完全型Kartagener 綜合征二例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李亞明，張進(jìn)召，刁鑫

Kartagener 綜合征具有遺傳傾向，主要表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張、慢性鼻竇炎、內(nèi)臟反位三聯(lián)征。國(guó)外研究結(jié)果顯示，Kartagener 發(fā)病率極低（1/120 000～1/32 000）、臨床很罕見(jiàn)［1-2］。Kartagener 綜合征首次發(fā)病多見(jiàn)于兒童及青少年時(shí)期，但多在20～30 歲確診，患者主要臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、伴或不伴咯血等支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)，同時(shí)可伴有鼻塞、流涕、嗅覺(jué)及聽(tīng)力減退等，疾病后期患者多因支氣管擴(kuò)張并咯血、嚴(yán)重肺部感染、呼吸衰竭等而死亡。本文報(bào)道了兩例完全型Kartagener 綜合征患者并進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為進(jìn)一步提高臨床對(duì)該病的診治水平提供參考。

1 病例簡(jiǎn)介

患者1，男，46 歲，以“反復(fù)咳嗽、咳膿痰、咯血8 年，加重4 d”而于2017-10-28 入住西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院?；颊? 年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴咯血，無(wú)胸痛、氣促，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院并被診斷為繼發(fā)性肺結(jié)核，經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核治療后癥狀緩解。此后患者反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰，多為黃色黏稠痰，伴間斷痰中帶血，但經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)?；颊? d 前受寒后突然出現(xiàn)咯血（約5 次/d），血液呈鮮紅色并伴大量黃痰、發(fā)熱，體溫于37.5 ℃波動(dòng)，遂就診于西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院?；颊叱始毙悦嫒?、巨顱、有落日征，意識(shí)清，被動(dòng)體位，查體不合作，口唇發(fā)紺。追問(wèn)患者病史及個(gè)人史，自訴7 年前因頭痛、頭暈而診斷為腦積水，行手術(shù)治療喪失勞動(dòng)能力；先天性右位心，喜好右側(cè)臥位；已婚、不育，否認(rèn)父母近親婚姻史。查體：體溫為37.0 ℃，脈搏為110 次/min，呼吸頻率為18 次/min，血壓為116/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；頸軟；雙肺叩診呈濁音，聽(tīng)診呼吸音粗糙并可聞及明顯痰鳴音，以右下肺為著；右側(cè)第5 肋間隙與鎖骨中線交界外1.0 cm 處可觸及心尖博動(dòng)，心界叩診向右下擴(kuò)大，心率為110 次/min，律齊，未聞及雜音；腹部柔軟，雙下肢凹陷性水腫；雙下肢肌力為2 級(jí)，肌張力正常；雙側(cè)Babinski征陰性。入院查動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果：動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）為44 mm Hg，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）為38 mm Hg，pH 值為7.42。顱腦CT 檢查結(jié)果：腦積水行側(cè)腦室引流術(shù)后改變；腦積水征象；雙側(cè)上頜竇炎。胸部CT 檢查結(jié)果：雙肺支氣管擴(kuò)張并感染，右肺為著；肝臟小囊腫可能；大器官轉(zhuǎn)位。心電圖檢查結(jié)果：竇性心律，右位心。腹部B 超檢查結(jié)果：肝膽脾鏡像反位，肝內(nèi)多發(fā)小囊腫。結(jié)合患者病史、臨床癥狀及體征、輔助檢查結(jié)果，確診為Kartagener 綜合征合并重癥肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭，遂給予抗感染、解痙平喘、止咳化痰、營(yíng)養(yǎng)支持等治療，并多次行支氣管鏡下吸痰、持續(xù)經(jīng)鼻氣管插管及呼吸機(jī)輔助通氣治療；多次痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌，先后給予頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、替加環(huán)素等進(jìn)行抗感染治療。后患者家屬拒絕氣管切開(kāi)并決定放棄氣管插管及機(jī)械通氣治療，患者最終因呼吸衰竭、嚴(yán)重肺部感染而死亡。

