平。

1 流行病學(xué)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）占CAP 的10%～30%，且以兒童及青少年最多見［2］；成人散發(fā)性MPP 發(fā)病率為4%～8%，流行期間可升高至20%～40%［3-5］。ONOZUKA 等［6］研究表明，日本氣溫每增加1 ℃則濕度增加4%，MPP 患者數(shù)量增加17%，提示MP 感染與氣候變化有關(guān)；史云菊等［7］通過對(duì)來自鄭州地區(qū)的1 253 例MPP 患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，冬季、春季、秋季、夏季MP-免疫球蛋白M（IgM）陽性率分別為12.03%、10.81%、6.76%、4.98%，冬、春季MPP 發(fā)生率高于夏、秋季。 分析上述兩項(xiàng)研究結(jié)論相反的原因主要與氣候條件有關(guān)：日本北部是溫帶季風(fēng)氣候，南部是亞熱帶季風(fēng)氣候，而鄭州地區(qū)是暖溫帶大陸性氣候，四季分明。

研究表明，除兒童及青少年外，支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾病患者亦是MPP 高發(fā)人群［8-9］；國外有學(xué)校（包括大學(xué)）、療養(yǎng)院兒童及成人MPP 暴發(fā)的報(bào)道［10］，而在2014 年發(fā)生在美國內(nèi)布拉斯加州一家養(yǎng)老院的MPP 暴發(fā)事件中，55 例MPP患者病死率達(dá)13%［11］；此外，也有關(guān)于家庭成員MP 感染的報(bào)道［12-13］。目前，通過臨床技術(shù)手段可鑒別MP 攜帶者與感染者，但尚無精確、有效的MP 檢測(cè)手段，因此MP 在人體內(nèi)的潛伏期及致病時(shí)間尚不明確。

2 致病機(jī)制

根據(jù)p1 蛋白質(zhì)基因中RepMP2/3 和RepMP4 的重復(fù)元素，MP 主要分化為亞型1 和亞型2 兩個(gè)遺傳群［14］，而由于一種亞型會(huì)在另一種亞型誘導(dǎo)后出現(xiàn)短暫的群體免疫，因此MP流行可能是這兩種亞型相互作用的結(jié)果［15］。MP 主要通過細(xì)胞黏附及移動(dòng)而產(chǎn)生內(nèi)毒力，主錨蛋白是連接在其極性末端細(xì)胞器上的p30 和p1。研究表明，核糖體轉(zhuǎn)移酶系外毒素即社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征（community-acquired respiratory distress syndrome toxin，CARDSTX）可導(dǎo)致宿主細(xì)胞空泡化、纖毛靜止、自由基產(chǎn)生，進(jìn)而造成細(xì)胞毒性死亡，與MPP 的發(fā)生密切相關(guān)［16］。

MP 的主要致病機(jī)制包括直接感染和間接感染兩個(gè)方面：（1）直接感染：MP 通過黏附、侵入、釋放外毒素及局部代謝產(chǎn)物等而導(dǎo)致宿主防御功能損傷并誘發(fā)炎性反應(yīng)；（2）間接感染：MP 通過自身“超抗原”、與宿主類似的“共同抗原”等成分而刺激機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生多種炎性因子及炎性細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)過度免疫炎性反應(yīng)。此外，由于MP 抗原與機(jī)體組織器官存在部分共同抗原，因此MP 感染后機(jī)體會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)抗體并通過免疫性損傷而引發(fā)肺外并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能障礙。

3 臨床表現(xiàn)

MP 感染的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者發(fā)病初期臨床表現(xiàn)類似于普通呼吸道感染，很少伴有大量氣道膿性分泌物或頸部淺表淋巴結(jié)腫大。MP 感染嚴(yán)重程度與致病菌數(shù)量及機(jī)體抵抗力密切相關(guān)，常見臨床表現(xiàn)包括干咳、發(fā)熱、肌痛、頭痛及胃腸道癥狀，單純MP 感染患者肺部體征幾乎正常，MP 感染波及其他系統(tǒng)、器官者會(huì)出現(xiàn)其他異常體征，如心動(dòng)過緩等，但與傷寒、軍團(tuán)病、鸚鵡蟲病、立克次體感染等其他非典型感染相比，MP 感染所致心動(dòng)過緩并不常見。此外，MPP 患者發(fā)熱程度變化較大（從低熱至超高熱）、發(fā)熱前常出現(xiàn)畏寒癥狀。

