間充質(zhì)干細(xì)胞雙向調(diào)節(jié)腫瘤疾病

趙江豪 崔世聰 郭春燕

河北北方學(xué)院，張家口，075000，中國

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一類具有多重分化能力的祖細(xì)胞，根據(jù)來源不同，分為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC）、胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞（placental mesenchymal stem cell，PMSC）、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（umbilical cord mesenchymal stem cell，UC-MSC）和脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（adipose tissue-derived stromal cell，ADSC）四種類型。MSCs 首次發(fā)現(xiàn)來源于骨髓，之后的研究發(fā)現(xiàn)，MSCs 因含有自身特有的表面標(biāo)志物，使其便于在多種組織中分離，如胎盤、臍帶和脂肪組織等。MSCs 有自我更新和分化成其它組織細(xì)胞的能力［1］。MSCs 的這種特性使其在治愈多種疾病方面發(fā)揮了極為重要的作用。MSCs 表面包含許多趨化因子和細(xì)胞因子受體，腫瘤細(xì)胞利用自分泌或旁分泌等方式產(chǎn)生一些可溶性因子，進(jìn)而使MSCs 更方便、更快速地靶向腫瘤的細(xì)胞，加強(qiáng)了MSCs 歸巢進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的能力［2］。然而，MSCs 在某些情況下對腫瘤細(xì)胞的促進(jìn)作用也不能忽視。因此，本文綜述MSCs 對于腫瘤疾病促進(jìn)或者抑制作用，為科學(xué)合理地開展MSCs 的臨床試驗提供參考。

1 ADSC 對腫瘤疾病的雙向調(diào)節(jié)

1.1 ADSC 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長

ADSC 可以促進(jìn)多種癌癥的發(fā)展，腹部肥胖，脂肪增多，會導(dǎo)致瘦素中幾個基因改變，進(jìn)而影響MSCs 在腫瘤微環(huán)境里面的生物學(xué)特性，使ADSC 演變?yōu)榧涌炷[瘤發(fā)育的成纖維細(xì)胞，促進(jìn)雌激素/孕激素受體陽性的乳腺癌發(fā)生［3］。ADSC 和腫瘤的微環(huán)境也有很大關(guān)聯(lián)，癌癥或炎性細(xì)胞產(chǎn)生分泌因子，單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）以及基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromal cel1 derived factor-1，SDF-1），加強(qiáng)ADSC 歸巢能力從而遷移到腫瘤微環(huán)境中，促進(jìn)癌癥細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移。進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的ADSC 進(jìn)而產(chǎn)生血小板衍生因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），兩個因子表達(dá)的促血管生成因子和趨化因子加快了內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與腫瘤新血管的生成，促進(jìn)腫瘤生長與發(fā)展。同時腫瘤對ADSC 會發(fā)動旁分泌作用，促使ADSC 轉(zhuǎn)變?yōu)橹С帜[瘤生長的成纖維細(xì)胞［4］。

ADSC 還可以通過和某種癌癥細(xì)胞的相互作用，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的發(fā)展，例如腎上腺皮質(zhì)癌（adrenocortical carcinoma，ACC）促使ADSC 中與成熟脂肪細(xì)胞特異表達(dá)有關(guān)的三個基因—脂聯(lián)素（adiponectin，ADP），脂肪酸結(jié)合蛋白-4（fatty acid binding protein-4，F(xiàn)ABP-4）和激素敏感脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HSL）的表達(dá)降低，使ADSC 很難轉(zhuǎn)化為成熟的脂質(zhì)細(xì)胞，引誘ADSC 轉(zhuǎn)化為與腫瘤生長有關(guān)的肌纖維細(xì)胞。ADSC也使腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞的MEK 表達(dá)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）磷酸化顯著增加，增加ACC 細(xì)胞對葡萄糖的攝取和代謝能力，促進(jìn)ACC 細(xì)胞的增殖，ADSC 還使ACC 細(xì)胞中局部黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）和Fascin-1 的蛋白質(zhì)表達(dá)增加，這些蛋白質(zhì)在ACC 細(xì)胞遷移和侵襲所必需的片狀脂蛋白，絲狀偽足與黏著斑的形成中起很大作用，進(jìn)而加強(qiáng)了ACC 細(xì)胞的遷移與侵襲能力［5］。ADSC 可沿SDF1α-CXCR4 趨向軸向化學(xué)殘留的三陰性乳腺癌細(xì)胞遷移，之后ADSC 會以一種旁分泌的方式分泌成纖維細(xì)胞生長因子2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2），F(xiàn)GF2 通過與它的四種受體其中之一結(jié)合驅(qū)動細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶ERK 的酪氨酸磷酸化，促進(jìn)了三陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖與抗凋亡蛋白的轉(zhuǎn)錄［6］。ADSC 大量表達(dá)三陰性乳腺癌腫瘤內(nèi)溶血磷脂受體-1（lysophospholipid receptor-1，LPA-1）和自分泌蛋白，二者的大量表達(dá)降低了三陰性乳腺癌細(xì)胞的凋亡能力［7］。