患者2，男，24 歲，以“間斷咳嗽、咳痰、咯血7 年，加重伴發(fā)熱2 d”而于2018-11-12 入住西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院?；颊? 年前受寒后出現(xiàn)刺激性咳嗽、以夜間及晨起為著，伴咳痰（痰量少、色黃、黏稠、不易咳出）及痰中帶血絲、血液呈鮮紅色，無(wú)發(fā)熱、胸悶、氣促，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行胸部CT 檢查示支氣管擴(kuò)張并感染，經(jīng)住院治療后癥狀緩解。此后患者反復(fù)出現(xiàn)上述癥狀，伴間斷咯血，但由于咯血量不多而未重視?；颊? d 前受寒后再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰多、色黃、黏稠且不易咳出，無(wú)咯血，伴發(fā)熱（體溫最高達(dá)40 ℃）、畏寒、全身乏力，遂就診于西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院?；颊呖诖綗o(wú)發(fā)紺，追問(wèn)患者病史及個(gè)人史，自述5 年前因鼻竇炎而行手術(shù)治療，未婚未育，無(wú)家族遺傳病史，否認(rèn)父母近親婚姻史。查體：體溫為40 ℃，脈搏為108 次/min，呼吸頻率為20 次/min，血壓為121/77 mm Hg；頸軟，無(wú)頸靜脈怒張；叩診雙肺呈濁音，聽(tīng)診呼吸音粗并可聞及痰鳴音、少許干性啰音；心臟位于右側(cè)，右側(cè)鎖骨中線第5 肋間隙內(nèi)0.5 cm 處可觸及心尖博動(dòng)，心率為108 次/min，律齊；腹平坦、柔軟，未見(jiàn)胃腸型及蠕動(dòng)波；雙下肢無(wú)水腫。行鼻竇CT 檢查示雙側(cè)上頜竇、篩竇黏膜增厚。行胸部CT 示兩肺感染性病變伴部分肺膨脹不良、不張，部分支氣管擴(kuò)張伴感染；鏡面右位心，兩肺、胃、肝臟、脾臟轉(zhuǎn)位。結(jié)合患者病史、臨床癥狀及體征、輔助檢查結(jié)果，確診為Kartagener 綜合征，遂給予頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合阿米卡星進(jìn)行抗感染治療，并采用氨溴索去痰等，經(jīng)治療患者癥狀明顯緩解、出院；目前患者病情平穩(wěn)，在長(zhǎng)期隨訪中。

2 討論

2.1 概述 Kartagener 綜合征是一種臨床罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾?。?-4］，多為同代或隔代發(fā)病，男女患病率相似，患者父母多有近親婚姻史。SIEWERT 于1904 年首次報(bào)道了1 例男性Kartagener 綜合征患者并進(jìn)行了簡(jiǎn)要描述；KARTAGENER 于1933 年詳細(xì)描述了存在于22 個(gè)家族中的48 例具有支氣管擴(kuò)張、慢性鼻竇炎、內(nèi)臟反位三聯(lián)征的Kartagener 綜合征患者，并從此之后被命名為Kartagener 綜合征［5］。COMNER 等于1975 年通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，Kartagener 綜合征的發(fā)病機(jī)制為纖毛上皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)功能缺陷；ROSSMAN 等于1981 年經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)部分患者纖毛上皮細(xì)胞常出現(xiàn)無(wú)效運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)失調(diào)等纖毛功能異常，并命名為原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙（primary ciliary dyskinesia，PCD），而纖毛運(yùn)動(dòng)障礙可導(dǎo)致胚胎期內(nèi)臟無(wú)法發(fā)生右側(cè)轉(zhuǎn)位，進(jìn)而引起內(nèi)臟反位，PCD 患者內(nèi)臟反位發(fā)生率約為50%［6］。

