非酒精性脂肪肝病理分期及病因病機的蒙西醫(yī)對比研究

特日格樂 蘇龍嘎 興安

摘要 非酒精性脂肪性肝?。∟on Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是指無過量飲酒史卻出現(xiàn)肝細胞脂肪變性和脂肪蓄積的臨床病理綜合征。蒙醫(yī)古籍文獻中無“脂肪肝”病名的記載，而僅有脂肪過剩之說，也稱為“通拉嘎未消化癥”或“精華未消化癥”。隨著病情的發(fā)展，肝臟會出現(xiàn)肝寶如證以及肝滲漏性水臌證。全球流行病學調查表明：我國NAFLD的發(fā)病率約為15%。特別是在內蒙古地區(qū)，NAFLD的患病率可能在下一個10年內會有顯著增加的趨勢。如今，在臨床上蒙西醫(yī)結合治療已是新趨向，結合現(xiàn)代醫(yī)學科技手段和蒙醫(yī)傳統(tǒng)理論，對慢性NAFLD的治療有了顯著療效。因此，以NAFLD不同時期的臨床癥狀與病因病機為切入點，用蒙醫(yī)學和現(xiàn)代醫(yī)學兩方面對NAFLD的各個發(fā)展階段進行了對比研究，為蒙西醫(yī)結合分期治療NAFLD方面提供可借鑒的客觀依據(jù)。

關鍵詞 蒙醫(yī)學;現(xiàn)代醫(yī)學;非酒精性脂肪肝;病因病機

Abstract Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）is a clinicopathological syndrome in which hepatocyte steatosis and fat accumulation occur without a history of excessive drinking.There is no record of the name about “fatty liver” in the ancient literature of Mongolian medicine.Only is there “fat excess”，which is also known as “Tonglaga indigestion disease” or “essence indigestion disease”.With the development of illness，the liver will appear “l(fā)iver Baoru syndrome” and “l(fā)iver leakage of water”.Global epidemiological survey shows that the incidence of NAFLD in China is about 15%.Especially in Inner Mongolia，the prevalence of NAFLD may increase significantly in the next decade.Nowadays，the combination of Mongolian and Western medicine is a new trend in clinical treatment.By combining the science and technology of modern medical and the theory of traditional Mongolian medicine，the treatment of chronic NAFLD has a significant effect.Therefore，take the clinical symptoms，etiology and pathogenesis of NAFLD in different stages as the point，contrast all developing stages of NAFLD between Mongolian medicine and modern medicine，to provide objective basis for staging treatment of combination of Mongolian and Western Medicine of NAFLD.

Keywords Mongolian medicine; Modern medicine; Non-alcoholic fatty liver disease; Etiology and pathogenesis

中圖分類號：R256 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.026

非酒精性脂肪性肝病（Non Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。狹義的定義認為肝內三酰甘油（Triglyceride，TG）儲積超過肝濕重的5%，或超過30%的肝實質細胞出現(xiàn)脂變。其臨床分型包括單純性脂肪肝（Non-alcoholic Fatty Liver，NAFL）及由其演變的脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH）和肝硬化（Livercirrhosis，LC）[1]。

蒙醫(yī)古籍文獻中無“脂肪肝”病名的記載，僅有脂肪過剩之說。脂肪肝是由蒙醫(yī)三根（赫依、希拉、巴達干）失調，功能紊亂導致“通拉嘎”（食物之精華）未消化累及肝臟所致的慢性病變過程[2]。在《醫(yī)藥月帝》[3]中首次記載。隨著疾病的發(fā)展，肝臟會出現(xiàn)肝寶如證及肝滲漏性水臌證。

