類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物治療近況

薛利敏 羅昆 王君雅 曲藝 王沛然

摘要 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以其對稱性、多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。RA的基本病理變化為滑膜炎，滑膜損傷，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。目前治療主要包括NSAIDs、DMARDs、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等?，F(xiàn)就RA的藥物治療展開綜述。

關(guān)鍵詞 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;藥物治療;非甾體抗炎藥

中圖分類號? R593.22? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2020）18-036-04

RECENT DEVELOPMENTS IN DRUG THERAPY FOR RHEUMATOID ARTHRITIS Xue Limin，Luo Kun，Wang Junya，et al.Hebei Yanda Hospital， Langfang 065000， China

Abstract? Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic， systemic autoimmune disease characterized by its symmetry and polyarthritis. The basic pathological changes of RA were synovitis， synovial damage， and eventually joint deformity. At present， the treatment mainly includes NSAIDs， DMARDs， glucocorticoids， biological agents， etc. This article reviews the pharmacological treatment of RA.

Key words? Rheumatoid arthritis;Drug treatment;NSAIDs

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA） 屬于一種累及全身及病因不明確的自身免疫性炎癥，全球發(fā)病率為0.5%～1.0%，主要病變損傷是使關(guān)節(jié)的滑膜破壞、骨質(zhì)破壞、最終導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)變形，影響關(guān)節(jié)的正常功能，進(jìn)而引起機(jī)體殘疾的發(fā)生[1]。有眾多研究表明，體重過重、吸煙、腸道菌群、感染、遺傳等眾多因素可能影響RA的發(fā)生、發(fā)展?，F(xiàn)如今階段，RA的治療原則主要是周身關(guān)節(jié)疼痛得到緩解，炎癥反應(yīng)得到改善，RA的發(fā)病進(jìn)展得到延緩，疾病的活動(dòng)性得到控制，預(yù)防該病導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展、降低致殘率[2]。在治療RA的過程中，主要有以下幾種方式：藥物治療、血漿置換或者是免疫吸附的方式進(jìn)行治療，另外還有外科方式進(jìn)行治療等。但最為常見的方式為藥物治療。本文主要介紹藥物治療的研究近況。

2016 年更新的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ EULAR）[3]建議RA診斷明確后應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)行抗風(fēng)濕藥物的治療。治療RA的藥物種類繁多，主要分為非甾體抗炎藥、可以對病情有一定改善作用的抗風(fēng)濕藥（DMARDs）以及糖皮質(zhì)激素和生物制劑。

1 非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）對治療RA是可能有效果的輔助性治療藥物。它的作用機(jī)制主要是使環(huán)氧化酶活性受到抑制，使前列環(huán)素、前列腺素的生成變少，同時(shí)也減少血栓素的生成，從而起到抗炎、緩解疼痛及使關(guān)節(jié)腫脹減輕的作用。主要包括水楊酸類、芳基烷酸類、吲哚乙酸類，NSAIDs對于RA患者關(guān)節(jié)疼痛的改善及其全身癥狀的緩解有重要作用。2008年ACR發(fā)表了該類藥物關(guān)于其在風(fēng)濕疾病領(lǐng)域中的作用及其地位是不可否認(rèn)的。但是該藥物對于RA患者在臨床治療中出現(xiàn)的如累及心血管、胃腸道、腎臟等損害的副作用不容忽視。因此對于NSAIDs的選擇上我們應(yīng)該注重應(yīng)用藥物個(gè)體化、劑量個(gè)體化，并且不主張同時(shí)使用兩種NSAIDs。

2 抗風(fēng)濕藥（DMARDs）

該類藥物發(fā)揮作用時(shí)間比較緩慢，大約需要1～6個(gè)月的期限，所以臨床上常被稱作慢作用藥。這類藥物不曾有顯著的抗炎、緩解痛腫的效果，但是其有起到使病情延緩及其進(jìn)一步進(jìn)展的作用。因此對于明確診斷的RA患者應(yīng)盡早使用DMARDs。病情重、多關(guān)節(jié)及臟器受累可考慮藥物聯(lián)合使用。在治療RA的過程之中，常見的臨床藥物主要有：甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺胺吡啶（SSZ）、來氟米特（LEF）、環(huán)磷酰胺、雷公藤、青藤堿等。在對該疾病進(jìn)行治療的過程之中，若無禁忌在DMARDs這類藥物中通常會(huì)首先選擇MTX，并且如果單用MTX癥狀不緩解，DMARDs可以兩種及以上聯(lián)合用藥，緩解病情，但應(yīng)注意監(jiān)測其副作用。

