血清Fetuin B水平與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系*

陳樹鑫，寧 曄△，黃永洪，韓登科

(1.中山大學(xué)附屬中山醫(yī)院急救中心，廣東中山 528403;2.中山市港口醫(yī)院內(nèi)科，廣東中山 528447;3.中山大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，廣東中山 528403)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是2型糖尿病(T2DM)重要的微血管并發(fā)癥之一，也是T2DM患者主要的致殘?jiān)蛑?。DPN患者主要表現(xiàn)為肢端麻木、感覺減退，病情嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)感染、壞疽、截肢甚至死亡[1]，給患者健康帶來極大的威脅。目前研究認(rèn)為，DPN的發(fā)病可能是由多元醇通路激活、代謝紊亂、微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激等因素共同作用的結(jié)果，但具體作用機(jī)制仍不清楚[2]。50%以上DPN患者屬于無癥狀DPN，早篩查和干預(yù)治療可明顯改善T2DM患者的神經(jīng)并發(fā)癥和預(yù)后[3]。胎球蛋白B(Fetuin B)是一種天然的內(nèi)源性胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑，與胰島素抵抗、肥胖等糖脂代謝紊亂疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)Fetuin B也參與到動(dòng)脈粥樣硬化[5]、糖尿病腎病[6]等糖尿病慢性血管并發(fā)癥中，因此推測(cè)，F(xiàn)etuin B在DPN發(fā)生、發(fā)展中起到一定的作用。本研究通過分析DPN患者血清中Fetuin B的變化情況，旨在探討Fetuin B能否成為DPN新的預(yù)測(cè)指標(biāo)，為DPN的診治和預(yù)后提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年7月至2019年3月，在中山大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌專科住院治療的46例T2DM患者作為T2DM組，36例DPN患者作為DPN組。T2DM組中男21例，女25例；年齡26～88歲，平均(60.16±16.75)歲；病史1周至30年。DPN組中男14例，女22例；年齡41～87歲，平均(64.40±16.81)歲；病史2～22年。選取同時(shí)期體檢健康者45例作為對(duì)照組，其中男14例，女31例；年齡32～82歲，平均(46.50±16.27)歲。3組人群年齡、性別、體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。T2DM患者均符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，DPN患者符合DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書并且經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)是依據(jù)2014年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的糖尿病指南診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者糖化血紅蛋白≥6.5%，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中2 h血糖≥11.1 mmol/L，即可診斷。DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)2017年中國(guó)T2DM治療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷T2DM者；(2)診斷T2DM時(shí)或后出現(xiàn)神經(jīng)病變者；(3)臨床癥狀有疼痛、麻木、感覺異常，5項(xiàng)檢查中有一項(xiàng)異常者(踝反射、針刺痛覺、震動(dòng)覺、壓力覺和溫度覺)；(4)無臨床癥狀者，5項(xiàng)檢查中任2項(xiàng)異常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因引起的周圍神經(jīng)病變者、惡性腫瘤者、嚴(yán)重肝腎功能異常者、自身免疫性疾病者。用水銀血壓計(jì)檢測(cè)研究對(duì)象的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)；測(cè)量研究對(duì)象的身高和體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。BMI=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)。

1.2儀器與試劑 檢測(cè)生化指標(biāo)采用羅氏的Cobas8000全自動(dòng)生化分析儀，試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品均來自瑞士羅氏公司，尿素氮(BUN)檢測(cè)試劑盒的批號(hào)為449810，尿酸(UA)檢測(cè)試劑盒的批號(hào)為435392，三酰甘油(TG)檢測(cè)試劑盒的批號(hào)為438809，總膽固醇(TC)檢測(cè)試劑盒的批號(hào)為480324，高密度脂蛋白(HDL)檢測(cè)試劑盒的批號(hào)為384041，低密度脂蛋白(LDL)檢測(cè)試劑盒的批號(hào)為372984，同型半胱氨酸(Hcy)檢測(cè)試劑盒的批號(hào)為2019120202，檢測(cè)血清Fetuin B試劑盒來自中國(guó)上海江萊生物公司，批號(hào)為JL31327。

1.3方法 采集研究對(duì)象靜脈血3 mL，用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中BUN、UA、TC、TG、HDL、LDL、Hcy水平；采集研究對(duì)象靜脈血3 mL，分離血清后，置于-70 ℃冰箱中保存?zhèn)溆茫妹嘎?lián)免疫法檢測(cè)Fetuin B時(shí)，嚴(yán)格按照廠家的說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.13組研究對(duì)象一般臨床資料比較 3組研究對(duì)象的Fetuin B、BMI、SBP、DBP、BUN、TC、TG、HDL、LDL、UA、Hcy水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。DPN組的Fetuin B水平高于T2DM組和對(duì)照組，T2DM組的Fetuin B水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。DPN組、T2DM組的Hcy水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組研究對(duì)象一般臨床資料比較

組別nFetuin B[M(P25～P75),ng/mL]BMI[M(P25～P75),kg/m2]DBP[M(P25～P75),mm Hg]BUN[M(P25～P75),μmol/L]對(duì)照組458.555(6.776～11.028)23.110(21.328～24.191)109.500(105.280～114.750)4.180(3.730～4.960)T2DM組469.087(4.714～57.348)a24.496(22.489～27.023)a150.000(136.250～163.750)a6.305(4.300～7.813)aDPN組3646.823(9.375～71.108)ab24.610(22.156～27.259)a137.000(124.00～168.50)a5.930(4.965～8.740)aχ219.88011.41028.63830.169P<0.0010.003<0.001<0.001