2.2 遺傳特性 據(jù)統(tǒng)計(jì)，Kartagener 綜合征同胞患病率為7%～9%，近親婚姻后代患病率為20%～30%［7］。研究表明，Kartagener 綜合征患者致病基因定位于9p21-p13 和19q13.3-qter，其中前者為基因絲動(dòng)力蛋白中間鏈編碼基因（axonemal dynein intermediate-chain gene，DNA11）突變所致［8-9］，且基因DNAI1、DNAI2、DNAH5、DNAH11、RPGR、TXNDC3 等在PCD 的發(fā)病過(guò)程中具有作用，家族遺傳傾向性明顯［10］。Kartagener 綜合征患者基因突變可引起纖毛結(jié)構(gòu)改變，通過(guò)電鏡及透射可發(fā)現(xiàn)纖毛放射性輪輻絲缺失、微管錯(cuò)位或動(dòng)力臂異常等超微結(jié)構(gòu)缺陷，其中缺乏軸絲臂或纖毛減少可導(dǎo)致先天性纖毛功能障礙、黏膜對(duì)黏液的清除能力減退并極易堵塞竇口，進(jìn)而引發(fā)鼻竇炎、支氣管擴(kuò)張等。由于條件所限，本文兩例患者及其親屬均未行基因檢測(cè)，因此無(wú)法評(píng)估遺傳特性。

2.3 病因及發(fā)病機(jī)制 目前，Kartagener 綜合征的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其屬于不動(dòng)纖毛綜合征，主要病變特征為遺傳性缺陷所致纖毛結(jié)構(gòu)及功能異常。Kartagener 綜合征的主要病理改變?yōu)楸歉]、呼吸道、輸卵管、腦脊髓室管膜等組織器官中彌漫性纖毛細(xì)胞，可導(dǎo)致纖毛運(yùn)動(dòng)障礙并造成黏膜對(duì)黏液清除能力減退，進(jìn)而造成細(xì)菌及痰液、黏液等分泌物潴留，加之長(zhǎng)期、慢性炎性細(xì)胞因子刺激而引發(fā)鼻竇炎、支氣管擴(kuò)張、肺炎、異位妊娠、不孕不育及腦積水等。一般情況下，正常妊娠10～15 周內(nèi)臟發(fā)生轉(zhuǎn)位，如因胚胎早期上皮纖毛細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能缺陷而導(dǎo)致內(nèi)臟無(wú)法正常轉(zhuǎn)位則會(huì)形成內(nèi)臟反位［11］。男性Kartagener 綜合征患者主要由于精子鞭毛結(jié)構(gòu)異常、運(yùn)動(dòng)功能障礙而不能使卵子受精，造成不育；女性Kartagener 綜合征患者主要由于子宮內(nèi)膜或輸卵管纖毛功能障礙而不能使受精卵到達(dá)子宮，造成不孕。此外，Kartagener 綜合征患者還可因耳蝸、腦室纖毛運(yùn)動(dòng)功能異常而造成傳導(dǎo)性耳聾、腦脊液循環(huán)障礙、腦積水等。本文中患者1 存在腦積水及不育癥；患者2 未婚，其是否可生育仍待長(zhǎng)期隨訪。

2.4 分型及診斷 Kartagener 綜合征主要分為完全型和不完全型兩種類型，其中同時(shí)具有支氣管擴(kuò)張、鼻竇炎、內(nèi)臟反位者屬完全型，只有內(nèi)臟反位、支氣管擴(kuò)張而無(wú)鼻竇炎者屬不完全型［12］，本文中兩例患者均屬完全型。診斷Kartagener綜合征的必備條件為右位心，電鏡及透射發(fā)現(xiàn)鼻或氣道黏膜纖毛數(shù)量異常、中央微管缺失或移位、輻輪缺陷、動(dòng)力臂缺失等超微結(jié)構(gòu)異?？纱_診［13］。金貝貝等［14］通過(guò)支氣管鏡下黏膜活檢及電鏡檢查發(fā)現(xiàn)4 例纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者均存在纖毛動(dòng)力臂缺失等纖毛超微結(jié)構(gòu)異常；王立非等［15］對(duì)24 例Kartagener 綜合征患者中的兩例行氣管黏膜活檢及電鏡檢查發(fā)現(xiàn)其中1 例氣管黏膜纖毛一側(cè)臂缺失、異?；旌喜⒔M成異常雜合體，另1 例氣管黏膜纖毛外側(cè)臂存在但內(nèi)側(cè)臂缺失。電鏡下纖毛超微結(jié)構(gòu)聯(lián)合光鏡下纖毛功能檢查是目前臨床診斷Kartagener 綜合征的“金標(biāo)準(zhǔn)”［3］，但BRAUN 等［16］認(rèn)為鼻黏膜活檢是一種簡(jiǎn)便、易行、有推廣價(jià)值的Kartagener 綜合征確診手段。目前，大多數(shù)醫(yī)院并不具備開(kāi)展電鏡下纖毛超微結(jié)構(gòu)及功能檢查的條件，本文中兩例患者主要通過(guò)詳細(xì)詢問(wèn)病史并結(jié)合其臨床癥狀及體征、輔助檢查結(jié)果而確診。