3.1 肺部表現(xiàn) 干咳是MP 感染最常見的肺部表現(xiàn)，程度從輕微清嗓子樣癥狀到嚴(yán)重氣道痙攣不等，且一般鎮(zhèn)咳藥物治療效果不佳，部分患者會(huì)出現(xiàn)胸悶、氣促、咳嗽時(shí)胸痛等；有MP 感染患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征或彌漫性肺泡出血的報(bào)道［17］。

3.2 肺外表現(xiàn)

3.2.1 神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng)是MP 肺外感染常累及的系統(tǒng)之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，神經(jīng)系統(tǒng)受累者約占MP 感染患者的10%，以兒童神經(jīng)系統(tǒng)受累較常見；MP 感染所致神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度不等，包括輕度腦膜刺激征、腦炎、腦膜炎、多發(fā)性神經(jīng)病變、格林-巴利綜合征（Guilin-Barre syndrome，GBS）、多發(fā)性腦神經(jīng)麻痹及外周神經(jīng)病變等［18］。MP 感染所致早發(fā)型腦炎可根據(jù)臨床表現(xiàn)及通過聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）確診，但遲發(fā)型腦炎可出現(xiàn)假陰性結(jié)果［19-20］。MP 感染所致致命性神經(jīng)系統(tǒng)病變包括急性播散性腦脊髓炎、急性出血性腦白質(zhì)炎、無菌性腦膜炎及繼發(fā)于局部浸潤的早發(fā)性橫貫性脊髓炎；此外，MP 感染所致免疫失調(diào)還可導(dǎo)致小腦功能障礙、遲發(fā)性橫貫性脊髓炎、周圍神經(jīng)受累、腦神經(jīng)麻痹等，但由于腦脊液培養(yǎng)出MP 的可能性極小，MP 感染所致神經(jīng)系統(tǒng)受累只能依據(jù)血清MP 抗體檢測(cè)及PCR 確診，因此MP 感染所致神經(jīng)系統(tǒng)受累的早期診斷及治療存在一定困難。

3.2.2 心血管系統(tǒng) 心血管系統(tǒng)受累在MP 肺外感染中并不少見，心血管系統(tǒng)受累常見表現(xiàn)包括心包炎、心肌炎及心內(nèi)膜炎等，且部分心血管系統(tǒng)受累患者并未伴有肺炎。陶芳等［21］通過對(duì)125 例MPP 患者進(jìn)行心肌酶學(xué)檢測(cè)共發(fā)現(xiàn)35例（占28%）患者心肌酶水平明顯升高。有MP 感染患者出現(xiàn)心房、心室或主動(dòng)脈血栓形成的報(bào)道［22］，而此類患者血液均能檢測(cè)出高效價(jià)MP 抗體且處于高凝狀態(tài)，但很少有通過心包穿刺、心肌組織活檢及PCR直接檢測(cè)心臟組織MP的報(bào)道。MP 感染導(dǎo)致心血管系統(tǒng)受累的原因主要與MP 抗原與機(jī)體組織器官存在部分共同抗原、MP 感染導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體并引起免疫性損傷有關(guān)［23］。

3.2.3 消化系統(tǒng) 關(guān)于MP 感染所致消化系統(tǒng)受累的研究報(bào)道較多，消化系統(tǒng)受累常見表現(xiàn)包括食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、肝功能損傷及胰腺炎等。鐘華等［24］通過對(duì)107例以肺外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的MP 感染患兒進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，MP 感染肺外表現(xiàn)以消化系統(tǒng)受累最多見，約占42.99%。KIM 等［25］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究共納入了1 044 例MP 感染患兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)80 例（占7.7%）患兒出現(xiàn)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，但經(jīng)抗感染治療后均恢復(fù)正常，提示MP 感染所致肝功能損傷臨床轉(zhuǎn)歸較好，分析MP 感染所致早發(fā)性肝功能損傷可能與MP 直接侵襲及損傷肝細(xì)胞有關(guān)，而MP 感染所致晚發(fā)性肝功能損傷則可能由免疫反應(yīng)及血管閉塞或損傷導(dǎo)致［26］。

