用途廣泛的β受體阻滯劑（上）

文/中日醫(yī)院心臟科主任醫(yī)師 柯元南 圖片提供/站酷海洛

臨床上常用的有一類藥物，作用于交感神經(jīng)末梢的β 受體(β1受體和β2受體)并抑制其活性，被稱為β 受體阻滯劑。由于交感神經(jīng)興奮可使血壓升高和心率加快，所以β 受體阻滯劑直接的臨床作用是可以降低血壓和減慢心率。β 受體阻滯劑是一類在各種心血管病中應用非常廣泛的藥物，從冠心病到高血壓，從心律失常到心衰，各種常見的心血管病幾乎都要用到β 受體阻滯劑。

第一個β 受體阻滯劑普萘洛爾是1958年由蘇格蘭藥理學家James Whyte Black 發(fā)明的，它是一種非選擇性的β 受體阻滯劑(同時可以抑制β1受體和β2受體)。James Whyte Black 因為發(fā)明了β 受體阻滯劑普萘洛爾的杰出成就，獲得了1988年諾貝爾醫(yī)學獎。

在普萘洛爾之后，陸續(xù)又發(fā)明了選擇性更高的β1受體阻滯劑，如阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、奈比洛爾等，以及兼有β 受體和α 受體阻斷的阿羅洛爾、拉貝洛爾和卡維地洛等。

為什么β 受體阻滯劑在心血管病領(lǐng)域有如此廣泛的用途？

回答這個問題要從人體的自主神經(jīng)系統(tǒng)說起。人體有一套自主神經(jīng)系統(tǒng)(包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng))，分布于內(nèi)臟各器官，如心臟、血管、肝臟、腸管、皮膚的汗腺、支氣管等，它們的作用相互拮抗，調(diào)節(jié)和控制著內(nèi)臟的功能。交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動不直接受大腦控制，故被稱為自主神經(jīng)系統(tǒng)。

刺激交感神經(jīng)能引起腹腔內(nèi)臟及皮膚末梢血管收縮、心搏加強和加速、血壓升高、心率加快、瞳孔散大、消化腺分泌減少、支氣管擴張、糖原分解增加、疲乏肌肉的工作能力增加等等。交感神經(jīng)的活動主要保證人體緊張狀態(tài)時的生理需要。

副交感神經(jīng)的作用則與交感神經(jīng)的作用相互拮抗。刺激副交感神經(jīng)可引起胃腸活動和消化腺分泌增加、瞳孔縮小、心率減慢、血壓降低、支氣管收縮、促進肝糖原合成以儲存能量。

正常情況下，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)這一套相互拮抗的自主神經(jīng)系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，以適應人體和環(huán)境的不同狀態(tài)。在各種心血管病(如心衰、冠心病、高血壓等)的病理狀態(tài)下，過度的交感神經(jīng)興奮往往會加重病情。因此，抑制過度激活的交感神經(jīng)活性成為一種可供選擇的治療方法。心血管病治療常用的是選擇性β1受體阻滯劑，而不用非選擇性的β 受體阻滯劑(β1、β2受體均阻斷)。因為支氣管平滑肌上分布有β2受體，該受體阻斷后可能會誘發(fā)支氣管痙攣而導致哮喘。

哪些心血管病治療離不開β受體阻滯劑？

1 慢性心衰

慢性心衰的治療離不開β 受體阻滯劑。心衰時，由于心臟排血量下降，會反射性地引起交感神經(jīng)興奮，刺激心肌收縮，心跳加快，來代償心排血量的下降。但是，交感神經(jīng)的興奮會激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，使心功能進一步惡化。研究證明，心衰時反映交感神經(jīng)興奮的血液兒茶酚胺(腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺)明顯升高，而且與心衰患者惡劣的預后相關(guān)聯(lián)。大規(guī)模臨床研究證明，用β 受體阻滯劑降低交感神經(jīng)興奮性，心衰患者的心血管死亡和因心衰惡化住院的幾率可降低30.0%。β 受體阻滯劑在慢性心衰中的應用已經(jīng)有許多大規(guī)模臨床試驗的證據(jù)，因此成為治療慢性心衰的基礎(chǔ)用藥。它和另一類藥物腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)聯(lián)合治療慢性心衰成為“黃金搭檔”。如果再加上醛固酮受體拮抗劑(MRA)，就是治療慢性心衰的“黃金三角”。歐美一些國家以及我國的《慢性心衰診斷治療指南》均將β 受體阻滯劑列為基礎(chǔ)用藥。

在臨床實際應用上目前還存在以下問題：①有些醫(yī)生和患者擔憂β 受體阻滯劑有對心肌的抑制作用，可能會加重心衰病情而不敢使用。②用量很小，達不到β受體阻滯劑應有的作用。β 受體阻滯劑對心肌收縮力的抑制作用是客觀存在的，在使用頭幾個月甚至可能有心功能的下降，但是繼續(xù)使用幾個月以后心功能會明顯改善。為了避免用藥早期心功能惡化、心衰癥狀加重，可以在醫(yī)生指導下從很小劑量開始，在2 ～4 個月內(nèi)增加藥量到目標劑量，或增加到患者能耐受的最大劑量。比索洛爾治療心衰的臨床研究顯示，心衰患者每日用比索洛爾5 毫克，僅能減輕癥狀，減少患者因心衰惡化而住院的比例，不能明顯減少心衰患者的死亡率；而每日改為10 毫克以后，心衰患者死亡率、心衰惡化住院率及猝死率均明顯改善。經(jīng)過臨床試驗證明，可以改善心衰患者預后的β 受體阻滯劑的目標劑量為：琥珀酸美托洛爾緩釋片95 毫克，每日2 次；比索洛爾5 毫克，每日2 次；卡維地洛25 毫克，每日2 次。有些患者開始可能不能耐受目標劑量，但是一定要有耐心，逐漸增加到能耐受的最大劑量并長期維持。在慢性心衰治療中我們用的是選擇性較高的β1受體阻滯劑，如琥珀酸美托洛爾緩釋片、比索洛爾，或同時兼有α1受體和β受體(包括β1、β2)阻斷作用的卡維地洛。

2 冠心病心絞痛

冠心病患者之所以發(fā)生心絞痛，是由于冠狀動脈狹窄引起心肌氧供求矛盾的激化。如果我們用β 受體阻滯劑抑制了交感神經(jīng)的活性，就可以抑制心肌的收縮力，同時還可以減慢心率和降低血壓，其綜合的效果是減少了心肌對氧的消耗，從而緩解心肌氧供求矛盾，達到預防發(fā)生心絞痛的目的。因此，β 受體阻滯劑可以用于治療心絞痛。對冠心病心絞痛患者來說，β 受體阻滯劑雖然不能如支架植入或外科搭橋手術(shù)那樣改善冠狀動脈的灌注，但它可以緩解心肌氧的供求矛盾，是預防心絞痛發(fā)作和提高患者運動耐力的基礎(chǔ)用藥。用β 受體阻滯劑后，由于其對心肌興奮性有一定抑制作用，因而還可以大大減少因心律失常(室性心動過速和心室顫動等)而致的心臟猝死的發(fā)生。(待續(xù))