滋陰降火湯治療多囊卵巢綜合征的臨床研究

毛云靜 龔翠花 何蘭妹

摘要 目的：探討滋陰降火湯治療多囊卵巢綜合征（PCOS）的效果。方法：選取2015年5月至2018年4月賀州市人民醫(yī)院收治的PCOS患者126例作為研究對(duì)象，按照抽簽法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組63例。對(duì)照組給予口服達(dá)英-35和二甲雙胍，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予滋陰降火湯。比較2組患者的雌激素與胰島素水平、月經(jīng)周期、Ferriman-Gallway（F-G）毛發(fā)評(píng)分及臨床療效。結(jié)果：治療后，2組血清促卵泡生成素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、催乳素（PTF）及糖負(fù)荷后1 h胰島素濃度（INS 1 h）、INS 2 h、空腹血漿胰島素（FINS）和胰島素抵抗指數(shù)（Homa-IR）水平均明顯降低，且觀察組性激素、胰島素水平和Homa-IR低于對(duì)照組（P<0.05）;治療后，2組患者的月經(jīng)周期和F-G評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組的總有效率（84.12%）明顯高于對(duì)照組（66.63%）（P<0.05）。結(jié)論：滋陰降火湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療POCS，可顯著改善患者性激素水平和胰島素抵抗，改善月經(jīng)周期，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 多囊卵巢綜合征;性激素;胰島素;月經(jīng)周期;Ferriman-Gallway評(píng)分;滋陰降火湯;達(dá)英-35;二甲雙胍

Abstract Objective：To explore the clinical effects of Ziyin Jianghuo Decotion on the treatment of polycystic ovary syndrome（PCOS）.Methods：A total of 126 patients with PCOS admitted to the Gynecology Department of Hezhou People Hospital from May 2015 to April 2018 were divided into a control group and an observation group according to random lottery，with 63 cases in each group.The control group was treated with oral diane-35 and metformin，and the observation group was treated with Ziyin Jianghuo Decotion on the basis of the control group.The levels of estrogen and insulin，menstrual cycle，score of Ferriman-Gallway（F-G）and clinical efficacy were compared between the 2 groups.Results：After treatment，the levels of follicle-stimulating hormone（FSH），luteinizing hormone（LH），estradiol（E2），progesterone（P），testosterone（T），prolactin（PTF），1-hour insulin concentration（INS 1 h），INS 2 h，F(xiàn)asting plasma insulin（FINS），insulin resistance index（Homa-IR）significantly decreased in both groups，and the sex hormone，insulin level and Homa-IR in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）.After treatment，the menstrual cycle and score of F-G in the 2 groups were lower than those before treatment（P<0.05）.The total effective rate of the observation group was higher than that in the control group（84.12% vs 66.63%，P<0.05）.Conclusion：The treatment of POCS with Ziyin Jianghuo Decoction combined with conventional Western medicine can significantly improve patients′ sex hormone levels and insulin resistance，and improve menstrual cycle，which is worthy of clinical application.

Keywords Polycystic ovary syndrome; Sexual hormone; Insulin; Menstrual cycle; Score of Ferriman-Gallway; Ziyin Jianghuo Decotion; Diane-35; Metformin

中圖分類號(hào)：R271.9;R2-031文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.18.014

