阿爾茨海默癥的發(fā)病機制及治療藥物研究進展

劉 暢 孟憲勇 董曉華

1 河北北方學院藥學系，河北北方學院神經藥理學省重點實驗室，張家口，075000，中國

2 河北北方學院附屬第一醫(yī)院，張家口，075000，中國

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）是一類在年長者中覆蓋率較高的神經性退化性相關病癥。病征一般表現(xiàn)為認知方面和動作上呈現(xiàn)出的失常。經調查表明，阿爾茨海默癥的病例占老年癡呆總數的50%～70%［1］。但AD 的病因尚不明確，目前無特效治愈藥物，只能緩解AD 的癥狀或延緩AD 的發(fā)展來治療。近些年來，全世界的科研人員都將關注點放在AD 的發(fā)病機制上，相關的機制包括β-淀粉樣蛋白（amyloid beta，Aβ）的變性和沉淀聚集；Tau 蛋白產生的神經原纖維凝結（neurofibrillary tangles，NFTs），并進一步造成該蛋白的大量磷酸化及小膠質細胞炎癥［2］等。本文將從上述AD的發(fā)病機制和臨床治療藥物以及預防方面進行綜述。

1 阿爾茨海默癥的發(fā)病機制

形成AD 的原因和機理較為繁雜。經過不斷地研究，發(fā)現(xiàn)其主要發(fā)病機制包含Aβ的變性和沉淀聚集、Tau 形成大量磷酸化衍生物、膽堿（choline）的失衡、遞質的異常及線粒體自噬功能障礙等［3］。下面將發(fā)病機制一一列舉并進行闡述。

1.1 Aβ蛋白的異常沉淀

淀粉樣前體蛋白（amyloid precusor protein，APP），其處在機體的21 位染色體中，是由770 個氨基酸殘基組成的，是一種在腦部廣泛存在的跨膜類蛋白。該蛋白在β和γ分泌酶的誘導下，降解為Aβ40和而源自于APP 的Aβ，是一種具有較強自聚性的生理性肽。很容易形成難溶解的沉淀物［5］。當腦內過量生成和聚集，就會產生一定的神經毒性［2］。

正常人體內所產生的Aβ蛋白可以通過一定的清理機制來清除，不過在AD 病人的機體中，該蛋白的形成和代謝存在著失衡的現(xiàn)象，故易造成該蛋白沉積，進而可能造成機體的突變、Tau 的大量磷酸化衍生物的形成以及遞質的失衡，最終導致機體的記憶出現(xiàn)障礙。研究表明［6］，該蛋白還能夠造成胞膜損傷，進而細胞外的Ca2+過度內流，而出現(xiàn)過多的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS），其能夠推動應激作用的發(fā)生，同時刺激載脂蛋白的釋放，從而造成神經元發(fā)生變異，并導致功能障礙甚至細胞的消亡，此時，患者則會表現(xiàn)出癡呆的癥狀［7］。

1.2 Tau 蛋白的過度磷酸化

Tau 是一類和機體的微管存在很大關聯(lián)的蛋白類物質。它負責平衡微管的結構，同時還是神經元的組成部分，對其胞內和胞間的信息傳遞最為重要，并與細胞的有絲分裂等多種功能相關［8］。

正常情況下，Tau 通常呈現(xiàn)為磷酸化以及去磷酸化的狀態(tài)，且兩種狀態(tài)保持在一個穩(wěn)定的平衡點上。而在該病癥患者的腦部，則會出現(xiàn)過多的Tau。且其中正常的Tau 占比降低，過多的磷酸化衍生物富集，以雙螺旋形式出現(xiàn)，并最終造成NFTs［9］。NFTs 的異常沉積是AD 等神經衰退性疾病常見的病理現(xiàn)象［6］。它能夠引起軸突傳送發(fā)生故障，突觸丟失，同時引起神經炎癥。且該病癥的末期一般會伴隨較多的NFTs 出現(xiàn)，這就造成了細胞失常，并引起AD 癥狀的形成。NFTs 還會造成各種功能型蛋白的作用無法發(fā)揮，神經元的破壞更嚴重，從而導致癡呆［10］。