3 糖皮質(zhì)激素

因其具備抗炎作用，對于骨關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)較重的患者，給予激素短期治療，可使關(guān)節(jié)疼痛癥狀得到快速緩解。對于RA患者病情重，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹癥狀顯著，并且合并有血管炎的一些關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的全身癥狀可考慮使用糖皮質(zhì)激素（簡稱激素），對于不能耐受DMARDs藥物的可考慮給予激素作為“橋梁”治療的作用。激素治療RA的總原則：劑量小、療程短、與DMARDs藥物聯(lián)合應(yīng)用。

4 生物制劑

生物制劑同時(shí)被稱為生物抗風(fēng)濕藥物，相比于傳統(tǒng)抗風(fēng)濕疾病藥物，它是一種發(fā)揮作用更直接、針對性更強(qiáng)的治療藥物，并且對于RA病情進(jìn)一步進(jìn)展具有延緩作用。由于在臨床應(yīng)用中治療原發(fā)病的同時(shí)可使感染風(fēng)險(xiǎn)增加，腫瘤、狼瘡樣綜合征、脫髓鞘病變等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的增加，用藥前需進(jìn)行腫瘤篩查、結(jié)核篩查，除外活動(dòng)性感染。現(xiàn)階段治療RA的生物制劑主要包括腫瘤 壞死因子（TNF） –a抗拮抗藥、白細(xì)胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑、白細(xì)胞介素-6（IL-6）受體拮抗劑、抗CD20單抗、CTLA4-ig及 JAK 激酶抑制劑，它們分屬不同的藥物類別，具有不同的病理生理靶點(diǎn)。

4.1 TNF-a拮抗劑

TNF是一種可以促使關(guān)節(jié)炎癥疾病發(fā)展效率的信使蛋白。在TNF中最受人關(guān)注的是TNF-a拮抗劑，這種拮抗劑是由活化之后的單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等共同構(gòu)成，并且通過TNF受體1和2相互作用，促進(jìn)炎癥的發(fā)生。相關(guān)研究顯示，在RA病變的區(qū)域中這種拮抗劑的含量相對較高，證明其和病變之間有著相互聯(lián)系。TNF-a拮抗劑是在美國第一批上市的用于治療RA的生物制劑，主要包括英夫利昔單抗（inflixima商品名：類克）、依那西普（etanercept）、阿達(dá)木單抗（adalimumab）。類克在1998年正式在美國上市，并且于2007年底在中國獲得上市批準(zhǔn)?，F(xiàn)階段全世界范圍內(nèi)有100萬以上的RA患者使用這種藥物進(jìn)行治療。相關(guān)研究顯示，該藥和MTX聯(lián)合就可以有效改善患者的癥狀[4-5]，降低患者的病情活動(dòng)指數(shù) （DAS28）[6] 。依那西普（etanercept）則主要是利用自身的特殊性質(zhì)和TNF-a蛋白相互結(jié)合，阻斷 TNF受體所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致的免疫性癥狀。經(jīng)過臨床研究發(fā)現(xiàn)，Etanercpt可以有效的降低患者出現(xiàn)炎癥指標(biāo)幾率，并且可以減少患者骨質(zhì)受到破壞的情況[7-8]。除此之外， adalimumab是一種重組TNF-aIgG1單克隆抗體，2002年即被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批治療風(fēng)濕疾病。并且對于早期的RA患者可起到很好的療效[9]。

4.2 IL-1受體拮抗劑

白介素可以有效的誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的浸潤，并且產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，構(gòu)成滑膜炎以及血管翳的形成。人重組白介素-1受體拮抗劑是一種蛋白質(zhì)，其可以有效抗急性炎癥。這種白介素是受體拮抗劑通過非糖基化的行為重組而成，擁有一個(gè)額外的N-末端甲硫氨酸，和天然人體蛋白相比有一定差異，并且通過與IL-I受體結(jié)合來降低IL-a和IL-1β所擁有的活性。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，阿那白滯素能有效的提升心臟收縮能力，因此當(dāng)患者出現(xiàn)心包疾病或者是心臟衰竭的情況下，其可以是很好的選擇[10]。最近該藥獲得了FDA的批準(zhǔn)，被用來改善中度和重度的活動(dòng)性RA患者的癥狀，延緩關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)給患者帶來的傷害，使得患者的生活質(zhì)量得到進(jìn)一步提升[11]。 這種藥物的適用人群是十八歲以上的患者，并且對于應(yīng)用一種及以上抗風(fēng)濕藥物無效的RA患者。

