胃癌前病變的核心病機(jī)及方藥

魏華民 趙引 段佳易

摘要 胃癌前病變的逆轉(zhuǎn)對預(yù)防胃癌發(fā)生有重要意義。但由于缺乏典型癥狀、體征，導(dǎo)致臨床中認(rèn)識多樣、治療方法混雜。對該病核心病機(jī)的深入認(rèn)識是發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，有效預(yù)防胃癌的關(guān)鍵。本文從胃癌前病變的宏觀現(xiàn)象、微觀現(xiàn)象、分子機(jī)制和臨床藥理4個(gè)方面搜索證據(jù)，探討了胃癌前病變的核心病機(jī)及方藥，初步探索了該病的核心病機(jī)確立原則和方法。

關(guān)鍵詞 胃癌前病變;核心病機(jī);半夏瀉心湯;中醫(yī)學(xué)

Abstract Reversion of gastric precancerous lesion is important for the prevention of gastric cancer.There are different understanding and treatments about it，due to lacking of typical symptoms and physical signs.Deep understanding of its core pathogenesis is the key to exert superiority of traditional Chinese medicine and prevent gastric cancer.Evidences are collected from 4 aspects including macro phenomenon，microphenomenon，molecular mechanism and clinical pharmacology core pathogenesis and prescription of gastric precancerous lesion，initially establishing the principles and methods of the pathogenesis of the disease.

Keywords Gastric precancerous lesion; Core pathogenesis; Banxia Xiexin Decoction;TCM

中圖分類號：R273 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.029

疾病是在多種因素的共同作用下具有一定演變規(guī)律的現(xiàn)象，由于事物是在內(nèi)在核心矛盾作用下發(fā)展演變的，所以能夠涵蓋最基本最核心的病理變化的病機(jī)可稱為核心病機(jī)，它是疾病發(fā)生、發(fā)展、演變的內(nèi)在核心矛盾，具有時(shí)間和空間的多維性，能夠反映疾病的病因、病位、病性及病勢的變化[1]。由于在目前認(rèn)識的疾病中，許多現(xiàn)象不可作為典型的辨證依據(jù)，例如胃中的細(xì)胞向腸型細(xì)胞轉(zhuǎn)化發(fā)生異型增生的癌前病變，在病變早期患者可能不存在明顯典型的癥狀體征，那么如何認(rèn)識和治療這類疾病或疾病階段成為中醫(yī)發(fā)展的瓶頸。只有借助目前的科技手段了解宏觀現(xiàn)象和微觀現(xiàn)象，利用中醫(yī)“取象比類”的思維，對“現(xiàn)象”整理加工形成核心病機(jī)，才能進(jìn)一步形成中醫(yī)的“理”，之后才能有“法”及“方藥”。本文試圖從文獻(xiàn)角度歸納總結(jié)“胃癌前病變”宏觀和微觀的現(xiàn)象，以期探索該病的核心病機(jī)和方藥，為傳統(tǒng)無證可辨的疾病提供思路。