隨著肥胖和糖尿病人群的增加，NAFLD已成為當今世界最常見的慢性肝病[4]。一項納入了86項研究來自22個國家8 515 431例患者的薈萃分析結果表明，NAFLD的全球患病率為25.24%[5]。一項對我國已發(fā)表的48項臨床流行病研究的薈萃分析結果發(fā)現(xiàn)，我國NAFLD的患病率為20.09%[6]。我國人口眾多，且各地居民的生活方式，飲食習慣，職業(yè)以及民族均有較大差異導致各地區(qū)的NAFLD的發(fā)病率也不盡相同。特別是在內蒙古，因為蒙古族游牧文化和飲食習慣的原因，導致NAFLD的患病率可能在下一個10年內會有顯著增加的趨勢[7]。因此，NAFLD逐漸受到人們的重視。而NAFLD治療方面，除了控制飲食和增強體育鍛煉以外，主要由二甲雙胍、胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物，降血脂藥，維生素E及熊去氧膽酸（UDCA）等藥物治療，但臨床上仍缺乏公認的對NAFLD具有明顯療效的藥物干預。[8]蒙醫(yī)治療注重整體觀念和辨證施治，雖然療效顯著，但見效慢。所以蒙西醫(yī)結合治療將是NAFLD最理想的治療方式。因此本文從脂肪肝不同時期的病因病機出發(fā)，用蒙醫(yī)學和現(xiàn)代醫(yī)學兩方面對NAFLD的各個發(fā)展階段和病因病機進行了對比，為蒙西醫(yī)結合分期治療NAFLD方面提供可借鑒的客觀依據(jù)。

1 現(xiàn)代醫(yī)學病理分期及病因病機

1.1 單純性脂肪肝 單純性脂肪肝（Simple Fatty Liver，SFL）是一種多病因引起的獲得性疾病，表現(xiàn)為三酰甘油在肝細胞內大量沉積，但不伴有壞死、炎性反應、纖維化或肝硬化。形態(tài)學診斷標準為病變主體在肝小葉，30%以上肝細胞脂肪變性，無其他明顯組織學改變。肝臟一方面從血液中攝取游離脂肪酸（Free Fatty Acids，F(xiàn)FAs）合成三酰甘油（TG），另一方面又以極低密度脂蛋白（VLDL）的形式將TG轉運出肝。各種致病因素通過以下因素：1）FFAs輸送入肝增多;2）肝細胞合成FFAs增加或由碳水化合物轉化成TG增多;3）FFAS在肝臟細胞線粒體內氧化和利用減少，而酯化為TG增多：4）VLDL合成及分泌減少，TG轉運障礙，結果脂肪組織和肝細胞之間脂肪代謝的動態(tài)平衡以及肝細胞TG合成和分泌之間的平衡破壞，導致脂肪在肝細胞內貯積形成脂肪肝[9]。

單純性脂肪肝通常無癥狀，當并存病嚴重時可有肝區(qū)不適、易疲勞、頭痛、消化不良、肝部隱痛或脹痛等癥狀[10-11]。這是脂肪肝防治的最佳階段，且預后一般比較好，進展很慢，隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率低（0.6% ～3.0%。但預后良好的單純性脂肪肝不能視為靜止性病變，如不及時治療會持續(xù)發(fā)展[12]。

1.2 非酒精性脂肪性肝炎 非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH）是指肝臟兼具脂肪變性及炎性反應、纖維化的生化和組織學改變，而非酒精引起的肝病。它是隱源性肝硬化的重要病因[13]。有進展為肝纖維化、肝硬化、門靜脈高壓癥、肝衰竭和肝細胞癌的風險，若不經(jīng)過治療，10年內可有15% ～25%的NASH進展為肝硬化[14]。在肝細胞脂肪變性基礎上進一步誘發(fā)炎性反應、變性壞死及肝纖維化的“二次打擊”學說是目前關于NASH發(fā)病機制廣為接受的理論。近年來的研究中，更多的研究開始從基因、分子層面對NASH的發(fā)病過程進行闡釋，而NASH的發(fā)生發(fā)展與部分基因的多態(tài)性有關。相關研究表明，免疫功能紊亂在肥胖和代謝紊亂中也發(fā)揮調控作用，其中ILC 2在NAFLD發(fā)病中有保護作用。因此，當ILC 2亞群的缺失或異常突變時，會促進慢性炎性反應和疾病的進展[15-16]。膽汁酸體內穩(wěn)定調控異常對肝損傷是一重要的機制，而膽汁酸的體內穩(wěn)定被FXR嚴格管制并加以調控，F(xiàn)XR激活膽汁酸，在調控膽汁酸合成和運輸上行使組織特異性作用。現(xiàn)有研究證明，在調控肝脂質代謝和抵制炎性反應方面也發(fā)揮重要作用[17]。當肝臟損傷時，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可誘導炎性反應，參與組織損傷，引起肝細胞變性壞死和纖維組織增生。TNF-α可能通過誘導氧化反應和降低胰島素敏感等方式，導致肝細胞炎性反應壞死的發(fā)生[18]。生長激素/胰島素樣生長因子（IGF-1）系統(tǒng)與NASH-LC的發(fā)生關系密切。新近報告生長激素（GH）或IGF-1缺乏是NAFLD的病因，IGF-1缺乏導致炎性反應和線粒體功能障礙，導致患者營養(yǎng)不良的進展、纖維化以致肝硬化的發(fā)生[19]。小腸細菌過度生長（Small Intestinal Bacterial Overgrowth，SIBO）也參與NASH的發(fā)生。多因素分析發(fā)現(xiàn)，SIBO、2型糖尿病和肥胖與NASH相關。不斷有研究發(fā)現(xiàn)NASH患者存在SIBO，并且與肝脂肪變程度呈正相關，表明SIBO可能參與了NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[20]。