ADSC 還能增強(qiáng)癌癥細(xì)胞的耐藥性，ADSC 通過釋放趨化因子CXCL-1，降低微小RNA-106a（miR-106a）的表達(dá)，并且增加三陰性乳腺癌細(xì)胞里面腺苷酸三磷酸結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G 超家族成員-2（adenosine triphosphate binding transporter G-2，ABCG-2）的表達(dá)，加快三陰性乳腺癌細(xì)胞中阿霉素的外排，減少阿霉素在細(xì)胞積累，進(jìn)而增強(qiáng)對阿霉素的敏感性，達(dá)到增強(qiáng)其對阿霉素的耐藥性目的［8］。

1.2 ADSC 抑制腫瘤細(xì)胞生長

ADSC 對不同癌癥細(xì)胞通過不同的機(jī)制產(chǎn)生抑制能力。ADSC 能夠調(diào)控膀胱腫瘤細(xì)胞中的周期蛋白依賴性蛋白激酶-1（cyclin-dependent protein kinase-1，CDK-1）失調(diào)和細(xì)胞周期蛋白A 表達(dá)，使膀胱腫瘤細(xì)胞的S 期阻滯，并且抑制膀胱腫瘤細(xì)胞中Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)，抑制膀胱腫瘤細(xì)胞的增殖，侵襲和遷移。另外還可激活caspase-3/7 信號通路，促進(jìn)乳腺腫瘤的細(xì)胞凋亡。ADSC 通過以上方式達(dá)到抗膀胱腫瘤的能力［9］。

ADSC 作為載體具有易獲得、壽命長、增殖快和體外衰老慢等特點。因此ADSC 還可作為載體與抗癌藥物融合，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。例如將吡柔比星嵌入聚乳酸/乙醇酸中，制成納米顆粒，以ADSC 做載體治療胰腺癌，可以將吡柔比星藥物靶向胰腺癌細(xì)胞的中心部位，更好地抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖和促進(jìn)其細(xì)胞凋亡。同時這種載體復(fù)合物通過緩慢釋藥，增加用藥安全性，減少炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生［10］。紫杉醇和ADSC載體結(jié)合可以直接抑制上皮性卵巢癌（ovarian cancer，OVCA）的活性，該結(jié)合物可以與OVCA 細(xì)胞聚集成異性紅細(xì)胞，抑制OVCA 細(xì)胞對紫杉醇藥物的耐藥性和細(xì)胞的生存與遷移能力［11］。將E7’抗原（E7’）修飾為非致癌蛋白和蛋白疫苗，與ADSC 結(jié)合成結(jié)合物，增加結(jié)腸癌與路易斯肺癌的細(xì)胞凋亡速率，降低癌癥細(xì)胞中血管內(nèi)皮細(xì)胞CD-31 和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，對腫瘤血管的生成與生長產(chǎn)生抑制作用，還通過激活自身CD4+T和CD8+T 細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）的活性，增強(qiáng)自身對癌癥細(xì)胞的免疫力，從而達(dá)到抗路易斯肺癌和結(jié)腸癌腫瘤的作用［12］。