1 胃癌前病變的概念

胃癌前病變依賴于病理學(xué)診斷，“癌前病變”一詞最早出現(xiàn)于1978年，世界衛(wèi)生組織（WHO）將慢性萎縮性胃炎（CAG）列為胃癌的癌前狀態(tài)，而伴發(fā)有不完全腸腺化生和（或）中、重度不典型增生被視為胃癌前病變（Precancerous Lesions of Gastriccancer，PLGC）[2]。2000年WHO公布的新版消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類中[3]，將胃黏膜上皮內(nèi)瘤變（Gastric Intraepithelial Neoplasia，IN）和腸化生（Intestinal Metaplasia，IM）視為胃癌的癌前病變[4]，建議用上皮內(nèi)瘤變?nèi)〈爱愋驮錾薄安坏湫驮錾焙汀霸话?在2019年第5版《消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類》中則用胃腫瘤前驅(qū)病變（Precursors of Gastric Neoplasms）一詞取代“癌前病變”，但“異型增生”和“上皮內(nèi)瘤變”這2個(gè)術(shù)語在某些解剖部位的病變中仍然被認(rèn)為是可接受的。例如，術(shù)語“異型增生”優(yōu)先用于管狀消化道的病變，而“上皮內(nèi)瘤變”優(yōu)先用于胰腺、膽囊和膽管的病變。術(shù)語“原位癌”在臨床實(shí)踐中仍然強(qiáng)烈不鼓勵使用。這個(gè)術(shù)語包含在高級別異型增生/上皮內(nèi)瘤變的范疇中[5]。由于目前文獻(xiàn)多采用“胃癌前病變”一詞，所以本文仍沿用該術(shù)語，其內(nèi)涵即為“胃癌前驅(qū)病變”包括腸化生、異性增生、上皮內(nèi)瘤變及原位癌。

2 從中醫(yī)理論推演核心病機(jī)

從該病的病機(jī)演變來看，最終發(fā)展為胃癌，即中醫(yī)的“積”病。而從大量的臨床報(bào)道和實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，都起源于“內(nèi)寒”，其理論淵源可追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》《靈樞·百病始生》“積之始生，得寒乃生，厥乃成積矣”。但由于該病的具有發(fā)展過程漫長的特點(diǎn)，所以又會產(chǎn)生以下病理改變：“寒性收引”導(dǎo)致氣的運(yùn)行不利，而病初氣又不甚虛，故氣機(jī)不利就會導(dǎo)致局部氣的郁積，日久則產(chǎn)生“火”，即所謂“氣郁化火”，所以內(nèi)寒會導(dǎo)致局部的“郁熱”，其過程類似而稍輕于胃癌形成后的寒熱錯雜之證[6-7]。正如《靈樞·五變》“腸胃之間，寒溫不次，邪氣稍至，蓄積留止，大聚乃起”。綜上可認(rèn)為寒熱錯雜證也是胃癌發(fā)生過程及胃癌前病變中的核心病機(jī)。

當(dāng)然，每種病除了核心病機(jī)，還會有一些在核心病機(jī)基礎(chǔ)上衍生出來的兼夾病機(jī)。例如氣機(jī)郁滯、寒熱錯雜基礎(chǔ)上就會產(chǎn)生濁、瘀、毒及進(jìn)一步的虛;而脾胃的氣機(jī)失調(diào)又會影響其他臟器如肝，當(dāng)然也可能是兼夾著肝氣的不和而產(chǎn)生諸多病理因素。由于濁、瘀、毒并不貫穿整個(gè)病理過程，肝臟也不是所有病理可涉及的臟器，所以不能認(rèn)為這些是該病的核心病機(jī)，但臨床觀察并被總結(jié)出的現(xiàn)象確實(shí)可以說明這些現(xiàn)象也是該病發(fā)展過程中的重要兼夾現(xiàn)象，不可忽視。如李佃貴[8]認(rèn)為癌前病變發(fā)展至胃癌的中醫(yī)病因病機(jī)概括為肝胃不和—濕濁中阻—瘀血內(nèi)阻—濁毒內(nèi)蘊(yùn)的演變。針對脾胃臟腑功能，選擇用藥以恢復(fù)自在功能，升清降濁，毒邪盡散，正氣來復(fù)，胃平為安。單兆偉[9]將本病病理基礎(chǔ)歸于氣虛血瘀，脾胃氣虛為其本，胃絡(luò)血瘀為其標(biāo)。以益氣活血為治療主要原則。張聲生[10]認(rèn)為“虛”“毒”“瘀”是本病的基本病機(jī)。治療上以健脾導(dǎo)滯、清除濕熱邪毒、活血通絡(luò)為法。徐景藩[11]針對本病創(chuàng)“三型論治”，即中虛氣滯證、肝胃不和證、胃陰不足證，分別治以調(diào)中理氣佐以化瘀、疏肝和胃佐以化瘀、以養(yǎng)胃理氣佐以化瘀。崔乃禮[12]從“絡(luò)病理論”認(rèn)識本病，認(rèn)為CAG病機(jī)演變?yōu)镻LGC的表現(xiàn)：脾胃虧虛→胃絡(luò)瘀阻→毒損胃絡(luò)，即因虛致瘀，蘊(yùn)久化毒。脾胃虛損是發(fā)病之本，胃絡(luò)瘀阻是關(guān)鍵條件，毒損胃絡(luò)是發(fā)展為PLGC的重要因素。治療補(bǔ)益脾胃以固本，活血通絡(luò)以祛邪，解毒散結(jié)以防變。劉沈林[13]認(rèn)為胃癌前病變的主要病機(jī)是脾胃虛弱，氣機(jī)瘀阻。治療上重視正氣，認(rèn)為脾胃虛弱是發(fā)病的內(nèi)在根本，故以益氣健脾為主要治療原則，佐以和胃。胃絡(luò)瘀阻是病理基礎(chǔ)。認(rèn)為本病大多有中虛氣滯、中虛胃寒、寒熱錯雜、肝胃不和四大證型。臨床常選用三棱、莪術(shù)等活血化瘀之品以活血通脈。高金亮[14]認(rèn)為胃癌前病變即微癥瘕，將病機(jī)歸納為脾胃虛弱，氣血瘀阻。初期在氣，久病及血，胃腑內(nèi)蘊(yùn)熱毒，瘀血內(nèi)結(jié)，胃絡(luò)瘀阻，治療應(yīng)從中醫(yī)辨證和病理學(xué)改變兩方面下手，重視病與證兩方面。辨病當(dāng)理氣活血、化瘀散結(jié)，加減使用抗癌消癥之品，預(yù)防癌變。