4.3 IL-6 受體拮抗劑

LI-6受體拮抗劑是治療RA的一個(gè)關(guān)鍵受體阻滯劑，可以有效的中斷IL-6信號通路在RA患者機(jī)體中的傳播，延緩病情進(jìn)展發(fā)揮重要意義[12]。在RA患者機(jī)體中LI-6的濃度明顯較高，并且其導(dǎo)致炎癥不斷發(fā)展，使得RA患者的骨質(zhì)受到破壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形等致病情加重。IL-6受體拮抗劑可以有效的降低RA患者急性期有害蛋白的形成數(shù)量，控制破骨細(xì)胞數(shù)量的形成增多，使其炎癥反應(yīng)受到抑制。并且其可以用做中重度RA患者的治療。有部分研究發(fā)現(xiàn)由RA所引起的對胃腸道淀粉樣變導(dǎo)致的腹瀉有一定的療效[13]。在2016年更新的EULA指南[3]之中提到RA疾病治療的過程之中，生物抗風(fēng)濕藥物以及靶向合成抗風(fēng)濕藥物應(yīng)該和傳統(tǒng)的風(fēng)濕藥物相結(jié)合，在一些不能夠使用 DMARDs的患者之中，此類藥物可優(yōu)先選擇。

4.4 抗CD20單抗

利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）是一種可以和正常以及惡性B淋巴細(xì)胞表面的CD20抗原相互結(jié)合的一種單克隆抗體。Rituximab主要用于TNF-a拮抗劑難以起到較好作用的RA患者治療過程中。尤其是一些RA合并血管炎、冷球蛋白血癥患者[14]。在用此藥的患者中約有三成在第一次使用時(shí)會(huì)出現(xiàn)副作用，但是這種副作用通常都是輕度或者中度的，很少出現(xiàn)被迫停藥。在Rituximab組中，出現(xiàn)感染幾率扔然高于對照組[15-16]。

4.5 CTLAA-ig

阿巴西普（abatacept）可以和相關(guān)抗原呈遞細(xì)胞（CD80、CD86）相結(jié)合，中斷T細(xì)胞CD28與其之間的銜接，并且使得T細(xì)胞不在擁有活性。其與TNFi相比較，兩種療效相差不大，但是因?yàn)槠淇梢园邢蚣せ頣細(xì)胞，因此對于一些自身抗體為陽性并且有著免疫系統(tǒng)受損較為嚴(yán)重的RA患者療效更確切。相關(guān)研究[17]顯示，該生物制劑可改善因RA所致肺間質(zhì)病變所引起的肺部損害。Abatacept對于TNFi效果欠佳的RA患者是有效選擇之一。

4.6 Janus 激酶（ JAK） 抑制劑

JAK激酶抑制劑是能有效抑制機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞炎癥因子信號傳遞，并且是屬于一種小分子生物靶向藥。JAK激酶是參與RA發(fā)病發(fā)展的重要組成部分，和細(xì)胞因子的受體相互結(jié)合后被激活。而該抑制劑就是通過中斷其激酶的作用而發(fā)揮治療RA的效果。托法替尼以及巴西替尼是第一批被用來治療RA的口服JAK小分子抑制劑，上述兩種藥物在RA的治療過程之中通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)后表明，對于RA的臨床癥狀的緩解、疾病發(fā)病發(fā)展的延緩以及預(yù)后都有很好療效[18-19] 。

除此之外，自體干細(xì)胞移植、間充質(zhì)干細(xì)胞以及T細(xì)胞疫苗對于RA的治療可能會(huì)有一定的緩解，但是這種情況僅僅適用于一些其他方式難以奏效的RA患者，并且上述治療方式需嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，臨床效果需進(jìn)行進(jìn)一步臨床探究。最后，RA患者在經(jīng)過積極和正規(guī)的內(nèi)科治療之后，如果依舊不能使病情得到有效控制，那么為了降低患者的疼痛，使得患者的生活質(zhì)量進(jìn)一步提升，可以使用手術(shù)治療的方式。比較常見手術(shù)方式是滑膜切除術(shù)、軟組織修復(fù)以及人工關(guān)節(jié)置換術(shù)等。

綜上所述，RA的治療依舊是一個(gè)難題，傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥物可以被用來治療RA，但因?yàn)樗幬锏母弊饔?，因此在選擇治療方案的過程之中有著很大的局限性。生物制劑的產(chǎn)生對于那些難治性RA的治療有了全新的選擇。如果可以對RA的發(fā)病機(jī)理能進(jìn)行更深入的研究，對于RA的治療會(huì)有更一進(jìn)步的突破。

5 參考文獻(xiàn)

[1]? ? Blair HA，Deeks ED.Abatacept： a review in rheumatoid arthritis[J].Drugs，2017，77（11） ：1221-1233.