主要癥狀為：臨床上輕者無任何癥狀與不適，較重者可有食欲不振、惡心、嘔吐、易疲倦、乏力、肝區(qū)不適、肝臟輕度腫大、有叩擊痛[10]。

1.3 肝硬化 肝硬化（Livercirrhosis，LC）是由多種原因引起的一種慢性、進行性、彌漫性炎性反應及纖維化肝病。在致病因子反復或持續(xù)作用下，肝細胞呈彌漫性變性、壞死、凋亡、殘存肝細胞再生，形成再生結節(jié)，結蹄組織彌漫性增生形成纖維隔，最終分割及破壞正常肝小葉結構，代之以硬化性結節(jié)或假小葉為特征的病理性改變，臨床癥狀為肝功能損壞與門靜脈高壓癥[1]。常見病因為慢性感染性肝病、非酒精性脂肪性肝病、藥物中毒性肝病、自身免疫性肝炎等。其機制為在反復發(fā)作的進行性肝損害中，正常肝的網(wǎng)狀支架塌陷，此時干細胞的再生形成多層板狀的結節(jié)狀構型。同時纖維生成，用以修復被損害的肝組織。隨著纖維生成的積累，膠原纖維增生并相互橋接，之后又形成纖維束，包饒或分割再生的肝結節(jié)或殘存的肝小葉形成硬化性結節(jié)。由于此結構不具備正常肝小葉的功能，故又稱假小葉，隨著疾病進展，纖維性膠原可以逐漸機化為纖維結蹄組織，最終成為無活性的瘢痕組織，標志著肝損害創(chuàng)傷的修復[1]。

主要癥狀為：乏力、體質量減輕、消化系統(tǒng)疾病包括食欲減退、腹脹感、惡心、嘔吐，發(fā)熱、出血或貧血等。體征有“古銅色”面容、蜘蛛痣、肝掌、張攣縮、杵壯指。在早期肝臟中度腫大、質地硬，隨著疾病的發(fā)展，肝體積明顯縮小。腹壁和臍周靜脈曲張、出現(xiàn)黃疸、肝臭，伴有下肢踝部水腫、腹水、胸水等[1]。

2 蒙醫(yī)病理分期及病因病機

從蒙醫(yī)理論上講，疾病未及時治療而形成的宿疾稱為痼疾。痼疾的病因又分為痼疾之因（糟粕未消化癥）和痼疾之果（精華未消化癥）[21]，是所有內科疾病的根源。且人體是在三根（赫依、希拉、巴達干）、七素（食物精華、血、肉、脂、骨、骨髓、精華）支配下活動的[22]。人體正常情況下三根和七素相互依賴、相互促進、相互影響，七素來源于食物，是三根賴于生存的物質基礎。七素的升華過程是人體消化系統(tǒng)和全身各個系統(tǒng)分解成精華和糟粕的過程。食物進胃后經(jīng)胃三火（即腐熟巴達干、消化希拉、調火赫依）分解成精華和糟粕被人體吸收和排泄。由于三根失調，胃內腐熟巴達干激增，胃涎阻塞赫依通行的脈道，致使巴達干瘀積于胃內，無法分解成精華和糟粕，稱為糟粕未消化癥[23]。糟粕未消化癥如未得到治療便形成精華未消化癥，從而進一步形成精華遷延、精華滲漏、精華潰散、精華多聚等4類痼疾[24]。