需要指出的是，Kartagener 綜合征首次發(fā)病多見(jiàn)于兒童及青少年時(shí)期，但多在20～30 歲確診，且患者多因反復(fù)咳嗽、咳痰等呼吸系統(tǒng)癥狀而就診，少數(shù)因不孕不育就診，因此常被誤診為支氣管炎、肺炎、支氣管哮喘等［17-19］；此外，由于Kartagener 綜合征發(fā)病率較低且多數(shù)臨床醫(yī)生缺乏對(duì)該病的全面認(rèn)識(shí)，因此也易出現(xiàn)漏診或誤診。臨床發(fā)現(xiàn)以支氣管擴(kuò)張為主但檢出右位心或內(nèi)臟反位的患者時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步完善顱腦尤其是鼻竇CT 檢查以明確鼻竇炎發(fā)生情況，輔助Kartagener綜合征的診斷。值得注意的是，內(nèi)臟轉(zhuǎn)位是診斷Kartagener 綜合征的重要線索，臨床發(fā)現(xiàn)右位心患者時(shí)應(yīng)注意完善顱腦尤其是鼻竇CT 及胸部CT 檢查以明確鼻竇炎及支氣管擴(kuò)張發(fā)生情況，必要時(shí)可行鼻腔或支氣管黏膜活檢及電鏡下纖毛超微結(jié)構(gòu)聯(lián)合光鏡下纖毛功能檢查，以避免或減少Kartagener 綜合征的漏診或誤診。

2.5 治療 目前，臨床上尚無(wú)Kartagener 綜合征的特效療法，以對(duì)癥治療為主，包括針對(duì)鼻竇炎、中耳炎及支氣管擴(kuò)張等的治療，而內(nèi)臟反位一般無(wú)需治療。針對(duì)Kartagener 綜合征患者支氣管擴(kuò)張，可給予抗感染、去痰、止血等治療，病變嚴(yán)重且病變局限于一側(cè)肺葉或肺段者可考慮手術(shù)切除，行手術(shù)切除前須徹底根除鼻竇炎以免產(chǎn)生肺部感染或反復(fù)發(fā)作。對(duì)于急性感染期Kartagener 綜合征患者，應(yīng)積極使用廣譜、強(qiáng)效抗生素以加強(qiáng)抗感染治療，同時(shí)給予去痰、平喘、營(yíng)養(yǎng)支持等輔助治療，并結(jié)合拍背、機(jī)械輔助排痰及體位引流等以促進(jìn)痰液排出，必要時(shí)可行支氣管鏡下吸痰以盡量保護(hù)肺臟通氣/換氣功能，避免或減少呼吸衰竭、肺源性心臟病等的發(fā)生。此外，Kartagener 綜合征常出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)感染，一般情況下病程較短、預(yù)后良好，但反復(fù)出現(xiàn)支氣管感染且未經(jīng)徹底、正規(guī)治療者后期易出現(xiàn)肺膿腫、肺部感染、呼吸衰竭等嚴(yán)重肺部并發(fā)癥，預(yù)后較差。

綜上所述，Kartagener 綜合征是一種臨床罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)病率極低，主要表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張、慢性鼻竇炎、內(nèi)臟反位三聯(lián)征，電鏡下纖毛超微結(jié)構(gòu)聯(lián)合光鏡下纖毛功能檢查是目前臨床診斷Kartagener 綜合征的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因此結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果等診斷不難，治療上以對(duì)癥治療為主。加強(qiáng)臨床對(duì)Kartagener 綜合征的認(rèn)識(shí)有利于提高該病早期診斷率，減少誤診、漏診，改善患者預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：李亞明進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文及文章的質(zhì)量控制、審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；張進(jìn)召進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；刁鑫進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理，并進(jìn)行英文修訂。

本文無(wú)利益沖突。