二肽基肽酶4抑制劑治療初診PCOS患者臨床效果及對血脂代謝影響

朱軍義 郭 哲 王雙雙

河南省南陽市中心醫(yī)院(473000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是以高雄激素血癥(HA)、高胰島素血癥(HI)、慢性稀發(fā)排卵或無排卵等為特征的女性內(nèi)分泌性疾病[1]。諸多研究證實PCOS患者存在不同程度的胰島β細胞功能紊亂，故常伴有糖代謝異常，以高血糖和胰島素抵抗(IR)為主要表現(xiàn)，不及時有效控制可能發(fā)展成為糖尿病(DM)[2-3]。另有研究顯示，由肝臟和脂肪組織分泌的重組β細胞營養(yǎng)因子(betatrophin)與PCOS發(fā)生密切相關(guān)[4]。治療藥物主要可分為二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑與GLP-1受體激動劑兩類，后者如艾塞那肽等在PCOS治療作用已獲證實，但DPP-4抑制劑尚鮮見報道，尤其是其作用機制研究鮮見涉及[5]。本研究以二甲雙胍作為陽性對照，對初診PCOS患者采用DPP-4抑制劑治療，觀察其對患者血清糖脂代謝指標影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2015年1月—2017年1月收治的初診PCOS患者作為研究對象。納入標準：①PCOS診斷符合2003年美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(ASRM)鹿特丹工作組修訂的診斷標準[6]；②年齡18～40歲；③體質(zhì)指數(shù)(BMI)18.5kg/m2～40kg/m2；④入組前3個月內(nèi)未使用影響生殖代謝及糖脂代謝藥物；⑤近3個月內(nèi)無生育計劃；⑥能夠配合臨床試驗及隨訪。排除標準：①合并心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)等重要臟器系統(tǒng)疾病者；②合并其他內(nèi)分泌疾病(如甲狀腺功能亢進/減退癥、高催乳素血癥等)者；③合并子宮腺肌癥、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌及性腺發(fā)育異常等其他婦科疾病者；④月經(jīng)初潮時間發(fā)生于近3年內(nèi)者；⑤正在服用降壓、降糖、調(diào)脂類藥物者；⑥空腹血糖(FPG)≥85mmol/L和(或)糖化血紅蛋白(HbAlc)≥7.5%者；⑦處于妊娠期、哺乳期女性；⑧對本研究用藥過敏者。本次研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者均知情并簽署了知情同意書。

1.2 方法

按隨機數(shù)字表法分組。①DPP-4組：口服DPP-4抑制劑西格列汀(意大利Merck Sharp & Dohme Italia SPA公司，100mg/片)治療，2片/次，1次/d。②DPP-4+達英-35組：采用西格列汀聯(lián)合達英-35(炔雌醇環(huán)丙孕酮片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，每片含醋酸環(huán)丙孕酮2mg和炔雌醇35μg)治療，即在月經(jīng)周期第5d口服達英-35，1片/次，1次/d，服用21d為1周期，停藥至下次月經(jīng)周期第5d再次服藥(第2周期)。DPP-4抑制劑用藥同DPP-4組。③二甲雙胍+達英-35組：采用二甲雙胍聯(lián)合達英-35治療，鹽酸二甲雙胍片口服(中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5g/片)，1片/次，3次/d，達英-35用藥同DPP-4+達英-35組。療程均為3個月，治療期間盡量維持日常飲食、運動習(xí)慣與入組前一致。

1.3 觀察指標

1.3.1一般資料由專人采集并核實患者的年齡、月經(jīng)周期、既往史及現(xiàn)病史等，測量身高、體重、腰圍及臀圍，計算BMI、腰臀比(WHR)，治療結(jié)束后復(fù)測BMI及WHR。

1.3.2生化指標測定治療前及治療后(停藥3d內(nèi))晨取患者空腹靜脈血(激素測定采血為月經(jīng)規(guī)律者經(jīng)期第2～5d、閉經(jīng)或月經(jīng)不規(guī)律者任意時間)分離血清，-80℃保存待測。葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)，免疫比濁法測定糖化血紅蛋白(HbAlc)，全自動生化分析儀測定甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，電化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素(FINS)水平，動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測72h血糖水平波動，并以配套軟件計算24h平均血糖(MBG)水平、餐后血糖漂移(PPGE)及平均血糖漂移幅度(MAGE)。采用穩(wěn)態(tài)模型評估法計算胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。電化學(xué)發(fā)光法檢測黃體生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)、孕酮(P)和雄烯二酮(A)水平。酶聯(lián)免疫吸附法測定血清betatrophin水平(湖北武漢EIAab公司生產(chǎn))。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料

