奧氮平聯(lián)合鹽酸嗎啡緩釋片治療癌性疼痛的療效和安全性分析

王國(guó)平,李 霞，何 朗，張 燕

0 引 言

癌痛是世界范圍內(nèi)關(guān)注的公共健康問(wèn)題，晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率高達(dá)60%～80%[1]，嚴(yán)重干擾著患者的軀體、心理、精神及社會(huì)活動(dòng)，并且嚴(yán)重影響著生活質(zhì)量[2-4]。姑息治療是晚期癌癥的主要治療目標(biāo)，其中癌痛治療在姑息治療具有非常重要的地位。強(qiáng)阿片類(lèi)藥物是臨床上治療中、重度癌痛的首選藥物，但長(zhǎng)期使用后患者易產(chǎn)生耐受性和依賴性，隨著服藥劑量和爆發(fā)痛頻率的增加，部分患者的依從性也會(huì)有所降低，此外受胃腸道等不良反應(yīng)的影響可能會(huì)給患者增加新的痛苦，導(dǎo)致癌痛治療進(jìn)入瓶頸期[5]，報(bào)道表明50%～80%癌痛沒(méi)有得到有效控制[6]。阿片類(lèi)藥物是臨床上治療重度癌性疼痛的首選藥物，鹽酸嗎啡緩釋片是最常使用的阿片類(lèi)藥物，長(zhǎng)期使用后的主要限制在于可能出現(xiàn)藥物耐受，嗎啡耐受會(huì)導(dǎo)致其鎮(zhèn)痛效果減弱[7]。Hamdy等[8]發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物安非他酮可顯著減弱嗎啡耐受，并抑制嗎啡誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸和去甲腎上腺素)和炎癥水平升高。奧氮平是常用的抗精神障礙藥物，有研究指出奧氮平可減輕晚期癌性疼痛患者的疼痛感，改善其心理狀態(tài),還可通過(guò)改善患者的負(fù)性情緒減輕其主觀疼痛感[9]，奧氮平聯(lián)合鹽酸嗎啡緩釋片應(yīng)用于晚期癌性疼痛患者可能發(fā)揮協(xié)同作用。我科使用奧氮平聯(lián)合鹽酸嗎啡緩釋片治療經(jīng)常規(guī)治療效果不佳的晚期癌癥伴中、重度癌痛取得了較滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2015年1月至2019年6月在成都市第五人民醫(yī)院治療的伴中、重度癌痛的125例晚期癌癥患者資料，按癌痛不同止痛治療方法分為2組：采用奧氮平聯(lián)合鹽酸嗎啡緩釋片治療的62例為聯(lián)合組，單獨(dú)使用鹽酸嗎啡緩釋片治療的63例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診；②疼痛NRS評(píng)分為4～10分；③使用第一、二階梯止痛藥物治療無(wú)效，能配合疼痛評(píng)價(jià)，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①輕度癌痛患者；②極度衰竭，不能配合治療患者；③合并窄角型青眼、炎性腸梗阻、支氣管哮喘等有使用奧氮平及鹽酸嗎啡緩釋片禁忌證患者。2組患者在性別、年齡、分期、癌種類(lèi)型方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 伴中、重度癌痛的晚期癌癥患者一般臨床資料比較

1.2 用藥方法2組患者均采取常規(guī)抗腫瘤治療，對(duì)照組患者采用鹽酸嗎啡緩釋片(西南藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10930078)治療，起始劑量10～30 mg/次，每12小時(shí)1次，聯(lián)合組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用奧氮平(江蘇豪森藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20010799)，每晚睡前5～10 mg口服，2組患者治療療程均為2周，期間根據(jù)疼痛緩解程度調(diào)整鹽酸嗎啡緩釋片劑量，最大劑量270 mg/次。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 止痛治療效果評(píng)價(jià)比較2組患者用藥前及用藥后1周及2周的疼痛數(shù)字評(píng)分法(numeric rating scale，NRS)分值，評(píng)價(jià)治療前后疼痛緩解情況，包括：無(wú)痛(0分)，輕度疼痛(1～3分)，中度疼痛(4～6分)，重度疼痛(7～10分)。

1.3.2 患者焦慮、抑郁心理狀況評(píng)價(jià)比較2組患者治療后1周及2周的焦慮、抑郁心理狀況。采用綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表[10]進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括焦慮亞量表和抑郁亞量表。亞量表分值≥8分，則判定為具有焦慮和抑郁情緒患者，分?jǐn)?shù)越高表明焦慮或抑郁癥狀越嚴(yán)重。

1.3.3 患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)比較2組患者治療后2周的生活質(zhì)量改善情況，采用簡(jiǎn)明QLQ-C30腫瘤患者生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括5個(gè)功能領(lǐng)域(社會(huì)功能、情感功能、認(rèn)知功能、生理功能、日常生活)、1個(gè)癥狀領(lǐng)域(疲倦)和1個(gè)單項(xiàng)領(lǐng)域(睡眠)，分值0～100分，功能領(lǐng)域得分越高說(shuō)明功能狀況越好，癥狀領(lǐng)域得分越高表明癥狀越嚴(yán)重。

1.3.4 不良反應(yīng)記錄并比較2組患者治療后出現(xiàn)的主要藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 止痛治療效果比較治療前聯(lián)合組及對(duì)照組患者癌痛評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療1周后及2周后疼痛評(píng)分均得到一定程度的改善，且聯(lián)合組疼痛緩解情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 伴中、重度癌痛的晚期癌癥患者治療前后癌痛評(píng)分情況對(duì)比分)