2 UC-MSC 對腫瘤疾病的雙向調(diào)節(jié)

2.1 UC-MSC 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長

UC-MSC 通過分泌一些趨化因子和生長因子，以及調(diào)控一些信號通路促進(jìn)多種癌癥的發(fā)展。例如UC-MSC 通過瞬時激活ERK1/2 和Akt 信號途徑并且釋放可溶性因子，促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）細(xì)胞的增 殖，同時UC-MSC 分泌的GRO 和白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）以及其他趨化因子（NAP-2，ENA-78 和GCP-2）與其共享的受體CXCR-1 和CXCR-2 結(jié)合，促進(jìn)GBM 細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲，同時還促進(jìn)腫瘤血管生成［13］。肝癌細(xì)胞可誘導(dǎo)UC-MSC 中波形蛋白，成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）和miR-211 的表達(dá)增多，使臍帶干細(xì)胞向與癌生長相關(guān)的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，之后促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖，遷移與侵襲能力，促進(jìn)肝癌腫瘤的生長［14］。UC-MSC 與胃癌細(xì)胞相互融合，融合細(xì)胞里面的PCNA 以及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白（cyclin D1）的表達(dá)能力得到顯著提高，進(jìn)而增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的生長能力，同時融合細(xì)胞表現(xiàn)出上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的轉(zhuǎn)變，例如融合細(xì)胞里面的E-鈣黏蛋白的表達(dá)能力出現(xiàn)下坡趨勢，波形蛋白，N-鈣黏蛋白，α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）和FAP 的表達(dá)提高。進(jìn)一步提高胃癌細(xì)胞的增殖，遷移以及侵襲能力，促進(jìn)胃癌腫瘤在小鼠體內(nèi)的生長能力［15］。尼古丁處理過的UC-MSC，通過誘導(dǎo)EMT 過程，增強(qiáng)其向肺癌細(xì)胞的遷移能力，同時使UC-MSC 中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的表達(dá)水平提高，IL-6 在Janus 激酶/轉(zhuǎn)錄激活因子3（janus kinase/transcriptional activator 3，JAK/STAT3）過程中參與肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高致瘤以及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，使肺癌細(xì)胞變得更具有侵襲性［16］。

2.2 UC-MSC 載體以及融合物對腫瘤疾病的抑制作用

肺腺癌細(xì)胞的惡性增殖活性，遷移能力都受到UC-MSC 的抑制影響。因此UC-MSC 對于肺腺癌的抑制能力，可以更好的應(yīng)用于抗腫瘤藥物的載體，使其也起相同的作用效果［17］。UC-MSC 以及修飾過的工程化UC-MSC 可以作為抗腫瘤基因載體，延長藥物的半衰期和減弱基因在體內(nèi)可能產(chǎn)生的細(xì)胞毒性，進(jìn)一步使融合物更好發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用。例如UC-MSC 作為干擾素-β（interferon-β，INF-β）的載體，用于治療三陰性乳腺癌，通過觸發(fā)caspase-8，caspase-9和caspase-3 的激活，降低抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達(dá)和誘導(dǎo)JAK/STAT 信號傳導(dǎo)這三個方式加快三陰性乳腺癌細(xì)胞的凋亡，抑制三陰性乳腺癌腫瘤的生長［18］。Ad-hTERTp-IL24 修飾的UC-MSC 載體，可與腺病毒，5-氟嘧啶融合，用于抑制肝癌腫瘤細(xì)胞的繁衍，該結(jié)合物分泌大量的IL-24，進(jìn)而激活P38MAPK 途徑，殺傷肝癌細(xì)胞。同時增加Bax 蛋白的表達(dá)，減弱Bcl-2 蛋白的表達(dá)和其他凋亡蛋白（如PARP，caspase-3 和caspase-9）被切割并激活，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡，抑制肝癌腫瘤的生長［19］。

UC-MSC 分泌的細(xì)胞外囊泡或外泌體，也可作為基因載體，抑制腫瘤生長。例如UC-MSC 分泌的細(xì)胞外囊泡，作為SiRNA 的載體，用于治療結(jié)腸腺癌（colonic adenocarcinoma，COAD），SiRNA 可 抑 制COAD 中 長的非編碼RNA（ELFN1-AS1）的表達(dá)，使ERK 的無法激活，進(jìn)一步使波形蛋白的表達(dá)水平降低和使E-鈣黏蛋白的表達(dá)水平提高，使COAD 細(xì)胞的EMT 過程受到抑制，從而抑制COAD 細(xì)胞增殖和遷移，抑制COAD腫瘤的發(fā)展［20］。UC-MSC 分泌的細(xì)胞外囊泡，作為miRNA-302a的載體，用于治療子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC），富含miRNA-302a 的細(xì)胞外囊泡下調(diào)EC細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白D1 和Akt 的蛋白表達(dá)水平以及Akt 的磷酸化程度，使EC 細(xì)胞的增殖與遷移能力減弱［21］。UC-MSC 分泌的外泌體，可作為miRNA-148b-3q 的載體，用于治療乳腺癌細(xì)胞。該結(jié)合物促進(jìn)miRNA-148b-3p 的表達(dá)，使乳腺癌細(xì)胞中E-鈣黏蛋白，Bax 的蛋白表達(dá)增多，使波形蛋白，Bcl-2 和Bcl-xl 的蛋白表達(dá)減弱，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的凋亡，同時還能抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移、增殖和侵襲［22］。