3.2.4 泌尿系統(tǒng) MP 感染所致泌尿系統(tǒng)受累表現(xiàn)主要包括急性腎小球腎炎、腎病綜合征、IgA腎病、間質(zhì)性腎炎及腎衰竭等。近年來，MP 相關(guān)性腎炎發(fā)生率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)，且以學(xué)齡兒童高發(fā)，已成為導(dǎo)致兒童急性感染后腎炎的重要原因［27-29］。MP 相關(guān)性腎炎主要表現(xiàn)包括血尿、蛋白尿、水腫、少尿、高血壓及急性腎衰竭，病理類型包括膜增生型、系膜增生型、微小病變型等，而與鏈球菌感染后急性腎小球腎炎相比，MP相關(guān)性腎炎潛伏期更短但預(yù)后通常良好。

3.2.5 皮膚 MP 感染所致皮膚受累主要涉及體表皮膚、口咽部黏膜、眼部及泌尿生殖道黏膜等，臨床表現(xiàn)為多形性紅斑、紅色斑丘疹、蕁麻疹、猩紅熱樣皮疹、紫癜等。Stevens-Johnson 綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）是最常見的MP 感染所致嚴(yán)重皮膚病表現(xiàn)，OLSON 等［30］通過對(duì)8 例SJS患兒呼吸道標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)共發(fā)現(xiàn)5 例患兒MP 陽性并均伴有肺炎。

3.2.6 血液系統(tǒng) MP 感染所致血液系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)包括溶血性貧血、血小板增多癥、再生障礙性貧血、噬血細(xì)胞綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血、血小板減少性紫癜、傳染性單核細(xì)胞增多癥、粒細(xì)胞減少癥等。朱若塵等［31］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MPP 嬰幼兒血小板增多癥發(fā)生率約為19.9%（67/336），而血小板增多癥的發(fā)生與MPP 嬰幼兒病情嚴(yán)重程度及肺外并發(fā)癥密切相關(guān)，MP 感染所致血小板增多癥的發(fā)病機(jī)制可能包括以下兩個(gè)方面：（1）MP感染所致肺部病變導(dǎo)致氧合功能降低、氧自由基釋放增多并刺激血小板活化；（2）MP 感染刺激機(jī)體骨髓增生或激活巨噬細(xì)胞并釋放原始巨核細(xì)胞，繼而導(dǎo)致血小板增多等。目前，MP感染所致溶血性貧血的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但有MP 抗體與冷凝集素存在交叉性的報(bào)道，而冷凝集素滴度與溶血性貧血發(fā)生率及其嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［32］。

4 影像學(xué)表現(xiàn)

MP 感染影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，且成人與兒童MP 感染影像學(xué)表現(xiàn)不同。兒童MP 感染患兒胸部CT 表現(xiàn)以肺節(jié)段性實(shí)質(zhì)改變?yōu)橹?，其次為間質(zhì)性潤濕性改變；肺節(jié)段性實(shí)質(zhì)性改變主要表現(xiàn)為斑片狀影，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)大片狀肺實(shí)變影，而間質(zhì)性潤濕性改變主要表現(xiàn)為支氣管增厚、支氣管血管束增厚等［33］。兒童肺功能發(fā)育不完善，感染MP 后發(fā)病迅速且進(jìn)展較快，成人MP 感染患者病情進(jìn)展則相對(duì)緩慢，胸部CT 主要表現(xiàn)為中央間質(zhì)及支氣管壁增厚、邊緣模糊及磨玻璃樣密度灶［34］，其中磨玻璃樣密度灶一般位于肺實(shí)變病灶周圍，隨病情進(jìn)展可過渡為實(shí)變影或磨玻璃影中散在實(shí)變影，而隨肺泡及周圍間質(zhì)滲出增多可出現(xiàn)間質(zhì)增厚、部分肺泡萎縮，嚴(yán)重者可發(fā)展為纖維素性滲出和透明膜形成［35］，胸膜受累時(shí)可出現(xiàn)滲出液并導(dǎo)致胸腔積液。此外，兒童 MPP 常伴有肺不張、胸腔積液及肺門淋巴結(jié)腫大等，而成人MPP 淋巴結(jié)腫大及胸腔積液較少見。