從各位專家的論述，我們可以看出在疾病的發(fā)展過程中，存在氣虛、血瘀、毒損、陰虛、肝郁、結(jié)滯等不同的病理變化，而治療也有補(bǔ)益、活血、解毒、清熱、除濕、導(dǎo)滯、散結(jié)等不同，但均未指出具體的應(yīng)用時(shí)機(jī)，例如是否需要貫穿始終？如果只有輕度腸化生而沒有臨床觀察到的瘀血證候，是否仍需應(yīng)用三棱、莪術(shù)等藥，是否需要解毒？這是由于大家對于該病核心病機(jī)的認(rèn)識不一致所致，對核心病機(jī)的推演是認(rèn)識疾病的基礎(chǔ)。作者認(rèn)為對核心病機(jī)的認(rèn)識不僅要從臨床實(shí)際進(jìn)行觀察，更重要的是利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，從微觀及分子水平進(jìn)行認(rèn)識，從藥效學(xué)進(jìn)行驗(yàn)證，涵蓋宏觀、微觀現(xiàn)象的病機(jī)和針對分子機(jī)制的方藥藥效都是確定核心病機(jī)的關(guān)鍵。

3 從宏觀現(xiàn)象推演核心病機(jī)

胃癌前病變?nèi)狈Φ湫偷暮暧^癥狀體征，根據(jù)其癌前狀態(tài)如慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍等的不同可能伴有一些非特異性癥狀，胃癌前病變可能屬中醫(yī)學(xué)的“胃脘痛”“痞滿”“胃脹”范疇[15]。文獻(xiàn)中多記載為上腹部飽脹不適、鈍痛、噯氣、反酸、胃納減退等[16]。即脾胃虛弱，納運(yùn)不佳的現(xiàn)象，結(jié)合胃癌前病變中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果：補(bǔ)氣藥占用藥的首位[17]，我們可以初步判斷脾胃氣虛可能是癌前病變的核心病機(jī)之一。從諸多專家的共識中我們還可以看出：脾胃氣虛是胃癌前病變的初始因素[18]，即仲景所謂的見病知源，癌前病變的起始因素應(yīng)該是脾胃氣虛。