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）為育齡婦女中常見的內(nèi)分泌疾病，其機(jī)制為多種因素造成體內(nèi)糖類代謝和生殖功能紊亂，血清學(xué)改變多以胰島素抵抗和高雄激素為主[1]。PCOS患者體內(nèi)由于內(nèi)分泌紊亂，出現(xiàn)長期無排卵現(xiàn)象，嚴(yán)重影響患者及家屬的身心健康。吡格列酮、二甲雙胍等胰島素增敏劑常用于治療PCOS，降糖效果較優(yōu)，但其引起惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)30%[2]。達(dá)英-35為短效避孕藥，常用于治療女性雄激素依賴癥，但長期單獨(dú)使用易引起高胰島素血癥及糖耐量不足。滋陰降火療法已廣泛應(yīng)用于口腔潰瘍、月經(jīng)先期量少、絕經(jīng)綜合征及兒童性早熟等疾病治療中，能有效促進(jìn)潰瘍愈合、增加月經(jīng)量及抑制中樞性早熟患兒的HPGA軸功能，但目前其在PCOS中的應(yīng)用較少。鑒于西藥長期應(yīng)用帶來的不良反應(yīng)，本文以中西醫(yī)結(jié)合為指導(dǎo)思想，綜合雌激素水平、胰島素水平和Ferriman-Gallway（F-G）毛發(fā)評(píng)分法，探討滋陰降火法聯(lián)合達(dá)英-35和二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的效果，現(xiàn)將結(jié)果整理報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月至2018年4月期間于賀州市人民醫(yī)院婦科就診的PCOS患者126例作為研究對(duì)象，按照抽簽法隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組，每組63例。對(duì)照組年齡18～37歲，平均年齡（29.47±8.43）歲;月經(jīng)初潮年齡10～16歲，平均月經(jīng)初潮年齡（13.16±1.14）歲;病程1～9年，平均病程（4.67±2.54）年;已婚34例，未婚28例;F-G評(píng)分0～2分15例，2～9分28例，>9分20例。觀察組年齡15～40歲，平均年齡（29.32±9.01）歲;月經(jīng)初潮年齡10～15歲，平均月經(jīng)初潮年齡（13.02±1.38）歲;病程1～8年，平均病程（4.54±2.74）年;已婚37例，未婚26例;F-G評(píng)分0～2分13例，2～9分31例，>9分19例。2組患者的年齡、病程、婚育情況及F-G評(píng)分等一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案已征得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：201405736）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識(shí)》[3]中關(guān)于PCOS的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）持續(xù)性無卵泡排出者;3）血清雄激素水平高并具有相應(yīng)臨床特征者，如多毛、肥胖、痤瘡等;4）超聲檢查單側(cè)或雙側(cè)卵巢出現(xiàn)10個(gè)以上的卵泡（直徑為2～8 mm）者;5）患者知情同意，并簽署同意書者等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療前3個(gè)月服用激素或其他藥物者;2）合并嚴(yán)重的心腦血管疾病者;3）合并嚴(yán)重感染者;4）患有免疫系統(tǒng)疾病者;5）肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害者等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療后發(fā)現(xiàn)用藥、檢測(cè)記錄資料不全者;2）未嚴(yán)格按照治療方案進(jìn)行治療者，或治療期間服用其他禁用藥物影響結(jié)果觀察者;3）治療期間因發(fā)生意外事件或嚴(yán)重不良反應(yīng)必須終止治療計(jì)劃者;4）治療期間主動(dòng)退出研究者等。

1.6 治療方法 對(duì)照組給予口服達(dá)英-35[Schering GmbH & Co.Produktions KG（德國），國藥準(zhǔn)字J20140114]：月經(jīng)出血后第3天開始服用，1片/次，1次/d，連服21 d停藥，下月月經(jīng)來潮后第3天開始服用第2個(gè)療程，總共服用3個(gè)月;二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023371）1片/次，2次/d，餐前30 min服用，連續(xù)服用3個(gè)月。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上服用滋陰降火法[5]：知母、龜板各20 g、生地黃、山梔、生甘草各15 g，依據(jù)患者個(gè)人癥候增減：BMI指數(shù)28者，加半夏、茯苓、陳皮各15 g，溢乳者加柴胡、八月札、青皮各20 g，毛發(fā)增多者加大黃、地骨皮、牛膝各15 g。水煎服，取汁200 mL，早晚各服100 mL，1劑/d。連續(xù)服用3個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo) 在治療前和治療結(jié)束后下次月經(jīng)來潮第5天進(jìn)行相關(guān)臨床指標(biāo)檢測(cè)。1）胰島素相關(guān)指標(biāo)：患者空腹服用75 g無水葡萄糖，測(cè)量糖負(fù)荷后1 h胰島素濃度（INS1h）、2 h胰島素濃度（INS2h）、胰島素抵抗指數(shù)（Homa IR）和空腹胰島素（FINS）;2）性激素水平：采集2組患者的晨起空腹靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)量患者的促卵泡生成素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）和催乳素（PTF）水平;3）月經(jīng)周期及F-G評(píng)分：記錄2組患者治療前后的月經(jīng)周期;采用F-G評(píng)分表評(píng)價(jià)2組患者治療前后的毛發(fā)情況：F-G評(píng)價(jià)身體11部位的毛發(fā)生長情況，每個(gè)情況根據(jù)毛發(fā)生長情況分為1～4級(jí)，分別賦予1～4分，總分越高，說明毛發(fā)越多。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]進(jìn)行療效評(píng)估，同時(shí)結(jié)合基礎(chǔ)體溫（BBT）、黃體、雄激素水平和體質(zhì)量等因素將療程分為治愈、顯效、有效和無效。治愈：患者BBT呈雙相改變，超聲顯示卵泡、黃體發(fā)育良好，臨床癥狀消除，雄激素水平、體質(zhì)量降至正常水平，月經(jīng)來潮準(zhǔn)時(shí)，不孕者成功受孕。顯效：患者BBT呈雙相改變，超聲顯示卵泡、黃體發(fā)育較好，臨床癥狀大部分緩解，雄激素水平、體質(zhì)量降至正常水平，月經(jīng)來潮準(zhǔn)時(shí)，不孕者成功受孕。有效：患者BBT呈無雙相改變，超聲顯示黃體發(fā)育較好，臨床癥狀部分緩解，雄激素水平降低50%，體質(zhì)量穩(wěn)定未增長，月經(jīng)來潮準(zhǔn)時(shí)。無效：患者上述臨床檢測(cè)指標(biāo)和癥狀未改善?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。臨床療效指標(biāo)為計(jì)數(shù)資料，采用[例（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。性激素水平、胰島素水平、月經(jīng)周期及F-G評(píng)分為計(jì)量資料，均采用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用student-t檢驗(yàn)進(jìn)行2組比較，治療前后的比較采用配對(duì)樣本的t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后FINS、INS1h、INS2h和Homa-IR比較 治療后，2組患者的血清FINS、INS1h、INS2h和Homa-IR水平均明顯低于治療前，且觀察組均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后血清FSH、LH、E2、P、T及PTF水平比較 治療后，2組患者血清FSH、LH、E2、P、T及PTF水平均明顯低于治療前，且觀察組均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者臨床療效比較 觀察組患者的總有效率為84.12%，明顯高于對(duì)照組的總有效率（66.63%）（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后月經(jīng)周期和F-G評(píng)分比較治療后，2組患者的月經(jīng)周期和F-G評(píng)分均較治療前明顯下降，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