5 診斷

MP 的檢測(cè)方法較多，主要包括間接血凝試驗(yàn)、被動(dòng)凝集法、冷凝集試驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、間接免疫熒光法及核酸擴(kuò)增技術(shù)等。研究表明，約75%的MPP 患者于MP 感染后7～10 d 冷凝集素滴度至少為1:32，并通常于MP 感染后6～8周逐漸恢復(fù)正常，因此冷凝集試驗(yàn)雖不能直接檢測(cè)MP，但提示肺炎患者冷凝集素滴度越大（＞1:64）則MP 感染可能性越大［17］。需要指出的是，冷凝集素也可能存在于EB 病毒、巨細(xì)胞病毒中，因此采用冷凝集試驗(yàn)診斷MP 感染時(shí)需結(jié)合臨床表現(xiàn)以鑒別EB 病毒、巨細(xì)胞病毒感染。

急性期和恢復(fù)期雙份血清MP-IgM 抗體滴度出現(xiàn)4 倍及以上改變是臨床診斷MP 感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，且血清MP- IgM抗體滴度診斷MP 感染的靈敏度隨癥狀持續(xù)時(shí)間延長而升高，發(fā)病1 周左右MP 感染患者IgM 陽性率約為80%［36］。PCR 診斷MP 感染的準(zhǔn)確性取決于技術(shù)水平和樣本量，因此PCR 檢測(cè)結(jié)果與血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果并不總是一致，由于嬰兒及高齡患者對(duì)MP 感染的免疫反應(yīng)較差，因此血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果可能出現(xiàn)假陰性。此外，抗生素治療也可能影響MP 血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果，但PCR 卻不受抗生素治療的影響，因此PCR 與血清學(xué)檢測(cè)結(jié)合能更可靠、準(zhǔn)確地診斷MP 感染。細(xì)菌培養(yǎng)通常耗時(shí)較長且不易獲得滿意結(jié)果，故臨床上較少用于診斷MP 感染。

筆者認(rèn)為，CAP 患者如出現(xiàn)下列6 項(xiàng)中的4 項(xiàng)及以上則需高度懷疑MP 感染，并進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)：（1）年齡＜65 歲；（2）無或僅有輕微基礎(chǔ)疾?。唬?）頑固性咳嗽、無或極少咳痰；（4）無明顯肺部實(shí)變體征；（5）肺部影像學(xué)檢查結(jié)果提示局部磨玻璃樣改變或病灶分散、磨玻璃樣改變與實(shí)質(zhì)改變混合；（6）白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。

6 治療

雖然MP 感染具有自限性，但治療還是必要的。MP 無細(xì)胞壁，因此作用于MP 核糖體并抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素（包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、酮內(nèi)酯類抗生素及四環(huán)素）對(duì)MP 具有良好的抑制作用。研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及酮內(nèi)酯類抗生素可與MP 核糖體50S 亞基23S-rRNA 的特異性核苷酸結(jié)合并通過使肽基tRNA 過早從核糖體分離而阻斷MP 蛋白質(zhì)的合成過程［17，37］。此外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用，這契合了MP 感染通過機(jī)體免疫應(yīng)答而導(dǎo)致肺部及肺外并發(fā)癥的致病機(jī)制，因此大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿奇霉素被廣泛用于MP 感染的治療。阿奇霉素具有較好的耐受性和較長的t1/2，但隨著阿奇霉素的廣泛使用，阿奇霉素耐藥成為臨床治療MP 感染的新的難題之一。