4 從半夏瀉心湯的動物及臨床效果驗(yàn)證其對宏觀現(xiàn)象的作用

很多試驗(yàn)均驗(yàn)證了半夏瀉心湯的臨床效果。單純予半夏瀉心湯加減治療癌前病變，從癥狀、體征、胃鏡和病理評價(jià)得出治愈率51.19%，有效率96.43%。通過6個(gè)月的治療，其效果優(yōu)于常用的中成藥[19]，不僅可改善胃癌前病變臨床癥狀，還可減輕腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生[20]。

由于胃癌前病變和幽門螺旋桿菌（Hp）感染密切相關(guān)，半夏瀉心湯對Hp的作用也是評估其對胃癌前病變宏觀現(xiàn)象的標(biāo)準(zhǔn)之一。自從1993年Warren和Marshall從胃黏膜組織中發(fā)現(xiàn)Hp以來，Hp感染與胃癌前病變形成及胃癌發(fā)生的關(guān)系引起了重視，根據(jù)Correa勾畫的腸型胃癌自然史，Hp相關(guān)性胃炎的大量出現(xiàn)，無疑會增加CAG、腸上皮化生及異型增生的發(fā)生率。Hp為胃癌的啟動因子，持續(xù)感染會誘發(fā)慢性胃炎，逐漸進(jìn)展至萎縮性胃炎、腸上皮化生，最后形成胃癌[21]。半夏瀉心湯不僅在動物實(shí)驗(yàn)上表現(xiàn)出顯著的抗Hp感染的作用，臨床試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)和單純的抗Hp三聯(lián)療法方案相比，加用半夏瀉心湯可使總有效率從79.73%提高至89.19%。藥理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯對Hp有一定的殺菌作用，尤其黃連、黃芩Hp藥敏作用明顯[22]。

綜上可以看出，無論在動物還是人體的研究，都證實(shí)半夏瀉心湯不僅可以減少胃癌前病變的伴隨宏觀現(xiàn)象如Hp感染，對其確實(shí)的病理改變也具有顯著的逆轉(zhuǎn)作用。當(dāng)然對于疾病的認(rèn)識應(yīng)該保持宏觀和微觀的一致性，只有這樣才能認(rèn)為是核心病機(jī)，從微觀現(xiàn)象進(jìn)一步認(rèn)識該病的病機(jī)也是必要的。

5 從微觀現(xiàn)象推演核心病機(jī)

本文對微觀的概念不做贅述，只把超越傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)識手段的均做微觀看待，例如胃鏡觀察所得。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：胃癌前病變存在的微觀現(xiàn)象包括：大鼠胃腺體顯著萎縮，局部腺上皮增生，伴有腸化生和異性增生，同時(shí)伴隨炎性細(xì)胞浸潤，胃小凹結(jié)構(gòu)模糊、排列發(fā)生紊亂，產(chǎn)生淋巴濾泡，有杯狀細(xì)胞[23];而臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：胃癌前病變存在多種胃鏡下的改變，其中局部黏膜發(fā)紅與癌前病變存在密切關(guān)系，低級別上皮內(nèi)瘤變、高級別上皮內(nèi)瘤變大多都會出現(xiàn)局部黏膜發(fā)紅的表現(xiàn)[24]。另有對胃癌術(shù)后吻合口的研究也發(fā)現(xiàn)，輕度異型增生鏡下以充血、水腫及糜爛為主;中度異型增生鏡下以糜爛、凹陷、欠平為主;重度異型增生鏡下以欠平、隆起為主，癌變時(shí)以隆起及結(jié)節(jié)為主。非殘胃的輕度異型增生鏡下以多種形式并存，結(jié)節(jié)狀極少;中度異型增生以糜爛及凹陷、欠平為主;重度異型增生以欠平、結(jié)節(jié)狀為主[25]。