2.1 精華未消化癥 在食物的清濁生化過程中，由于胃三火平衡紊亂，導致消化功能減退，無法分解成精華和糟粕，糟粕進入了精華的運行之道導致下一步在肝臟內進行的血素生化過程也發(fā)生阻礙，甚至影響下一步的清濁生化過程稱為精華未消化癥。其病機為糟粕未消化進而全身各部分之熱能逐漸失去功能，肝臟中血液之運化活動、七素之合而又離及精華與糟粕之分解發(fā)生不同程度的不消化病變。精華不得完全被吸收，部分糟粕進入精華之脈道，致使精華渾濁，變色希拉不能制造精血，長久停留在肝臟蓄積形成精華未消化癥[23]如未及時治療將引起4類痼疾[21]。

主要癥狀為：胃或肝區(qū)疼痛、反酸、心臟區(qū)或肋脅刺痛、食欲不振、疲憊、消瘦和體力衰弱等癥狀[21]。

2.2 肝寶如證 寶如證被包括在4類痼疾之一的精華多聚范圍內[24]。病因分熱性和寒性。由于肝臟是血希拉之宿位，因此肝寶如證病因主要由于過量食用熱銳性食物，飲食習慣的改變，內臟震蕩傷，外傷出血壅滯導致肝臟內精華未消化，惡血擴散并與希拉合并，聚積于肝臟導致[21]。

主要癥狀為：初期出現(xiàn)食欲不振、口臭、嘔吐、低燒、腹脹、便秘或腹瀉、肝區(qū)疼痛等癥狀。病情加重后肝腫大并伴有觸及痛。后期出現(xiàn)肝大、硬化或縮小、腹腔內瘀積積液、臍周腹青脈暴露。

2.3 肝滲漏性水臌證 水臌證是指體內水分不正常的增多和滲漏，伴有水腫癥狀的一種慢性疾病，屬于4類痼疾之一的精華滲漏。其中肝滲漏性水臌證是因疾病的根源而論的。病因為肝寶如證等痼疾加重的過程中，由于精華未消化，未形成體素，導致惡血熾盛于肝臟，最終水質滲漏出形成水腫[25]

主要癥狀為：右上腹或下肢開始水腫，逐漸波及全腹、腹部積水嚴重、臍周圍血脈呈網(wǎng)狀暴突、消瘦或四肢干瘦、由于熱性病變導致口干渴、喜冷飲、煩躁易怒、臉部泛油、汗多、脈象呈弦脈、尿色赤，最后轉化為胭脂色等[2，25]。

3 蒙西醫(yī)病理分期及病因病機的對比

3.1 病理分期的對比 現(xiàn)代醫(yī)學中，NAFLD在臨床上分為單純性脂肪肝及由其演變的脂肪性肝炎、肝硬化等3個階段。而蒙醫(yī)學中雖無脂肪肝之說，但精華未消化癥和由其演變的精華遷延、精華滲漏、精華潰散、精華多聚等4類痼疾在肝臟內會形成肝寶如、肝滲漏性水臌證等疾病。所以初步對NAFLD的現(xiàn)代醫(yī)學和蒙醫(yī)學的各個階段的臨床癥狀進行了對比。

第一階段：單純性脂肪肝是三酰甘油在肝細胞內大量沉積，但不伴有壞死、炎性反應等病理變化。且通常無癥狀，當并存病嚴重時可有肝區(qū)不適、易疲勞、頭痛、消化不良、肝部隱痛等癥狀。這與蒙醫(yī)學精華未消化癥的臨床表現(xiàn);胃或肝臟區(qū)域疼痛、心臟區(qū)或肋脅刺痛、食欲不振、疲憊等癥狀大體一致。