日本最早報(bào)道過大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥肺炎支原體（macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae，MRMP）， 但中國臨床分離的MP 對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率最高，部分地區(qū)達(dá)80%以上［38-39］；日本臨床分離的MP 對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率僅次于中國，部分地區(qū)達(dá)70%［40］；歐美地區(qū)臨床分離的MP 對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率遠(yuǎn)低于亞洲地區(qū)，其中美國及加拿大約為10%［41-42］。與成人MP 感染患者相比，兒童MP 感染患兒中臨床分離的MP 對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率較高［39，43］。MP 對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥機(jī)制主要與靶基因位點(diǎn)突變有關(guān)：核糖體23S-rRNA 結(jié)構(gòu)域與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素直接結(jié)合的堿基點(diǎn)突變可導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與核糖體親和力下降，進(jìn)而造成MP 耐藥；目前已證實(shí)的與MP 耐藥機(jī)制有關(guān)的基因?yàn)?3S-rRNA V 基因，并以2063、2064 位點(diǎn)突變較常見［44］。來自法國、德國、日本及中國等多個(gè)國家的研究者采用不同方法如基于PCR 的限制性片段長度多態(tài)性分析（restriction fragment length polymorphism analysis of PCR-amplified fragments，PCR-RFLP）、多重位點(diǎn)可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列分析及脈沖場(chǎng)凝膠電泳進(jìn)行基因相關(guān)性研究，結(jié)果顯示對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的MP 與P1 基因分型無關(guān)，也沒有證據(jù)表明存在耐藥克隆的水平傳播，而MRMP的出現(xiàn)促使新的抗MP 藥物不斷被研發(fā)出來，如Lefamulin、Solithromycin、Nafithromycin、Omadacycline、 Zoliflodacin 等［17］。

除抗生素外，MP 治療藥物還有糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、中藥、維生素、疫苗等，但上述藥物一般用于重癥MP 感染患者［45-48］。彭萬勝等［49］將41 例重癥MPP 患兒隨機(jī)分為早治療組19 例（后自動(dòng)出院1 例）和晚治療組22 例（后自動(dòng)出院、結(jié)局不明3 例），并在阿奇霉素及其他常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別于入院24 h 內(nèi)和入院72 h 給予糖皮質(zhì)激素地塞米松 0.2～0.5 mg?kg-1?d-1靜脈滴注，結(jié)果顯示，治療7～10 d 后早治療組患兒發(fā)熱持續(xù)時(shí)間及住院時(shí)間均明顯短于晚治療組，早治療組患兒血清C 反應(yīng)蛋白水平低于晚治療組，而兩組患兒治療7 d 后胸部X 線檢查結(jié)果改善率、治療失敗率及肺外器官受累發(fā)生率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。涂金偉等［50］進(jìn)行的一項(xiàng)包含9 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共920 例難治性MPP 患者的Meta 分析結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素輔助治療有利于提高難治性MPP 患者總有效率并縮短患者住院時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部陰影消失時(shí)間。日本一項(xiàng)針對(duì)2 228 例成人MPP 患者的研究表明，與低劑量糖皮質(zhì)激素治療相比，高劑量糖皮質(zhì)激素治療有利于改善患者臨床癥狀，但患者住院時(shí)間延長、需胰島素治療的高糖血癥增多、糖皮質(zhì)激素藥物成本增加，且患者發(fā)病30 d 內(nèi)病死率并未有效降低［51］，因此成人MPP 患者使用糖皮質(zhì)激素治療的益處仍需進(jìn)一步研究。王仙金等［52］進(jìn)行的一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，丙種球蛋白輔助治療兒童難治性MPP 有利于縮短患兒體溫恢復(fù)正常時(shí)間、咳嗽緩解時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間并提高治療總有效率。

7 小結(jié)與展望

MP 感染發(fā)病率及致死率較高，極端年齡如兒童等MP 感染尤需重視，血清學(xué)診斷、及早治療是保證MP 感染治療效果的關(guān)鍵，而早期MP 感染的治療建議選擇大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。近年來，包括基因組測(cè)序和分子學(xué)應(yīng)變分型在內(nèi)的關(guān)于MP感染病理生理學(xué)及機(jī)制研究取得一定進(jìn)展，但現(xiàn)實(shí)中仍存在亟待解決的問題，如及時(shí)、快速、準(zhǔn)確的MP 檢測(cè)技術(shù)及MP耐藥機(jī)制、新型抗生素的有效性和安全性等。

本文無利益沖突。