結(jié)合理論研究、宏觀現(xiàn)象及上述發(fā)展過程，可用中醫(yī)的理論對胃癌前病變進(jìn)行初步認(rèn)識：即是內(nèi)外因（寒）—局部郁熱—寒溫失調(diào)—血敗肉腐—瘀（濁）毒結(jié)滯的病機(jī)演變過程。

既然理論、宏觀及微觀現(xiàn)象都支持脾胃氣虛伴寒熱錯雜是癌前病變的核心病機(jī)，那么能涵蓋核心病機(jī)的經(jīng)典方半夏瀉心湯的現(xiàn)代藥理學(xué)基礎(chǔ)及能否在臨床、實(shí)驗(yàn)動物和分子水平起到相應(yīng)的治療作用成為該假說成立與否的關(guān)鍵。

6 從半夏瀉心湯的分子水平實(shí)驗(yàn)效果驗(yàn)證其在微觀現(xiàn)象中的作用

半夏瀉心湯對胃癌前病變的黏膜病理改變具有逆轉(zhuǎn)作用，可顯著降低PLGC大鼠胃黏膜萎縮、腸化、異型增生發(fā)生率[26]，也有研究發(fā)現(xiàn)治療16周后大鼠胃黏膜僅有少許炎性細(xì)胞浸潤而未出現(xiàn)萎縮現(xiàn)象，認(rèn)為半夏瀉心湯可調(diào)整Bcl-2的表達(dá)，誘使“病態(tài)”細(xì)胞凋亡，恢復(fù)細(xì)胞增殖和凋亡平衡，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)PLGC[23]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯主要從調(diào)整抑癌基因活性、平衡細(xì)胞增殖和凋亡和改善炎性反應(yīng)微環(huán)境3個(gè)方面逆轉(zhuǎn)胃癌前病變。

6.1 半夏瀉心湯調(diào)控抑癌基因 p53屬抑癌基因，分突變型與野生型2種，突變型所分泌的p53蛋白不具正常生物活性，可刺激細(xì)胞異常生長，加速細(xì)胞增殖，導(dǎo)致凋亡受阻，有較長半衰期，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生與發(fā)展;野生型所分泌的p53蛋白對機(jī)體細(xì)胞周期有調(diào)節(jié)作用，可修復(fù)DNA，半衰期較短[21]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：半夏瀉心湯治療PLGC大鼠通過降低缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的表達(dá)水平，可促進(jìn)P53表達(dá)，達(dá)到治療甚至逆轉(zhuǎn)PLGC的目的[27]。

6.2 半夏瀉心湯調(diào)控癌前病變細(xì)胞的增殖和凋亡平衡 表皮生長因子受體（EGFR）主要分布在靠近腺體基底部的增殖細(xì)胞中，在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核表達(dá)，在正常黏膜不表達(dá)，可調(diào)節(jié)胃腸黏膜細(xì)胞的增殖和生長。癌前病變中表達(dá)增多，在胃癌中達(dá)最高峰[28]，而且胃癌組織中EGFR的表達(dá)和預(yù)后相關(guān)[29]，提示EGFR蛋白表達(dá)陽性的胃癌前病變可能有較高的癌變易感性。半夏瀉心湯可下調(diào)大鼠胃癌前病變胃黏膜中EGFR的表達(dá)，起到調(diào)節(jié)癌前病變細(xì)胞增殖的作用[23]。B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）為抗凋亡蛋白，在細(xì)胞凋亡調(diào)控中起關(guān)鍵作用，主要通過延長細(xì)胞壽命而導(dǎo)致異常細(xì)胞的積聚，進(jìn)而阻止凋亡的發(fā)生。Bcl-2陽性表達(dá)率在慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌的發(fā)展過程中呈上升趨勢，在重度異型增生組中最高，可能是胃癌發(fā)生、發(fā)展中的早期行為，Bcl-2蛋白過度表達(dá)使胃癌細(xì)胞凋亡受到抑制，從而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[30]。半夏瀉心湯可通過上調(diào)PLGC大鼠胃黏膜微環(huán)境P13k的表達(dá)，下調(diào)Akt、mTOR及HIF-1α表達(dá)，從而降低Bcl-2的表達(dá)，達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的作用[27，31]。半夏瀉心湯對癌前病變細(xì)胞的增殖和凋亡的平衡調(diào)節(jié)作用，可能是其逆轉(zhuǎn)癌前病變的機(jī)制之一。

