姜黃素抗衰老作用及分子機(jī)制研究新進(jìn)展

張萌 李潭 林韜 徐東辰 龔冬梅

[摘要] 姜黃素是從傳統(tǒng)中藥姜黃中提取的多酚類活性成分，長期作為中藥及調(diào)味品在國內(nèi)外廣泛使用。因作用靶點多樣，具有抗氧化、抗炎、抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤等多種作用。近年來其抗衰老作用備受研究者關(guān)注。本文主要從分子角度總結(jié)近5年姜黃素在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及皮膚的抗衰老作用，為藥物研發(fā)及合理應(yīng)用提供可借鑒的思路。

[關(guān)鍵詞] 姜黃素;抗衰老;氧化應(yīng)激;炎癥

[中圖分類號] R6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（a）-0040-04

Recent progress on anti-aging and molecular mechanisms of curcumin

ZHANG Meng? ?LI Tan? ?LIN Tao? ?XU Dongchen? ?GONG Dongmei

Department of Pharmacology， College of Pharmacy， Harbin Medical University， Heilongjiang Province， Harbin? ?150081， China

[Abstract] Curcumin is a polyphenolic active ingredient extracted from the traditional Chinese medicine Turmeric， which has been widely used as medicine and seasoning at home and abroad. Due to its multiple targets， it has various effects such as anti-oxidation， anti-inflammation， anti-atherosclerosis， anti-tumor and so on. In recent years， its anti-aging effect has attracted much attention from researchers. This review mainly summarizes the anti-aging effects of curcumin on nervous system， cardiovascular system and skin from a molecular perspective in the recent five years， expecting to shed new light on prospective drug discovery and rational application.

[Key words] Curcumin; Anti-aging; Oxidative stress; Inflammation

姜黃素是從姜科及天南星科等植物根莖中提取的酸性多酚類化合物，具有β-二酮結(jié)構(gòu)，既是傳統(tǒng)中藥姜黃的主要成分，也是亞洲地區(qū)廣泛使用的調(diào)味料咖喱中的主料。姜黃在我國應(yīng)用歷史悠久，最早可見于宋代《太平惠民和劑局方》[1]中的“五痹湯”，《中華本草》[2]稱姜黃“辛、苦、溫，歸脾、肝經(jīng);破血行氣，通經(jīng)止痛”。作為長期廣泛使用的健康食物和藥物，姜黃素具有多靶點作用如抗氧化、抗炎、抗凝血、抗腫瘤等，可預(yù)防心血管疾病、延緩衰老。

衰老不是獨立進(jìn)程，常伴隨多臟器及組織功能減退或削弱，尤以神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和體表皮膚表現(xiàn)明顯。全身氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)加劇會明顯促進(jìn)衰老。衰老包括不可逆的細(xì)胞周期停滯所致的復(fù)制性衰老和由DNA、線粒體功能、氧化平衡、葡萄糖代謝及脂質(zhì)等變化引發(fā)的細(xì)胞非復(fù)制性衰老，其發(fā)生發(fā)展均涉及多個分子信號通路[3]，而活性氧（ROS）水平的特異性增加則是應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞衰老過程的關(guān)鍵。

隨著醫(yī)療水平提高，人類壽命明顯延長，許多國家人口老齡化。隨衰老而來的免疫力下降、機(jī)體器官老化和伴發(fā)疾病，使老年人在應(yīng)對突發(fā)傳染病時脆弱不堪，2020年爆發(fā)于全球的新型冠病毒感染即是對老齡人口的重大考驗。若能通過天然方式如保健食物或藥物普遍提高老年人免疫力、延緩其器官或組織老化，可提高老齡人群的防疫能力，有效減輕社會和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。具有多靶點作用且藥食兩用的姜黃素便是一個很好的選擇，本文主要從分子機(jī)制著手，綜述姜黃素對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及皮膚等的抗衰老作用。

1 姜黃素的抗神經(jīng)衰老作用

神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展與衰老密切相關(guān)，而炎癥及氧化應(yīng)激是其主要誘發(fā)因素。姜黃素通過影響多個分子信號通路及自噬過程來延緩神經(jīng)退行性變。