1.3 膽堿能系統(tǒng)的異常

膽堿能體系負責調控機體的學習以及記憶能力。其發(fā)生異常也被認為是參與AD 發(fā)生與發(fā)展的重要因素之一［11］。AD 患者膽堿功能異常的癥狀早于其他任何癥狀，而AD 特征之一神經元的凋亡也主要發(fā)生在膽堿能神經元。而其中乙酰膽堿（acetyl choline，ACh）的不足會造成機體皮質以及海馬功能障礙，進而造成機體的記憶以及動作等出現(xiàn)失常［12］。突觸前的α7 煙堿ACh和機體的記憶有很大的相關性。在該癥的初始階段，ACh 的分泌增加，而到了末尾階段，則ACh 的分泌降低。有數據表明。該遞質受體密度和患者的神經元性能、突觸性能以及機體的動作和認知等都有相關性［13］。

1.4 炎癥反應

炎癥反應是機體在面對應激及損傷等打擊時的細胞分子反應，其作用是試圖防御損害。炎癥反應與AD 密切相關，機體里的神經體系包含了神經元以及膠質細胞兩個模塊，而膠質細胞則是由小膠質細胞（microglia，Mi）、少突膠質細胞（oligodendrocyte,OL）和成體干細胞（adult stem cell,As）等細胞所構成。Mi，即為小膠質細胞。它是AD 病癥產生的主要影響因子。常規(guī)條件中，Mi 保持靜息的形式，而出現(xiàn)AD 癥狀時，則Mi 被激活，從常規(guī)的分支形態(tài)變換成了變形蟲的形式［14］，并產生了吞噬的性能。然而由于受到Aβ的刺激，小膠質細胞在有吞噬功能的同時，也釋放出了炎癥因子，從而導致了炎癥的發(fā)生。Mi 的失常造成無法對炎癥進行控制，同時脂質載體消失，進而促使神經元遭到破壞，隨即生成Aβ，并激發(fā)更為嚴重的炎癥以及Tau的大量磷酸化衍生物的形成［15］。故而該反應被認為是AD 產生和發(fā)展重要誘因之一。

1.5 谷氨酸系統(tǒng)的異常興奮

谷氨酸是機體神經體系里關鍵的興奮調控遞質，主要負責人類的很多功能，包括突觸的輸送和塑造、神經元的生長、分化以及學習記憶等。谷氨酸在神經細胞的信息傳遞中發(fā)揮著重大的作用，所以一旦神經細胞持續(xù)并且異常的興奮，就會導致神經細胞受到不可逆的損害［16］。

研究表明，迅速激活N-甲基-D-天冬氨酸（Nmethyl-d-aspartic acid，NMDA），能夠顯著增加APPα的分泌，并造成Aβ的合成減少［17］。這是由于受到刺激的NMDA 受體提高了APP 非淀粉樣蛋白通路的活力，從而降低了淀粉樣蛋白通路的活力。然而，長時間的激活NMDA 反而會增加淀粉樣蛋白通路的活力。神經元受到了高濃度谷氨酸的持續(xù)作用，從而使NMDA被蛋白激酶誘導發(fā)生轉變，提高Aβ的含量。最終導致AD 患者的廣泛皮質及海馬萎縮、氧自由基的堆積、線粒體功能障礙，并造成神經元損壞［18］。

1.6 線粒體功能紊亂

線粒體在機體內發(fā)揮著重要的作用，它是大部分ATP 和ROS 產生的來源，并且參與大部分的機體活動，如維持鈣離子的穩(wěn)態(tài)、細胞的信息傳遞及細胞凋亡等，因此被稱為“動力工廠”［19］。

由于線粒體具有調控凋亡信號的作用，所以對于神經元極為重要。在正常的狀態(tài)下，線粒體處于分裂和融合的動態(tài)平衡中。在AD 的早期，Aβ可以通過降低線粒體的融合，從而引發(fā)線粒體的片段化，而線粒體片段化在Aβ誘導的神經突觸異常和神經元功能障礙中發(fā)揮著極為重要作用［20］。有研究表明，該癥患者腦細胞的線粒體功能持續(xù)降低，造成相應的酶活性降低，并伴隨著神經元的損害，最終導致AD 患者病情加重。