6.3 半夏瀉心湯調(diào)控癌前病變中的炎性反應(yīng)微環(huán)境 核蛋白基因-κB（NF-κB）和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3（STAT3）是炎性反應(yīng)細(xì)胞因子與腫瘤增殖和慢性炎性反應(yīng)持續(xù)相關(guān)的重要遞質(zhì)釋放的主要調(diào)控器，對胃癌前病變黏膜微環(huán)境的形成具有調(diào)控作用[32]。（STAT3）是STAT家族的重要成員，STAT3持續(xù)激活導(dǎo)致細(xì)胞的增殖和凋亡，是公認(rèn)的癌基因[33]。（NF-κB）在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核中表達(dá)，在正常胃黏膜最低，癌前病變增多，胃癌最高[34]，在胃癌前狀態(tài)中，NF-κB處于高表達(dá)狀態(tài)。半夏瀉心湯可顯著降低PLGC大鼠胃黏膜組織NF-κB、STAT3及促炎因子IL-1β的表達(dá)，而使炎性反應(yīng)微環(huán)境得以改善，從而達(dá)到治療PLGC的目的[31]。腫瘤壞死因子-a（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）是由巨噬細(xì)胞和活化T細(xì)胞分泌的具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，是特異性免疫應(yīng)答與炎性反應(yīng)之間的一種重要遞質(zhì)，是炎性反應(yīng)趨化因子和激活因子[35]。過量的TNF-α增強(qiáng)微血管壁通透性，黏膜血管內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)性，致微血管內(nèi)凝血，導(dǎo)致細(xì)胞破壞，溶酶體漏出，炎性遞質(zhì)釋放，造成胃黏膜內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，使血流減少，從而造成胃黏膜損傷[36]，可作為一種生長因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。半夏瀉心湯可通過降低大鼠胃黏膜中TNF-α的表達(dá)來改善炎性反應(yīng)微環(huán)境以逆轉(zhuǎn)PLGC[31]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是廣泛存在于哺乳動物的一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在正常組織中表達(dá)較低，陽性率為26.3%;而在萎縮性胃炎組織，腸化組織和胃癌組織中的表達(dá)均較高，可見，HIF-1α在胃黏膜病變的早期已經(jīng)發(fā)揮了促進(jìn)作用[37]。彭雪靖等發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可使PLGC大鼠胃黏膜微環(huán)境P13k的表達(dá)升高，Akt、mTOR的表達(dá)降低，從而使HIF-1α的表達(dá)水平降低，最終達(dá)到治療甚至逆轉(zhuǎn)PLGC的目的[27]。

綜上所述，半夏瀉心湯的治療作用可涵蓋胃癌前病變的宏觀現(xiàn)象和微觀現(xiàn)象，對其內(nèi)在的諸多分子機(jī)制均有調(diào)節(jié)作用，但如果要其成為涵蓋核心病機(jī)的核心方藥，還要從藥理學(xué)上有進(jìn)一步的支持。

7 半夏瀉心湯治療胃癌前病變的藥理學(xué)基礎(chǔ)