第二階段：非酒精性脂肪性肝炎和早期肝硬化是肝臟兼具脂肪變性及炎性反應、纖維化的生化和組織學改變肝甚至細胞呈彌漫性變性、壞死、凋亡、形成再生結節(jié)等病理改變。臨床上非酒精性脂肪性肝炎輕癥者無任何癥狀與不適，較重者可有食欲不振、惡心、嘔吐、易疲倦、乏力、肝區(qū)不適、肝臟輕度腫大、有叩擊痛。早期肝硬化有乏力、體質量減輕、消化系統(tǒng)疾病包括食欲減退、腹脹感、惡心、嘔吐，發(fā)熱、出血或貧血、肝臟中度腫大、質地硬等癥狀。而蒙醫(yī)肝寶如證初期及中期出現(xiàn)的食欲不振、口臭、嘔吐、腹脹、便秘或腹瀉、肝區(qū)疼痛、肝腫大并伴有觸及痛等癥狀相似。

第三階段：肝硬化后期，隨著纖維性膠原逐漸機化為纖維結蹄組織，肝臟出現(xiàn)肝體積明顯縮小、腹壁和臍周靜脈曲張、出現(xiàn)黃疸、肝臭，伴有下肢踝部水腫、腹水、胸水等癥狀。這與蒙醫(yī)肝寶如證后期出現(xiàn)的肝硬化或縮小和蒙醫(yī)肝滲漏性水臌證癥狀;右上腹或下肢開始水腫、腹部積水嚴重、臍周圍血脈呈網(wǎng)狀暴突等癥狀類似。

3.2 病因病機的對比

3.2.1 病因的對比 在現(xiàn)代醫(yī)學中，隨著對疾病的認識普認為本病是一種導致機體能量穩(wěn)態(tài)失衡的遺傳、環(huán)境、代謝應激相關性肝病，是代謝綜合征（Metabolism Syndrome，MS）在肝臟的表現(xiàn)。且蒙醫(yī)學把人體與自然界看成是對立統(tǒng)一的整體，認為人體生命活動是在三根（赫依、希拉、巴達干）的支配下進行的。正常情況下三者處于相對平衡狀態(tài)，若任何一方出現(xiàn)偏盛偏衰導致平衡失調時，就會引起疾病的發(fā)生[2]。蒙醫(yī)精華未消化癥也是因為胃三火平衡失調導致，并進一步誘發(fā)4類痼疾。

3.2.2 病機的對比 肝臟是脂質代謝的重要器官，如果肝臟內脂肪的分解與合成代謝失去平衡，或運出發(fā)生障礙，脂肪就會在肝細胞內過量積聚，形成脂肪肝[26]。在現(xiàn)代醫(yī)學中，關于脂肪肝的發(fā)病機制，1998年，Day等提出以氧應激和脂質過氧化為軸心的“二次打擊”（Two Hits）假設。許多發(fā)病因素以氧化應激和脂質過氧化作為共同致病途徑對肝臟實施兩次打擊。

“首次打擊”指胰島素抵抗造成的肝臟內三酰甘油為主的脂質堆積，肝臟對內外源性損害因子、缺血、缺氧等的耐受能力下降，為單純性脂肪肝[27]。而蒙醫(yī)學理論中由于三根失調，胃內巴達干激增，胃涎阻塞赫依通行的脈道，致使巴達干瘀積于胃內，致糟粕不消化進而肝臟中血液之運化活動、七素之合而又離及精華與糟粕之分解發(fā)生障礙，精華不得完全被吸收，部分糟粕進入精華之脈道，致使精華渾濁，變色希拉不能制造精血，長久停留在肝臟蓄積形成精華未消化癥。所以現(xiàn)代醫(yī)學中脂質在肝臟內堆積形成單純性脂肪肝與蒙醫(yī)學理論中糟粕與未生化的精華蓄積在肝臟形成精華未消化癥的病機相似。

“二次打擊”是指三酰甘油堆積于肝細胞后，在炎性細胞因子、氧化應激和內質網(wǎng)應激等作用下肝細胞最終發(fā)生損傷，肝組織出現(xiàn)炎性反應、纖維化等病理改變，引起NASH及相關性肝硬化[27]。蒙醫(yī)學理論中，希拉屬火，有熱、銳等特性，希拉是一切熱證之根源。而且一般血與希拉相搏后導致血希拉性熱證。因此由熱性致病因素導致惡血擴散并與希拉合并，聚積于肝臟形成的肝寶如證屬熱性疾病。且肝組織出現(xiàn)炎性反應也正是血希拉偏盛導致的，所以非酒精性脂肪性肝炎與蒙醫(yī)肝寶如證的發(fā)病機制相似。