3 PMSC 對腫瘤疾病的雙向調(diào)節(jié)

3.1 PMSC 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長

人胎盤來源的MSCs 使癌癥細(xì)胞里面的細(xì)胞因子與趨化因子的表達(dá)能力減弱，進(jìn)而抑制癌癥細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲和癌癥腫瘤血管的生成，達(dá)到抗腫瘤效果。例如人胎盤來源的MSCs 可通過人白介素1 受體拮 抗 劑（Interleukin-1 receptor antagonist，IL-1ra）或 者利用其它介質(zhì)（IL-12，IL-18，INF-γ受體及其相應(yīng)的細(xì)胞因子）增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)中NK 細(xì)胞的抗腫瘤活性。同時，與TLR-3 的機(jī)制不同，人胎盤來源的MSCs 也可通過誘導(dǎo)TLR-3 來增強(qiáng)NK 細(xì)胞的抗腫瘤活性［23］。人胎盤絨毛來源的間充質(zhì)干細(xì)胞抑制三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）細(xì)胞的增殖、遷移，抑制TNBC 細(xì)胞中細(xì)胞因子和趨化因子（IL-10，IL-12，CXCL-9 和CXCL-10）的表達(dá)。IL-10 表達(dá)的降低，會引起VEGF，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和MMP-9 的合成，阻止TNBC 腫瘤血管的生成。CXC 趨化因子也是血管生成的啟動子，CXCL-9 和CXCL-10 的表達(dá)降低也可抑制TNBC 腫瘤血管的生成［24］。人羊膜來源的MSCs 通過下調(diào)參與癌癥細(xì)胞G0/G1 期的基因表達(dá)和S 期與DNA 復(fù)制時相關(guān)的基因的表達(dá)能力，例如細(xì)胞周期蛋白（CCND-2、CCNE-1、CCNH），細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK-4、CDK-6、CDK-2），微染色體維持復(fù)合物的成分（MCM-2、MCM-4、MCM-5）和增殖細(xì)胞核抗原，降低造血與非造血癌細(xì)胞的增殖能力［25］。

3.2 PMSC 載體及融合物對腫瘤疾病的抑制作用

PMSC 可用于抗腫瘤藥物和分子的載體，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。例如人足月胎盤的羊膜MSCs 可作為紫杉醇的載體，羊膜MSCs 對紫杉醇的細(xì)胞毒性有抗性，并且可以隨時間釋放藥物，抑制了對紫杉醇有敏感的胰腺腫瘤細(xì)胞的增殖［26］。PMSC 作為miRNA-124的載體時，該結(jié)合物使神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中SCP-1 基因的表達(dá)下降，使神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞分化減少。同時作為miRNA-145 的載體時，PMSC 抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Sox-2 和Oct-4 的mRNA 與蛋白質(zhì)的表達(dá)，抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自我更新［27］。通過Lipofectamine 2000 介導(dǎo)的腺病毒將內(nèi)皮抑制素轉(zhuǎn)染到PMSC 中，該結(jié)合物可以靶向卵巢癌的細(xì)胞內(nèi)部釋放腺病毒，腺病毒通過復(fù)制破壞卵巢癌腫瘤細(xì)胞。同時，經(jīng)過溶瘤，新產(chǎn)生的病毒擴(kuò)散到周圍的腫瘤組織中，結(jié)合物還通過釋放內(nèi)皮抑制素抑制腫瘤的新血管生成，剝奪惡性腫瘤的營養(yǎng)，達(dá)到抗卵巢癌腫瘤的作用［28］。經(jīng)過修飾的PMSC 可以更好進(jìn)行腫瘤治療。例如腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的PMSC，該復(fù)合物使大腸膜腹癌的腫瘤結(jié)節(jié)大小減小和無腫瘤率的增加，抑制CRPC 腫瘤血管的生成和腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。同時該復(fù)合物保護(hù)腺病毒不受免疫系統(tǒng)的降解，延長其基因表達(dá)。使腺病毒更好的發(fā)揮抗大腸膜腹癌腫瘤的功能［29］。160/240 Gy 輻射強(qiáng)度的X 射線修飾PMSC 的可再生多表位整合球體，制成疫苗。該疫苗使肺癌腫瘤控制的SDF-1/CXCR-4和Akt-2/P-Akt 的信號分子丟失或者下降，促進(jìn)肺癌腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長。同時激活宿主細(xì)胞中免疫調(diào)節(jié)因子（INF-γ誘導(dǎo)蛋白、IL-4、IL-7、LIF、IL-12）的表達(dá)，減弱免疫抑制因子的表達(dá)，加強(qiáng)宿主細(xì)胞免疫系統(tǒng)，使其防御微環(huán)境復(fù)蘇，延長宿主細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境的生存周期［30］。在IL-6 啟動子的控制下，用雙順反子轉(zhuǎn)染PMSC 載體與腫瘤壞死因子凋亡配體（tumor necrosis factor apoptosis ligand，TRAIL）結(jié) 合，促進(jìn)TRAIL 在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平增加，同時該結(jié)合物激活caspase-3 增加多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的凋亡，抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對骨骼的破壞［31］。修飾的PMSC 也可作為藥物載體，DF 基因轉(zhuǎn)染的PMSC可作為藥物更昔洛韋的載體，用于治療結(jié)腸癌，通過加強(qiáng)結(jié)腸癌細(xì)胞中凋亡蛋白caspase-3 的表達(dá)能力，降低增殖蛋白增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的表達(dá)能力，進(jìn)而可以使結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖能力加強(qiáng)和使結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡能力減弱，使結(jié)腸癌腫瘤的發(fā)展與生長能力減弱［32］。