組別nUA[M(P25～P75),μmol/L]TC[M(P25～P75),mmol/L]TG[M(P25～P75),mmol/L]Hcy[M(P25～P75),μmol/L]對(duì)照組45315.500(238.000～415.000)4.470(4.160～4.805)0.995(0.678～1.305)8.000(6.825～9.125)T2DM組46331.000(279.780～437.000)4.940(3.910～5.490)1.630(0.960～2.040)a11.200(9.800～13.250)aDPN組36417.000(306.000～502.000)4.870(4.150～5.890)a1.830(2.800～1.080)ab10.500(9.150～12.500)aχ28.1036.68224.39224.78P0.0170.035<0.001 <0.001

2.2DPN的二元Logistic回歸分析 Fetuin B、TC、HDL和Hcy是影響DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 DPN的二元Logistic回歸分析

2.3相關(guān)指標(biāo)對(duì)DPN的預(yù)測(cè)價(jià)值分析 將DPN組作為研究對(duì)象，建立ROC曲線分析模型，見圖1。ROC曲線結(jié)果顯示，F(xiàn)etuin B在19.639 ng/mL時(shí)，AUC為0.967，靈敏度為0.933，特異度為0.977。Hcy在9.550 μmol/L時(shí)，AUC為0.854，靈敏度為0.667，特異度為0.977。見表3。

圖1 相關(guān)指標(biāo)對(duì)DPN預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線

表3 DPN患者Fetuin B的ROC曲線分析結(jié)果

3 討 論

T2DM是以胰島素抵抗為特征的一類代謝性疾病，長(zhǎng)期的高糖毒性導(dǎo)致各種慢性并發(fā)癥發(fā)生，DPN是T2DM常見的慢性微血管并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。DPN是患者出現(xiàn)自主神經(jīng)、感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)等周圍神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為疼痛感、灼燒感和麻木感等異常感覺。目前，臨床上以控制血糖、血脂和血壓等治療為主，但是仍然有部分血糖、血脂和血壓控制理想的T2DM患者，隨著病情發(fā)展，仍然會(huì)發(fā)生周圍神經(jīng)病變，若治療不及時(shí)或治療不當(dāng)，患者極有可能出現(xiàn)全身神經(jīng)損傷甚至壞死，致殘率高，因此，選擇理想的早期篩查指標(biāo)，對(duì)早診斷、早治療、促進(jìn)良好預(yù)后具有重要意義。

T2DM患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，細(xì)胞內(nèi)堆積大量的山梨醇，神經(jīng)組織減少對(duì)肌醇的攝取，同時(shí)，鈉-鉀ATP酶活性降低，引起神經(jīng)細(xì)胞變性、腫脹，加上血管內(nèi)脂類大量沉積，血管基底膜增厚，神經(jīng)傳導(dǎo)減慢，導(dǎo)致周圍神經(jīng)微血管發(fā)生病變。此外，DPN血管基底膜增厚，使血管管腔變窄，血流減慢，致使神經(jīng)缺血、缺氧加重，形成惡性循環(huán)[9-10]。Hcy是一種反應(yīng)性微血管損傷性的氨基酸，通過氧化應(yīng)激反應(yīng)、一氧化氮途徑和動(dòng)脈粥樣硬化病變對(duì)微血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，加重神經(jīng)病變。本研究結(jié)果顯示，DPN組Hcy水平高于T2DM組和對(duì)照組，隨著DPN病情發(fā)展，Hcy水平呈逐漸升高的趨勢(shì)，這與羅一青等[11]研究結(jié)果相一致。本研究二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Hcy是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與楊毅等[12]研究結(jié)果中，Hcy與胰島素水平呈負(fù)相關(guān)，與神經(jīng)傳導(dǎo)異常相關(guān)相似。因此，隨著血清Hcy水平的升高，DPN的發(fā)生率也會(huì)逐漸升高。研究表明，糖脂代謝異常共同造成周圍神經(jīng)功能障礙[12-13]。本研究結(jié)果顯示，DPN組HDL水平低于T2DM組和對(duì)照組，且HDL是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在DPN診斷中有一定的診斷意義，這與以往研究結(jié)果相一致[14-16]。目前，有研究表明，高尿酸血癥會(huì)使T2DM患者周圍神經(jīng)損傷，DPN組UA水平高于非DPN組[16]，但是本研究結(jié)果得出不一致的結(jié)果，可能是由于本研究對(duì)象不同，研究對(duì)象的年齡和病史跨度較大導(dǎo)致。

Fetuin B是胎球蛋白家族中第二位被發(fā)現(xiàn)的成員，與代謝綜合征遺傳易感基因具有相同位點(diǎn)，在T2DM及其并發(fā)癥中起到重要的調(diào)節(jié)作用。本研究結(jié)果顯示，DPN組血清Fetuin B水平高于T2DM組和對(duì)照組，隨著DPN病情發(fā)展，血清Fetuin B水平呈逐漸升高的趨勢(shì)。另外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清Fetuin B是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清Fetuin B在DPN診斷價(jià)值較高，這與LI等[4]的研究結(jié)果相似。LI等[4]研究結(jié)果提示，血清Fetuin B水平升高，T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率也升高。KRALISCH等[17]發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者血清Fetuin B水平高于對(duì)照組，而T2DM腎衰竭患者血清Fetuin B水平高于非T2DM腎衰竭患者。因此，血清Fetuin B水平升高，可促進(jìn)T2DM患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變。

4 結(jié) 論

Fetuin B在DPN的發(fā)生、發(fā)展過程中起到一定的作用，檢測(cè)血清中Fetuin B水平變化情況，對(duì)DPN患者早診斷、早治療有著重要的臨床意義。由于本研究對(duì)象數(shù)量不大，為單中心的臨床研究，并且沒有從具體病理生理機(jī)制做進(jìn)一步研究，接下來，需結(jié)合基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究、大規(guī)模臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步闡明Fetuin B在DPN的作用機(jī)制。