1.1 AKT-GSK-3β信號通路

Akt/Gsk-3β通路是影響神經(jīng)元存活及調(diào)節(jié)Tau蛋白磷酸化的重要信號途徑，而Tau蛋白磷酸化和β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積在阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）的發(fā)病中起重要作用[4]。Wang等[5]在岡田酸（okadaic acid，OA）誘導(dǎo)AD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，姜黃素激活A(yù)kt，抑制GSK-3β活性，減輕Tau蛋白的磷酸化，改善OA誘導(dǎo)的AD小鼠模型的認(rèn)知功能;同時，姜黃素外切體可以阻止OA誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活和海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡來抑制神經(jīng)炎癥，協(xié)同保護(hù)神經(jīng)功能。在東莨菪堿致癡呆模型中[6]，姜黃素可抑制東莨菪堿導(dǎo)致的海馬Akt失活和GSK-3β激活，改善東莨菪堿所致的學(xué)習(xí)記憶障礙。此外，在高表達(dá)淀粉樣蛋白前體（amyloid precursor protein，APP）的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞中，姜黃素可減弱Tau蛋白的過度磷酸化，減少APP蛋白途徑產(chǎn)物表達(dá)，該作用也與AKT/GSK-3β信號通路有關(guān)[7]。綜上，姜黃素通過影響AKT/GSK-3β信號通路減輕衰老所致的神經(jīng)退行性變。

1.2 Nrf2/HO-1信號通路

核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）是調(diào)節(jié)抗氧化基因的核轉(zhuǎn)錄因子，Nrf2上調(diào)可以激活血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1），降低細(xì)胞內(nèi)ROS的表達(dá)[8]。研究表明，姜黃素及其類似物能降低衰老PC12細(xì)胞的氧化損傷，姜黃素通過上調(diào)Nrf2水平，抑制ROS的產(chǎn)生，恢復(fù)線粒體膜電位，減少細(xì)胞凋亡[9]，還可上調(diào)HO-1水平，降低Keap1的表達(dá)[10]。此外，Ikram等[11]發(fā)現(xiàn)姜黃素抑制乙醇誘導(dǎo)的小鼠腦中ROS、LPO水平升高，解除乙醇對Nrf2/Ho-1表達(dá)的抑制，并且調(diào)節(jié)小鼠腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，該作用與抑制TLR4/RAGE信號通路有關(guān)。綜上，姜黃素通過Keap1/Nrf2/HO-1或Nrf2/TLR4/RAGE信號通路，抑制中樞氧化應(yīng)激來延緩衰老。

1.3 TLR4/NF-κB信號通路

神經(jīng)炎癥的預(yù)后取決于炎癥反應(yīng)的持續(xù)時間和小膠質(zhì)細(xì)胞激活的類型，過度的神經(jīng)炎癥會致神經(jīng)元受損和神經(jīng)退行性變[12]。Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）激活可啟動神經(jīng)炎癥，激活NF-κB信號通路，姜黃素通過抑制TLR4/NF-κB/JNK的磷酸化，下調(diào)促凋亡蛋白Bax、Caspase-3和PARP-1的表達(dá)，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，保護(hù)氧化損傷小鼠的大腦[11]。此外，Zhang等[13]發(fā)現(xiàn)姜黃素可逆轉(zhuǎn)脂多糖誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞的M1極化，顯著增加M2小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，緩解小膠質(zhì)細(xì)胞中TLR4和TREM2之間的失衡，降低p-IκB-α和p-NF-κB p65的表達(dá)，減輕神經(jīng)炎癥。綜上，姜黃素通過調(diào)節(jié)TREM2/TLR4/NF-κB/JNK信號通路，抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，協(xié)同細(xì)胞凋亡抑制和及時將小膠質(zhì)細(xì)胞M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2表型，發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。提示促小膠質(zhì)細(xì)胞M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2表型可作為治療神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的新策略。