DPP-4組75例，年齡(26.2±4.3)歲(18～39歲)；月經(jīng)稀發(fā)57例，閉經(jīng)17例，痤瘡/多毛18例，合并不孕17例。DPP-4+達英-35組75例，年齡(27.1±4.4)歲(18～39歲)；月經(jīng)稀發(fā)55例，閉經(jīng)15例，痤瘡/多毛22例，合并不孕19例。二甲雙胍+達英-35組75例，年齡(25.6±4.1)歲(18～39歲)；月經(jīng)稀發(fā)52例，閉經(jīng)11例，痤瘡/多毛20例，合并不孕15例。3組上述資料比較無差異(P>0.05)。

2.2 各組治療后癥狀改善情況

DPP-4組有86.5%(64/74)月經(jīng)恢復(fù)正常，50.0%(9/18)痤瘡/多毛改善；DPP-4+達英-35組有90.0%(63/70)月經(jīng)恢復(fù)正常，77.3%(17/22)痤瘡/多毛改善；二甲雙胍+達英-35組有71.4%(45/63)月經(jīng)恢復(fù)正常，70.0%(14/20)痤瘡/多毛改善。DPP-4組和DPP-4+達英-35組的月經(jīng)正常率高于二甲雙胍+達英-35組，痤瘡/多毛改善率DPP-4+達英-35組和二甲雙胍+達英-35組高于DPP-4組(均P<0.05)。

2.3 各組治療前后各項臨床指標情況

治療前3組BMI、WHR、糖代謝指標及betatrophin水平比較無差異(P>0.05)；治療后，DPP-4組和DPP-4+達英-35組的HOMA-β、HDL-C升高，WHR、FPG、2hPG、HbAlc、MBG、PPGE、MAGE、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C及betatrophin均降低(P<0.05)，而二甲雙胍+達英-35組HOMA-β、WHR、HDL-C變化不明顯(P>0.05)。除WHR、FPG、2hPG、MBG、FINS及HDL-C外，3組其余指標比較存在差異(P<0.05)。見表1。

表1 各組治療前后臨床指標比較

*與本組治療前比較#與二甲雙胍+達英-35組比較P<0.05

2.3 各組治療前后性激素指標

治療前性激素指標比較3組無差異(P>0.05)；治療后P水平3組無明顯變化(P>0.05)，DPP-4組和DPP-4+達英-35組FSH、LH、E2、T及A水平均降低且低于二甲雙胍+達英-35組(P<0.05)，但二甲雙胍+達英-35組FSH水平變化不明顯(P>0.05)。見表2。

2.4 各組不良反應(yīng)情況

3組均未發(fā)生卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、過敏及心、肝、腎功能損傷等并發(fā)癥。DPP-4組和DPP-4+達英-35組均未見明顯不良反應(yīng)；二甲雙胍+達英-35組1例(1.3%)體重增加，9例(12.0%)胃腸道反應(yīng)，2例低血糖(2.7%)，總發(fā)生率(16.0%)高于另外兩組(P<0.05)。

表2 各組治療前后性激素指標比較

*與本組治療前比較#與C組比較P<0.05

3 討論

PCOS是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌紊亂性疾病[7]。臨床治療主要通過改變生活方式，配合藥物治療，但對內(nèi)分泌代謝紊亂無明顯改善作用，甚至可能導(dǎo)致IR加重而進一步影響患者糖脂代謝[8]。如何減輕HA的同時糾正IR、HI成為PCOS治療的重要研究方向。

國內(nèi)外學(xué)者多推薦應(yīng)用胰島素增敏劑輔助治療PCOS，以起到調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝紊亂、改善IR、HI及HA等作用。二甲雙胍是治療肥胖型PCOS的一線藥物[9]。但效果受個體基線水平、用藥劑量及用藥療程的影響，且有研究發(fā)現(xiàn)其與避孕藥物單用或聯(lián)用治療PCOS妊娠并無明顯差異，確切療效還有待考證[10]。DPP-4抑制劑具有降糖及保護胰島β細胞功能的作用[11]。且不會增加低血糖發(fā)生風(fēng)險。西格列汀是我國應(yīng)用最早的DPP-4抑制劑，與傳統(tǒng)降糖藥物一樣對飲食、運動難以有效控制的糖尿病具有顯著療效，且較傳統(tǒng)降糖藥物相比具有保護胰島β細胞功能，不良反應(yīng)極少，臨床應(yīng)用安全性較好[12]。