4 BMSC 對腫瘤疾病的雙向調(diào)節(jié)

4.1 BMSC 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長

BMSC 可加快癌癥細(xì)胞的生長，通過抑制自身免疫系統(tǒng)，分泌一些因子和增加促癌基因的表達(dá)。BMSC通過抑制CD4+T 細(xì)胞，降低Th1 和Th17 細(xì)胞的百分比，增加Th2 和Treg 細(xì)胞的百分比，因為Th1 細(xì)胞產(chǎn)生INF-γ并調(diào)節(jié)細(xì)胞有關(guān)的免疫反應(yīng)，Th2 分泌IL-4并抑制Th1 細(xì)胞有關(guān)的反應(yīng)，Treg 細(xì)胞分泌TGF-β和IL-10 發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，抑制效應(yīng)T 細(xì)胞。以上機(jī)制共同發(fā)揮抑制自身免疫系統(tǒng)的作用，促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤的增殖［33］。BMSC 通過分泌IL-6，提高肝癌細(xì)胞中IL-6R 和gp130 蛋白表達(dá)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，同時激活肝癌細(xì)胞里面的IL-6/STAT-3 信號傳導(dǎo)途徑，提高肝癌細(xì)胞中Bcl-2、CCND-1、MCL-1 和MMP-2四個基因的轉(zhuǎn)錄水平，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲能力［34］。BMSC 可增加胃癌細(xì)胞中c-Myc 癌基因的表達(dá)，顯著提高c-Myc 蛋白的表達(dá)，提高胃癌細(xì)胞的遷移能力，促進(jìn)胃癌腫瘤血管的生成，進(jìn)而加強(qiáng)胃癌腫瘤的生長能力［35］。

4.2 BMSC 抑制腫瘤細(xì)胞生長

BMSC 可使神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和遷移能力減弱以及加快神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡能力，利用激活神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞里面的caspase-3 和caspase-9 的蛋白表達(dá)，減弱Bcl-2 的蛋白表達(dá)能力，加快神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡，降低神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞里面的周期蛋白D1 的表達(dá)，令神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞停止在G1 細(xì)胞周期，同時BMSC通過抑制PI3K/Akt 信號通路抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長，BMSC 還在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞EMT 過程中降低波形蛋白，N-鈣黏蛋白的表達(dá)，提高E-鈣黏蛋白的表達(dá)，抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移，通過以上方面抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤的生長［36］。