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，半夏瀉心湯原方中幾種單味藥對于胃腸道皆具一定的調(diào)節(jié)作用：君藥半夏[38]具有顯著的抑制胃液分泌的作用，能夠降低胃液酸性，增加腸道蠕動，同時(shí)可降低Oddi括約肌張力從而促進(jìn)膽汁分泌;臣藥干姜[39]含有辛辣成分及揮發(fā)油，可加快局部血液循環(huán)，起到保護(hù)創(chuàng)面、促進(jìn)黏膜愈合的作用[40]。共為臣藥的黃芩[41]、黃連[42]具有一定抗Hp的作用。佐藥人參可提高胃黏膜的屏障及防御功能，預(yù)防損傷的發(fā)生;使藥甘草[44]能夠抗炎亦可促進(jìn)胃黏膜再生[43]。

另外整體方劑組合有利于改善胃腸動力。羅太敏等將實(shí)驗(yàn)分為半夏瀉心湯組和苦降藥組，得出結(jié)論：二者促進(jìn)胃腸動力的作用可能與其能下調(diào)ICC中Ca2+濃度及上調(diào)ICC中ATP酶的水平有關(guān);ICC內(nèi)Ca2+濃度的降低、ATP酶水平的上調(diào)可能與二者中巴馬汀、小檗堿、黃芩素有關(guān)。半夏瀉心湯在藥動學(xué)和藥效學(xué)方面均優(yōu)于苦降藥組，體現(xiàn)出全方的配伍優(yōu)勢[45]。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對半夏瀉心湯治療CAG的機(jī)制研究，通過蛋白質(zhì)組網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯治療CAG可能與BCL2，PTGS2，TNF，GSTP1，GSTM1等靶點(diǎn)有關(guān)。與TNF信號通路，NF-κB信號通路，NOD樣受體信號通路，PI3k/Akt信號通路，Toll樣受體信號通路等有關(guān)。半夏瀉心湯治療CAG具有中藥復(fù)方多成分-多靶點(diǎn)-多通路的特點(diǎn)。這也是其取得較好臨床療效的基礎(chǔ)[46]。

8 小結(jié)

半夏瀉心湯不僅可以有效緩解胃癌前病變的宏觀現(xiàn)象如臨床癥狀，對微觀現(xiàn)象如胃鏡下的黏膜病理也具有治療作用;還可對引起癌前病變的分子機(jī)制有一定的逆轉(zhuǎn)作用，從藥理學(xué)上也可以提供相應(yīng)的支持?？沙醪秸J(rèn)為寒熱錯雜證可作為胃癌前病變的核心病機(jī)，而半夏瀉心湯為核心方藥。這也和文獻(xiàn)的研究結(jié)果一致：臨床常發(fā)現(xiàn)CAG伴癌前病變患者常有肝氣郁結(jié)、濕濁阻滯、氣滯血瘀、先天稟賦薄弱、后天久勞傷正的表現(xiàn)，可凝練為“郁”“滯”“瘀”“虛”“勞”5種病機(jī)變化，但均可以半夏瀉心湯為基礎(chǔ)方加減治療[47]。

這種結(jié)合了現(xiàn)代技術(shù)研究成果的核心病機(jī)推演方式可能更符合中醫(yī)辨證論治的原則，即把所有疾病演變過程中出現(xiàn)的現(xiàn)象均可拿來做證據(jù)，對證據(jù)進(jìn)行綜合辨析，找出疾病的主要矛盾進(jìn)行論治。當(dāng)然由于疾病的復(fù)雜性兼夾癌前狀態(tài)的多樣性，核心病機(jī)也會發(fā)生改變，例如慢性萎縮性胃炎合并胃癌前病變，由于動物和人體研究都證實(shí)，慢性萎縮性胃炎的胃黏膜都存在血管生成和血液微循環(huán)障礙，胃鏡下表現(xiàn)為黏膜蒼白[48]，可能核心病機(jī)機(jī)會成為寒熱錯雜夾瘀血。所以基于核心病機(jī)推演的核心方藥必須隨著疾病的兼夾病機(jī)和疾病演變做相應(yīng)調(diào)整才能起到最佳的臨床效果。

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（2020-01-02收稿 責(zé)任編輯：王明）