1.4 自噬

自噬是機(jī)體的保護(hù)機(jī)制之一，氧化應(yīng)激可刺激自噬發(fā)生，而自噬可吞噬和降解氧化物來減輕氧化損傷。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展也和自噬小體的功能障礙有關(guān)[14]，故提高自噬活性、促進(jìn)自噬通量可作為藥物研發(fā)的靶點。靶向轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor，TFEB）是自噬-溶酶體途徑的重要調(diào)節(jié)因子，TFEB介導(dǎo)的自噬可促進(jìn)受損線粒體和多余ROS的清除[14]。在AD動物模型中發(fā)現(xiàn)，姜黃素類似物直接激活TFEB，且不抑制mTORC1和MAPK1/ERK2的活性，從而促進(jìn)自噬和溶酶體活性，降解APP和Tau聚集體，降低Aβ水平，改善AD導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙[15]。此外，在氧化應(yīng)激致帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）細(xì)胞模型中，姜黃素可增強(qiáng)TFEB的核移位和自噬，減少神經(jīng)元死亡[16]。Liang等[17]在AD細(xì)胞模型研究自噬小體形成和軸突運輸時發(fā)現(xiàn)，姜黃素可顯著上調(diào)自噬相關(guān)蛋白Beclin1、ATG5和Atg16L1的表達(dá)，增強(qiáng)自噬通量，促進(jìn)自噬小體-溶酶體融合，同時，姜黃素促進(jìn)dynein、dynactin和BICD2的表達(dá)及結(jié)合，增加Rab7溶酶體相互作用蛋白和亨廷頓蛋白的表達(dá)。綜上，姜黃素通過TFEB介導(dǎo)自噬，減少AD和PD的氧化應(yīng)激損傷，并通過調(diào)節(jié)dynein-dynactin-BICD2復(fù)合體，促進(jìn)自噬軸突運輸及增加自噬通量，從而延緩神經(jīng)衰老。

2 姜黃素的心血管保護(hù)作用

衰老常伴隨血管老化，表現(xiàn)為動脈粥樣硬化（Athe-rosclerosis，AS）和動脈粥樣硬化性心血管疾病，以慢性炎癥為特征。

2.1 TLR4/MAPK/NF-κB信號通路

TLR4刺激產(chǎn)生NF-κB和促炎因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，參與AS的發(fā)病，在高脂飼料喂養(yǎng)的載脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）小鼠AS模型中發(fā)現(xiàn)，姜黃素可降低主動脈TLR4的表達(dá)及巨噬細(xì)胞浸潤、抑制NF-κB和促炎因子（IL-1、TNF-α）的表達(dá)、降低VCAM-1和ICAM-1水平[18]?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）-9和細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子（EMMPRIN）的過度表達(dá)在粥樣斑塊形成和破裂的發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用，Cao等[19]發(fā)現(xiàn)姜黃素通過下調(diào)NF-κB和p38 MAPK信號通路活性，降低氧化型低密度脂蛋白（OxLDL）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中MMP-9和EMMPRIN的表達(dá)。Zhang等[18]發(fā)現(xiàn)姜黃素抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中NF-κB和TLR4 mRNA的表達(dá)。綜上，姜黃素通過抑制TLR4/MAPK/NF-κB通路，減少血管炎癥發(fā)生，減少單核/巨噬細(xì)胞活性，從而防治AS。

2.2 AMPK/SIRT1信號通路

沉默信息調(diào)節(jié)因子1（sirtuin-1，SIRT1）在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、衰老和脂質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用，姜黃素通過激活A(yù)MPK/SIRT1信號通路，減輕H2O2誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的早衰[20]。單核/巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和向內(nèi)皮下層的浸潤受多種趨化因子的介導(dǎo)，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），Takano等[21]研究姜黃素長期服用（72周）對高脂飼料小鼠的血管老化和慢性炎癥的影響發(fā)現(xiàn)，姜黃素降低高脂飼料組小鼠SA-β-Gal活性，減少衰老細(xì)胞在主動脈中的堆積，降低主動脈MCP-1 mRNA的表達(dá)及血液中MCP-1的水平。此外，姜黃素通過激活HO-1來減輕主動脈氧化應(yīng)激，同時增加高脂飼料組小鼠主動脈SIRT1蛋白的表達(dá)。綜上，姜黃素通過激活SIRT1、抑制MCP-1、抑制巨噬細(xì)胞浸潤等，減輕AS炎癥，延緩血管衰老。

3 姜黃素的抗皮膚衰老作用

皮膚直接暴露在外，易受環(huán)境毒物的傷害，是最易衰老的組織。紫外線損傷最常見，長期照射會導(dǎo)致皮膚光老化，產(chǎn)生大量ROS，通過炎癥導(dǎo)致皮膚損傷和皮膚癌等疾病。