4.3 BMSC 的外泌體及融合物對腫瘤疾病的雙向調(diào)節(jié)

來源于BMSC 的外泌體是一種直徑40～100 nm的小囊泡，BMSC 外泌體對胃癌與骨肉瘤腫瘤的發(fā)展達(dá)到促進(jìn)效果。外泌體可以使胃癌和骨肉瘤細(xì)胞中Hedgehog 信號通路達(dá)到激活狀態(tài)，從而提高信號分子Gli-1、Patched-1、Shh 和Smoothened 的 表 達(dá)，促 進(jìn) 骨肉瘤與胃癌細(xì)胞的增殖與遷移，加快骨肉瘤或胃癌腫瘤的生長［37］。BMSC 來源的外泌體EXOS 可以使骨肉瘤細(xì)胞中ATG5，Beclin1 和LC3-II 的水平升高，促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的自噬，增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲能力，促進(jìn)骨肉瘤腫瘤的生長［38］。外泌體可包裝蛋白質(zhì)，脂質(zhì)還有核酸，例如miRNA、長非編碼RNA（lncRNA）、基因組DNA、cDNA 等，靶向癌腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)或者抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)展。MiRNA-221 寡核苷酸轉(zhuǎn)染的BMSC 外排的外泌體，減弱胃癌細(xì)胞中PTEN 和P27 的表達(dá)能力，增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的增殖能力，另外結(jié)合外泌體還提高胃癌細(xì)胞的遷移與侵襲能力，同時加強(qiáng)胃癌細(xì)胞的致癌能力，增強(qiáng)胃癌腫瘤的生長?？赏ㄟ^研究在外泌體中對miRNA-221 具有抑制作用的抑制劑來達(dá)到抗腫瘤目的［39］。

外泌體結(jié)合某些miRNA 也有抑制腫瘤生長的作用。例如BMSC 分泌的外泌體可當(dāng)成載體與miRNA-126-3P 融合，靶向胰腺癌細(xì)胞，該載體復(fù)合物提高miRNA-126-3P 的表達(dá)水平并且下調(diào)胰腺癌細(xì)胞中MMP-9 的表達(dá)，同時降低胰腺癌細(xì)胞中增殖相關(guān)因子血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和侵襲相關(guān)因子（COX-2、MMP-14）的表達(dá)，利用以上方式對胰腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)，加快胰腺癌細(xì)胞凋亡的進(jìn)度，對胰腺癌腫瘤的生長產(chǎn)生抑制的效果［40］。當(dāng)外泌體與miRNA-1231 形成載體結(jié)合物，進(jìn)一步靶向胰腺癌細(xì)胞，使胰腺癌細(xì)胞的G0/G1 期發(fā)生停滯，從而降低胰腺癌細(xì)胞的增殖能力，另外使胰腺癌細(xì)胞的遷移，侵襲能力得到抑制，因此抑制胰腺癌腫瘤的生長［41］。BMSC 的外泌體作為miRNA-205 的載體，靶向前列腺癌細(xì)胞，載體復(fù)合物分泌的miRNA-205 與其靶基因RHPN-2，下調(diào)RNPN-2的表達(dá)，抑制前列腺癌細(xì)胞里面的Ki67，PCNA，MMP-2和Bcl-2 的蛋白表達(dá)，進(jìn)而使前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲的能力降低，因此可以抑制前列腺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移［42］。IL-12 通過慢病毒載體轉(zhuǎn)染到BMSC并成為融合物，把惡性腹水荷瘤小鼠的膜腹通透性降低，增加腹水中INF-γ的含量，減少VEGF 的含量，對小鼠的惡性腹水荷瘤達(dá)到抑制的效果，增加小鼠的存活時間［43］。

5 總結(jié)與展望

MSCs 是參與多種生理活動的多能干細(xì)胞，在不同的生理和病理環(huán)境中表現(xiàn)出多向性功能。MSCs 參與調(diào)控腫瘤的發(fā)展，MSCs 可以通過分泌介質(zhì)和細(xì)胞-細(xì)胞相互作用直接影響腫瘤細(xì)胞，并通過調(diào)節(jié)固有的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)和抑制腫瘤發(fā)展［44］。MSCs對于腫瘤具有雙向調(diào)節(jié)作用，MSCs 與腫瘤微環(huán)境相互作用，腫瘤相關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞直接存在于腫瘤微環(huán)境中，對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起著至關(guān)重要的作用［45］。不同的腫瘤源性MSCs 有其獨特的特點。我們應(yīng)該深入探討MSCs 與腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞之間的雙向影響規(guī)律，探索不同腫瘤源性MSCs 的潛在生物標(biāo)志物和治療作用。從而在對MSCs 功能及其機(jī)制的深入了解的基礎(chǔ)上促進(jìn)腫瘤治療策略的發(fā)展。