本研究中，DPP-4組和DPP-4+達英-35組治療后患者的BMI及WHR均顯著降低，而二甲雙胍+達英-35組WHR無明顯改變。提示西格列汀和二甲雙胍均可降低PCOS患者的BMI，但前者效果更佳。治療后3組FPG、2hPG、HbAlc、FINS、HOMA-IR均顯著下降，且DPP-4組和DPP-4+達英-35組的HbAlc、HOMA-IR低于二甲雙胍+達英-35組，HOMA-β高于二甲雙胍+達英-35組，DPP-4組與DPP-4+達英-35組比較未見明顯差異，證實西格列汀單藥或輔助治療PCOS均可有效改善PCOS患者的IR及胰島β細胞功能。24h血糖動態(tài)檢測，DPP-4組和DPP-4+達英-35組治療后MBG水平與二甲雙胍+達英-35組差異不大，但PPGE及MAGE較二甲雙胍+達英-35組降低，且DPP-4組和DPP-4+達英-35組無低血糖病例發(fā)生，二甲雙胍+達英-35組有2例出現(xiàn)低血糖，這與向勤等[13]報道基本相符。Kaku等[14]前瞻性隨機對照研究顯示，糖耐量減低(IGT)患者口服西格列汀7周后不僅可有效降低FPG及2hPG，還可使血糖漂移度降低20%。提示西格列汀能更平穩(wěn)降低血糖，避免大幅度降糖所致副作用，這也詮釋了DPP-4組和DPP-4+達英-35組HbAlc下降幅度更優(yōu)的原因。可能是GLP-1促胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性，在血糖達到一定水平后GLP-1不會繼續(xù)增加，故應(yīng)用西格列汀不會因抑制GLP-1降解而增加低血糖發(fā)生風(fēng)險。但本研究中糖代謝指標及動態(tài)血糖指標DPP-4組與DPP-4+達英-35組差異不大，提示西格列汀單藥及與避孕藥物聯(lián)用對PCOS糖代謝及IR等影響差異不大，可考慮單用西格列汀治療。3組治療后脂代謝指標TC、TG、LDL-C均明顯降低，且DPP-4組和DPP-4+達英-35組低于二甲雙胍+達英-35組，與王琛等[5]研究結(jié)果基本一致，提示西格列汀能更好地糾正PCOS患者糖脂代謝紊亂。

betatrophin具有糖脂代謝調(diào)節(jié)作用[4]。何俊俊等[15]研究顯示，初診PCOS患者血清betatrophin水平高于健康正常人，且與患者的BMI、WHR、FPG、TG水平呈正相關(guān)性，認為水平升高與患者糖脂代謝紊亂相關(guān)。朱文靜等[16]也獲得了相似的研究結(jié)論，且還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可使患者betatrophin水平降低，但目前未見DPP-4抑制劑對其影響報告。本研究3組治療后血清betatrophin水平均顯著降低，且DPP-4組和DPP-4+達英-35組低于二甲雙胍+達英-35組，進一步證實西格列汀能夠有效糾正PCOS患者的糖脂代謝紊亂，對IR、HA改善也有積極作用。

各組性激素檢測指標顯示，DPP-4組和DPP-4+達英-35組均表現(xiàn)出了更好的HA改善作用，治療后FSH、LH、T及A水平均低于治療前及二甲雙胍+達英-35組。可能與DPP-4抑制劑對IR、HI及糖脂代謝紊亂改善作用更好有關(guān)。治療后FSH、LH、T及A水平DPP-4組與DPP-4+達英-35組雖無明顯差異，但DPP-4+達英-35組表現(xiàn)出一定優(yōu)勢，考慮與達英-35有降HA作用有關(guān)。在治療效果方面，DPP-4組和DPP-4+達英-35組對月經(jīng)改善情況優(yōu)于二甲雙胍+達英-35組，但痤瘡/多毛改善DPP-4組不及DPP-4+達英-35組和二甲雙胍+達英-35兩組，以DPP-4+達英-35組綜合效果最佳?？紤]為DPP-4單用或與避孕藥聯(lián)用可更好地改善患者月經(jīng)異常，但對有明顯痤瘡/多毛患者與達英-35聯(lián)用獲益會更佳。但達英-35存在胃腸道反應(yīng)、體重增加、頭痛等副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，故臨床應(yīng)酌情用藥。

綜上所述，DPP-4抑制劑能夠保護或修復(fù)β細胞功能，具有降糖和調(diào)脂作用，并可下調(diào)血清betatrophin，有效減輕IR、HA及HI，副作用較少。臨床治療PCOS時可考慮單藥應(yīng)用或根據(jù)患者的癥狀酌情聯(lián)用達英-35。作為首個在國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑，西格列汀在國內(nèi)應(yīng)用時間較短，在PCOS治療中的應(yīng)用研究尚少，本研究由于樣本較小且隨訪時間短，作為初步結(jié)論為今后系統(tǒng)研究提供思路。