1.7 其他

1.7.1 腸道微生物的失調

體內的菌群環(huán)境也是評估人類的健康與否的關鍵變量。腸道菌群有著非常顯著的調控功效。大量的數據顯示，體內菌群的種類和多少都和人類的感知情緒以及相關的病癥存在很大關聯(lián)［21］。

1.7.2 鈣內流

Ca2+對人類的細胞行為有很重要的影響，它參與了機體內各種形式的生理行為，同時也是病癥的關鍵媒介［22-23］。Aβ的反應原理是通過誘導神經元中的Ca2+失衡，增加靜息形式的Ca2+的含量，造成機體對Ca2+涉及的病變行為更加敏感。Ca2+內流對興奮的調控能夠造成突觸減少結構破壞，進而造成神經出現(xiàn)故障。大量的神經故障會造成AD 的末期癥狀，歸根結底，這是因為機體中的突觸結構改變，而不是神經元的凋零［24-25］。

2 治療阿爾茨海默癥的藥物

在治療AD 的藥物中，被廣泛應用于臨床的包括ACh 酯酶抑制劑和促進谷氨酸（glutamic acid，Glu）的制劑。同時，存在很多仍舊在試驗階段的藥物，這些新型的藥物是治療AD 新的思路［26］。以下依次對阻礙ACh 酯酶和促進Glu 的藥物進行概述。

2.1 膽堿酯酶抑制劑

膽堿酯酶在參與神經傳導過程中占有極其重要的地位。這種活性酶主要位于運動神經末端突觸后膜以及大腦神經突觸上。膽堿酯酶通過使乙酰膽堿水解，然后阻斷神經傳導過程。膽堿酯酶不但可以參與神經細胞的形成，還可以參與神經細胞的發(fā)展［27］，所以膽堿系統(tǒng)一旦被破壞，就會引起AD 的發(fā)生。因此想要提高學習和記憶的能力，可以提高體內乙酰膽堿的濃度，即抑制乙酰膽堿脂酶的產生，從而能夠改善AD 癥狀。

2.1.1 多奈哌齊

該藥物為一款可逆性的阻礙ACh 酯酶的制劑，對AD 病癥的作用良好。它是國際上首個被批示能夠作為治療AD 病癥的制劑，常被用于不同程度的AD 病患診療，覆蓋率非常高。有數據顯示該藥物能夠顯著地改善病人的記憶問題，提高病患的行為能力［28］。同時，多奈哌齊也是僅有的一款能夠對神經元起到保護功效的制劑。

2.1.2 利斯的明

利斯的明屬于第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑，作用部位主要位于海馬回以及皮質層內，能夠抑制乙酰膽堿酯酶的活性，從而改善AD 的癥狀［29］。利斯的明可以改善輕、中、重度的AD 患者癥狀，而且對于晚期的AD 患者效果更加顯著。利斯的明的毒副作用小，對消化系統(tǒng)有一定的不良反應。

2.1.3 加蘭他敏

加蘭他敏屬第二代的可逆性阻礙ACh 酯酶的制劑，此制劑能夠和突觸中的ACh 形成競爭狀態(tài)，并降低ACh 和相應酯酶的相互作用，因此減小ACh 被酶解的可能性［29］。加蘭他敏在使用時常伴有消化道不良反應，因此有消化道疾病的患者應當謹慎使用［30］。

2.2 谷氨酸受體拮抗劑

谷氨酸能系統(tǒng)與人體學習記憶等功能息息相關。谷氨酸神經元突觸過度興奮會影響神經系統(tǒng)，導致神經元受到損傷，進而產生多種神經系統(tǒng)的疾病。所以谷氨酸能系統(tǒng)是繼膽堿能系統(tǒng)之后的第二治療靶點。美金剛為一款對NMDA 受體有拮抗作用的藥物。該制劑為首個美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）準許用在中、重型AD 患者中的制劑，不過對于癥狀較輕的病人沒有顯著的作用。它能夠調控NMDA 的活性，但并不影響其生理活性。所以，美金剛能夠對神經元起到保護，進而保障Glu 能神經元的輸送［31］。美金剛耐受性好，不良反應的發(fā)生率較小。