研究表明[7]，丘腦-垂體-卵巢軸和（或）腎上腺皮質(zhì)軸功能紊亂，最終導(dǎo)致患者體內(nèi)出現(xiàn)高雄激素血癥和胰島素抵抗，使得POCS患者出現(xiàn)體毛旺盛、痤瘡、不孕等臨床癥狀。胰島素抵抗的外在表現(xiàn)為高胰島素血癥。PCOS患者中胰島素抵抗約為40%～60%。胰島素抵抗不僅導(dǎo)致糖代謝混亂，而且對(duì)性激素水平亦產(chǎn)生影響。本研究中，觀察組患者的血清FINS、INS1h、INS2h和Homa-IR均顯著低于對(duì)照組。FINS、INS1h、INS2h和Homa-IR為反映體內(nèi)胰島素水平和胰島素敏感性的指標(biāo)。二甲雙胍為胰島素增敏劑，為常用的降糖藥物，它一方面增加外周肌肉組織對(duì)胰島素的敏感性，提高葡糖糖的利用率，另一方面阻斷肝臟糖原的分解和輸出，多途徑降低PCOS患者的血葡萄糖[8]。姜曉琳等[9]學(xué)者應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合膈下逐瘀湯治療POCS胰島素抵抗大鼠顯示，二甲雙胍聯(lián)合膈下逐瘀湯通過下調(diào)卵巢上皮組織NF-kB、TLR-4和ox-LDL的表達(dá)來改善POCS大鼠的以胰島素抵抗現(xiàn)象?；谏鲜鰴C(jī)制，故治療后對(duì)照組患者的胰島素相關(guān)指標(biāo)得以改善。祖國中醫(yī)認(rèn)為，“痰濕”是PCOS的主要病因，患者體內(nèi)隱潛性腎陰不足，故治療以滋補(bǔ)陰虛、清熱降火為主。生地黃具有清熱生津滋陰及養(yǎng)血的功效;知母具有清熱瀉火、滋陰潤燥作用;生甘草具有清熱解毒、祛痰止咳之效。滋陰降火湯諸藥合用，共同發(fā)揮滋補(bǔ)陰虛、清熱瀉火的作用。sICAM-1和leptin胰島素抵抗呈正相關(guān)[10]，有學(xué)者指出[11]，滋陰降火湯用于防治活動(dòng)性狼瘡患者，可以通過抑制slCAM-1和leptin表達(dá)來改善活動(dòng)性狼瘡患者體內(nèi)的胰島素抵抗癥狀。故觀察組患者的胰島素水平顯著低于對(duì)照組，即觀察組胰島素抵抗改善更為明顯。