3.1 TGF-β/Smads信號通路和NF-κB信號通路

TGF-β是參與創(chuàng)傷修復(fù)的主要調(diào)節(jié)因子，受Smads蛋白磷酸化調(diào)控。Liu等[22]在UVA誘導(dǎo)的人真皮成纖維細(xì)胞（HDFs）光老化模型中發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過降低MMP-1、MMP-2和MMP-3的表達(dá)來減少膠原降解，并上調(diào)TGF-β和Smad2/3的蛋白表達(dá)，下調(diào)Smad7的表達(dá)。同時，姜黃素減少HDFs中ROS的累積，恢復(fù)抗氧化酶的活性;下調(diào)NF-κB和Caspase-3，上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，抑制UVA誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)損傷細(xì)胞的修復(fù)[22]。此外，β1整合素是一種參與纖維形成和皮膚修復(fù)的細(xì)胞表面受體，β1整合素的下調(diào)是皮膚老化的標(biāo)志。Towakol等[23]發(fā)現(xiàn)粒徑為77 nm、含3%乙醇的姜黃素納米制劑能顯著增強(qiáng)成纖維細(xì)胞β1整合素的表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞凋亡和NF-κB的活化。綜上，姜黃素通過激活TGF-β/Smads信號通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的膠原合成，下調(diào)NF-κB和促凋亡蛋白，抑制皮膚炎癥，促進(jìn)損傷修復(fù)。

3.2 Keap1/Nrf2信號通路

內(nèi)源性Nrf2能減輕皮膚光老化的癥狀[8]。姜黃素通過激活Nrf2誘導(dǎo)小鼠表皮細(xì)胞HO-1的轉(zhuǎn)錄和翻譯[24]，在皮膚局部應(yīng)用姜黃素微乳劑型時[25]，檢測到真皮層姜黃素濃度顯著增高，姜黃素通過激活Keap1/Nrf2通路，減輕UVB誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。這可能與姜黃素的α-β-不飽和羰基部分有關(guān)[24]，該結(jié)構(gòu)與Keap1的半胱氨酸殘基的活性硫原子共價結(jié)合，阻止Nrf2的泛素化和蛋白體酶降解，以穩(wěn)定Nrf2的表達(dá)。綜上，姜黃素通過激活Keap1/Nrf2信號通路，減輕氧化應(yīng)激而保護(hù)皮膚。

4 結(jié)語和展望

姜黃素作為藥物應(yīng)用歷史悠久，作為食物調(diào)料在亞洲地區(qū)廣泛應(yīng)用，其作用多樣，尤以抗氧化和抗炎作用突出，是抗衰老作用的主要基礎(chǔ)。姜黃素安全無毒、耐受性好、價格低廉，12 g/d，連續(xù)服用3個月以上，也不會對肝腎造成傷害[26]，故可作為天然的“抗衰老食品”長期應(yīng)用。

世界人口老齡化，帶來很多醫(yī)療問題。60歲以上人群，組織器官衰老和伴發(fā)疾病明顯增多，整體機(jī)能和免疫力下降，一旦遭遇大型傳染病就可能預(yù)后不佳。2020年爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎，對老齡人群的危害巨大，短時間內(nèi)患病人數(shù)劇增會引起醫(yī)療資源擠兌，老齡患者將得不到良好的治療，依靠自身免疫自愈的可能性極低。目前世界新冠病毒感染的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)明顯的地域性差異，其產(chǎn)生原因可能與政府措施和人群文化、傳統(tǒng)、習(xí)慣、認(rèn)知等有關(guān)，但也不排除地域飲食差異所帶來的體質(zhì)差異，如世界老齡化排名第一和第二的日本和意大利，發(fā)病率和死亡率都相差巨大，日本飲食結(jié)構(gòu)清淡、魚類居多、偏好富含姜黃素、胡椒等的咖喱菜肴，老齡人群的整體機(jī)能強(qiáng)、衰老較慢是否參與抗病還有待研究。

但姜黃素使用存在一定問題，如生理條件下不穩(wěn)定、口服生物利用度低等。目前已多方嘗試來增加姜黃素的攝取和分布，如姜黃素與胡椒堿聯(lián)合應(yīng)用;開發(fā)利用姜黃素類似物及衍生物;創(chuàng)建姜黃素-磷脂復(fù)合物、微乳液、脂質(zhì)體、聚合物膠束和姜黃素納米顆粒等。一旦解決，無疑可為姜黃素藥食兩用抗衰老提供更廣闊的前景。

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（收稿日期：2020-03-13）