2.3 鈣離子拮抗劑

在科技的不斷發(fā)展下，越來越多的研究表明：大量的Ca2+發(fā)生內流，是造成腦部的皮質凋亡的潛在成因。而AD 患者的腦部也有數據顯示，存在Ca2+平衡狀態(tài)的波動。而拮抗藥物的攝入能夠有效地降低Ca2+的內流現(xiàn)象，并對神經體系起到保護作用［32］。目前已到達臨床階段的制劑有雙氫吡啶類如尼莫地平等［33］。

2.4 抗氧化劑

自由基作為機體的代謝通路里形成的氧化產物，其自身存在很強的活性。自由基的水平保持穩(wěn)定是機體正常運轉的前提，其水平過高，則易氧化應激，從而引起神經退行疾病。而抗氧化劑則可以清除體內多余的自由基，從而防御疾病的發(fā)生。主要藥物有：如VE、VC和美拉酮寧［34］。

2.5 抗炎藥物

慢性炎癥是該AD 的一個誘因。在該病癥人員的腦部，細胞因子的增多，證明AD 發(fā)病過程中炎癥反應的參與。因此，抗炎藥物可以緩解因炎癥而引起的神經細胞的損傷。一般臨床使用的藥物有：雷公藤內酯醇和非甾體抗炎藥，如布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、舒林酸等［35］。

2.6 作用于Tau 蛋白的藥物

Tau 的過多磷酸化衍生物富集，以雙螺旋構造的形式出現(xiàn)，進而形成神經元纖維纏結，這些物質接觸到Aβ，從而引發(fā)了AD 的產生。因此，將Tau 蛋白作為藥物作用部位，能夠降低NFTs 的產生，從而緩解AD［36］。糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase，GSK）是一類Tau 發(fā)生失衡狀態(tài)的不可或缺的酶，因此，對GSK 的酶活性進行阻礙，能夠有效地減少Tau 的磷酸化現(xiàn)象，進而有效的改善AD 的癥狀。

2.7 中藥治療

AD 在中醫(yī)領域里，屬于老年呆病，病灶包括癡、癲、忘性大等。歸根結底，它是由于腎虧髓虛造成，表象即為血瘀痰阻，診療的方案包括復方、某一味藥或者是針灸的方法。復方如補腎填精方（主藥為熟地黃、龜甲膠等）、補腎祛痰化瘀方（主藥為黃芪、何首烏、益智仁、石菖蒲等）、補腎健脾方（主藥為薏苡仁、淫羊藿）及益氣聰明湯（主藥為紅參、黃芪、熟地黃、鹿茸、田七）等［37］。在中醫(yī)藥治療中，復方可通過單藥的相輔相成全面治療，具有整體治療的優(yōu)勢。但中藥單藥具有精準、高效、結構穩(wěn)定等特點。通過統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，所有治療AD 的方劑中使用頻率最高的是人參，其次是遠志、甘草、當歸、茯神等［38］。

隨著時代的發(fā)展，人口老齡化的不斷加劇，AD 的發(fā)病率也逐年呈增加趨勢。這是給家庭及社會帶來經濟負擔。近些年來，科研人員對AD 的發(fā)病機制進行不斷的探索和研究，獲得了很大的研究成果。但大部分研究依舊集中在細胞學水平及動物模型實驗上，少數中西藥聯(lián)用實驗雖是通過臨床患者證實療效，但對其內在機制進行進一步探究很少有報道。從目前的藥物研發(fā)過程來看，能夠通過臨床試驗測試并順利上市的AD 治療藥物并不多。因此，在未來應用藥物對AD 進行治療的研究中，應該對有效藥物進行更深入的機制性研究，并將有效藥物盡可能地推廣到臨床患者的治療中去，讓這些藥物能更有好地應用到AD 的治療中。