2.2 對(duì)患者焦慮抑郁的影響比較治療前2組患者焦慮、抑郁評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后聯(lián)合組患者焦慮、抑郁改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，改善更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 伴中、重度癌痛的晚期癌癥患者治療前后焦慮、抑郁評(píng)分比較分)

2.3 生活質(zhì)量改善情況治療前2組患者在功能領(lǐng)域和癥狀領(lǐng)域及單項(xiàng)領(lǐng)域方面評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2周聯(lián)合組各項(xiàng)評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 伴中、重度癌痛的晚期癌癥患者治療后生活質(zhì)量改善情況比較分)

2.4 不良反應(yīng)2組患者主要不良反應(yīng)為便秘、排尿困難、乏力，2組發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。發(fā)生便秘者予乳果糖等通便藥物治療，鼓勵(lì)患者多飲水，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等對(duì)癥處理后癥狀均能減輕。排尿困難患者予腹部按摩，聽(tīng)流水聲音誘導(dǎo)排尿，針灸熱敷，必要時(shí)留置導(dǎo)尿后癥狀均能減輕。聯(lián)合組惡心嘔吐率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，考慮與奧氮平降低了鹽酸嗎啡緩釋片的致惡心、嘔吐不良反應(yīng)有關(guān)。聯(lián)合組頭暈、嗜睡率為37.09%，但程度均較輕，與對(duì)照組(26.98%)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 伴中、重度癌痛的晚期癌癥患者治療后的藥物不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

癌痛是腫瘤患者最常見(jiàn)的癥狀，從生理、心理、精神等多個(gè)方面嚴(yán)重影響中晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量，緩解疼痛是癌癥綜合治療的一個(gè)重要環(huán)節(jié)和內(nèi)容[11-12]。癌癥同時(shí)作為一種身心疾病，抑郁、焦慮的發(fā)生率在伴隨有癌痛的患者中較高[13]。張培新等[14]調(diào)查發(fā)現(xiàn)癌癥患者的焦慮、抑郁障礙發(fā)生率分別高達(dá)70.0%和77.3%。并且抑郁和焦慮常常進(jìn)一步加重癌痛的程度并影響到止痛治療的效果和患者的生活質(zhì)量，因此在癌痛評(píng)估和治療時(shí)不能忽視患者伴隨的抑郁和焦慮狀態(tài)[15-17]。

藥物鎮(zhèn)痛治療是控制癌痛最重要的手段，其中鹽酸嗎啡緩釋片是目前臨床上最常采用的治療中、重度癌痛的藥物，其藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，安全性高。盡管單獨(dú)使用阿片類(lèi)藥物可能使70%以上的癌痛患者疼痛緩解，但是長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生難受[18]，此外對(duì)伴有抑郁和焦慮的癌痛患者單獨(dú)使用阿片類(lèi)藥物效果較差，輔助用藥可以減少阿片類(lèi)藥物的用量及降低超大劑量阿片類(lèi)藥物不良反應(yīng)的作用，報(bào)道表明新型抗精神病藥物奧氮平具有降低癌痛患者疼痛強(qiáng)度、減少阿片類(lèi)藥物用量、提高認(rèn)知功能及抗焦慮的作用[19-21]。彭雷等[22]采用奧氮平聯(lián)合助鹽酸羥考酮緩釋片治療肺癌骨轉(zhuǎn)移伴重度疼痛患者，表明奧氮平能輔助鹽酸羥考酮緩釋片治療肺癌骨轉(zhuǎn)移重度疼痛患者，并且能夠改善癌痛相關(guān)性焦慮與抑郁，療效顯著，不良反應(yīng)輕，患者耐受性好。楊雪飛等[23]報(bào)道，奧氮平聯(lián)合中成藥烏靈膠囊可有效改善晚期腫瘤患者相關(guān)性焦慮、抑郁狀態(tài)，改善生活質(zhì)量，臨床應(yīng)用方便，毒副作用小，患者可耐受。

本研究表明治療1周后及2周后2組疼痛評(píng)分及焦慮、抑郁均得到一定程度的改善，聯(lián)合組顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，改善更加明顯(P<0.05)。治療后聯(lián)合組在社會(huì)功能、情感功能、認(rèn)知功能、生理功能、日常生活、疲倦和睡眠領(lǐng)域各項(xiàng)評(píng)分改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組主要不良反應(yīng)為便秘、排尿困難、乏力等，予以對(duì)癥治療后癥狀均能減輕。聯(lián)合組惡心嘔吐率明顯低于對(duì)照，考慮與奧氮平降低了鹽酸嗎啡緩釋片的致惡心嘔吐不良反應(yīng)有關(guān)。聯(lián)合組頭暈、嗜睡率略高于對(duì)照組，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察到聯(lián)合組有體重增加情況，考慮為奧氮平促進(jìn)患者食欲作用，卻有利于改善晚期癌癥患者營(yíng)養(yǎng)不良、惡病質(zhì)等情況。總體上該聯(lián)合方案不良反應(yīng)較小，可控性強(qiáng)，安全性好，與相關(guān)報(bào)道一致[24-25]。

綜上所述，對(duì)伴有中、重度癌痛的晚期癌癥患者采用奧氮平聯(lián)合鹽酸嗎啡緩釋片治療，止痛效果較好，并可改善患者焦慮、抑郁狀態(tài)及患者生活質(zhì)量，不良反應(yīng)小，可控性強(qiáng)，安全性好，值得臨床進(jìn)一步推廣。但本研究觀察例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，有待更有效的多中心、臨床隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。