性激素水平升高是POCS患者體內(nèi)另一大血清學(xué)改變。胰島素與雄激素水平具有相伴表達(dá)的傾向，胰島素抵抗產(chǎn)生的高胰島素血癥能抑制肝臟合成和分泌性激素結(jié)合球蛋白，對(duì)卵巢和腎上腺皮質(zhì)軸造成過度刺激，導(dǎo)致雄激素水平升高[12]。胰島素受體作用于卵巢上皮細(xì)胞，增加LH對(duì)卵巢間質(zhì)細(xì)胞的刺激，促使大量雄激素生成[13]。此外，下丘腦-垂體-卵巢軸功能亢進(jìn)，故PCOS患者體內(nèi)出現(xiàn)高水平的雌激素和雄激素。本研究中，治療后2組患者血清FSH、LH、E2、P、T及PTF水平均明顯低于治療前，且觀察組上述血清指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組。性激素水平的改變基于以下幾個(gè)方面：1）POCS患者體內(nèi)胰島素水平的下降。高胰島素血癥的減輕，不僅能確保肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，而且能減少對(duì)卵巢上皮間質(zhì)量細(xì)胞的刺激，下調(diào)雄激素水平。2）達(dá)英-35的作用。達(dá)英-35含有的有效成分炔雌醇和醋酸環(huán)丙，既能夠顯效抑制LH，增加孕激素活性，抵抗雄激素作用，抑制卵巢分泌雄雄激素，又能促進(jìn)性激素和球蛋白的結(jié)合，最終產(chǎn)生降低血清性激素水平的作用[14-15]。3）滋陰降火湯的作用。滋陰降火湯由知柏地黃湯演變而來的，地黃具有對(duì)抗地塞米松對(duì)垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的抑制作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，地黃與其他中藥相輔，能顯著改善陰虛證大鼠下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能，維持促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素等激素水平的穩(wěn)定[16]。陶雪峰等[17]指出，茯苓聯(lián)合桂芝治療子宮肌瘤，能有效下調(diào)子宮肌瘤患者孕激素受體和雌激素水平，從而抑制性激素的生物學(xué)效應(yīng)。柴胡可疏肝理氣，聯(lián)合白芍、當(dāng)歸等藥用于男性更年期綜合征，能顯著降低患者的LH、FSH水平，升高T水平[18]。故滋陰降火方湯中諸藥可以通過多種途徑調(diào)節(jié)POCS患者下丘腦-垂體-卵巢軸，最終降低患者體內(nèi)的性激素水平。

本研究還對(duì)患者的月經(jīng)周期及F-G評(píng)分進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，治療后，2組患者的月經(jīng)周期、F-G評(píng)分均較治療前明顯下降，且觀察組患者的月經(jīng)周期、F-G評(píng)分均低于對(duì)照組。POCS患者由于體內(nèi)高雄激素水平和卵巢多囊泡、無排卵的改變，使得患者出現(xiàn)月經(jīng)周期延長、閉經(jīng)的現(xiàn)象。達(dá)英-35通過前述機(jī)制抵抗雄激素作用，改善患者的體內(nèi)的性激素水平，促進(jìn)卵巢的正常排卵和維持性激素的周期變化對(duì)子宮內(nèi)膜的作用。岳瑤函等[19]學(xué)者研究顯示，生地黃、茯苓、知母等十味中藥能活血調(diào)經(jīng)，抑制POCS患者卵巢顆粒細(xì)胞體外培養(yǎng)中的睪酮分泌，能有效調(diào)節(jié)女性月經(jīng)稀少的癥狀。付琳[20]的研究亦得到相似的結(jié)果。隨著患者體內(nèi)激素水平的改變，尤其是雄激素水平的下降，毛發(fā)生長減少，故F-G評(píng)分減少。觀察組患者的月經(jīng)周期及F-G評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，是因?yàn)槲魉幝?lián)合滋陰降火湯對(duì)患者體內(nèi)性激素水平的改善力度強(qiáng)于西藥的單純使用。在總有效率的比較上，觀察組的總有效率高于對(duì)照組，充分肯定了西藥聯(lián)合滋陰降火湯對(duì)POCS的積極作用。

綜上所述，在西藥治療的基礎(chǔ)上，滋陰降火湯能顯著改善POCS患者性激素水平和胰島素抵抗，維持卵巢和激素對(duì)子宮內(nèi)膜的正常作用，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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（2020-06-25收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）