糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來(lái)氟米特對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的有效性及免疫功能的影響

劉翠蓮 蔡文虹

【摘要】 目的：探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來(lái)氟米特對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的有效性及免疫功能的影響。方法：選取2015年7月-2019年1月住院的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者78例，根據(jù)治療方式不同分為對(duì)照組和研究組，各39例。對(duì)照組施以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，研究組施以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來(lái)氟米特治療。比較兩組治療效果、免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平變化情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況、心理狀態(tài)變化及生存質(zhì)量變化情況。結(jié)果：研究組治療總有效率為89.7%，對(duì)照組為87.2%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后的IgG水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療前后的IgA、IgM水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組上述指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療2個(gè)月后，研究組的SAS、SDS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療4個(gè)月后，兩組生存質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分均高于治療前，且研究組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來(lái)氟米特治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡效果顯著，可在臨床上進(jìn)一步推廣與應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 糖皮質(zhì)激素 來(lái)氟米特 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

[Abstract] Objective： To investigate the effect of glucocorticoid combined with Leflunomide on the effectiveness and immune function of patients with systemic lupus erythematosus. Method： A total of 78 patients with systemic lupus erythematosus who were admitted to our hospital from July 2015 to January 2019 were selected. They were divided into the control group and the study group， according to different treatment methods， 39 cases in each group. The control group was treated with glucocorticoid combined with Cyclophosphamide. The study group was treated with glucocorticoids combined with Leflunomide. The therapeutic effect， immunological index level， adverse reactions， psychological status and quality of life of the two groups were compared. Result： The total effective rate was 89.7% in the study group and 87.2% in the control group， the difference between the two groups was not statistically significant （P>0.05）. The levels of complement C3 and C4 in both groups after treatment were higher than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）; the IgG levels of both groups after treatment were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）; there were no significant differences in IgA and IgM levels between the two groups before and after treatment （P>0.05）; after treatment， the two groups compared the above indicators， the differences were not statistically significant （P>0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 2 months of treatment， SAS and SDS scores of the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 4 months of treatment， quality of life scores in both groups were higher than those before treatment， and those in the study group were higher than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion： The therapeutic effect of glucocorticoid combined with Leflunomide in the treatment of systemic lupus erythematosus is remarkable and can be further popularized and applied in clinical practice.

[Key words] Glucocorticoid Leflunomide Systemic lupus erythematosus

First-authors address： Shenzhen Peoples Hospital， Shenzhen 518020， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.23.003

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及多系統(tǒng)、多器官的慢性自身免疫性疾病，其病因未明，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，免疫學(xué)改變多樣，目前臨床治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥品主要是免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素，針對(duì)病情比較嚴(yán)重的患者通常予以免疫抑制劑，最常用的為環(huán)磷酰胺[1]。然而，因環(huán)磷酰胺屬于化療藥品，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率極高，特別是骨髓抑制和性腺抑制，無(wú)法確保治療安全性，增添治療痛苦[2]。相關(guān)研究指出，來(lái)氟米特能抑制機(jī)體免疫，具備抗增殖活性，可緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎，改善腎功能，降低患者病情復(fù)發(fā)，除此之外，對(duì)于難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎的療效也較好，且出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率較低[3]。本院在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的過(guò)程中，施以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來(lái)氟米特治療，效果理想，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月-2019年1月住院的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者78例，納入標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)語(yǔ)言、認(rèn)知障礙及精神病史;基本指標(biāo)（如心率、血壓等）都處于正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：非自愿參與此次研究者;合并其他免疫病變者;存在惡性腫瘤、血液系統(tǒng)、傳染病癥者;感染嚴(yán)重者;狼瘡已導(dǎo)致靶器官嚴(yán)重受損者;近期服用抗抑郁類藥品者;無(wú)法隨訪的患者;對(duì)此次研究應(yīng)用藥品過(guò)敏者。根據(jù)治療方式不同將患者分為對(duì)照組和研究組，各39例。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 研究組 采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來(lái)氟米特（生產(chǎn)廠家：福建匯天藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050175，規(guī)格：10 mg）治療，糖皮質(zhì)激素選用潑尼松（生產(chǎn)廠家：山東新華制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37020647，規(guī)格：5 mg），早期給藥量為0.5～1.0 mg/（kg·d），以患者實(shí)際病情為準(zhǔn)增加藥量至10 mg/（kg·d），來(lái)氟米特為20 mg/d，持續(xù)治療6個(gè)月。

1.2.2 對(duì)照組 采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857，規(guī)格：1.0 g）治療，糖皮質(zhì)激素同樣選用潑尼松用量用法與研究組相同，0.6 g環(huán)磷酰胺+250 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，每2周治療1次，持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平變化情況，通過(guò)電化學(xué)發(fā)光法對(duì)補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）及免疫球蛋白M（IgM）水平進(jìn)行測(cè)定，收集24 h尿并進(jìn)行24 h尿蛋白水平檢測(cè)。各項(xiàng)指標(biāo)正常參考范圍：補(bǔ)體C3為0.8～1.8 g/L，補(bǔ)體C4為0.15～0.57 g/L，IgA為0.7～3.5 g/L，IgM為0.4～2.5 g/L，IgG為8～18 g/L。（2）比較兩組治療效果，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分和24 h尿蛋白下降未超過(guò)30%為無(wú)效;SLEDAI評(píng)分和24 h尿蛋白都下降30%～50%為有效;SLEDAI評(píng)分和24 h尿蛋白都下降超過(guò)50%為顯效;SLEDAI評(píng)分低于4分、24 h尿蛋白≤0.15 g為痊愈;總有效=有效+顯效+痊愈[4]。（3）比較兩組出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率，包括胃腸道反應(yīng)、肺部感染及轉(zhuǎn)氨酶升高。（4）于治療后2個(gè)月，比較兩組心理狀態(tài)變化，采用SAS、SDS評(píng)分評(píng)估患者心理狀態(tài)變化情況，SDS的標(biāo)準(zhǔn)：≥73分為重度抑郁;63～72分為中度抑郁;53～62分為輕度抑郁;<53分無(wú)抑郁;SAS的標(biāo)準(zhǔn)：≥70分為重度焦慮;60～69分為中度焦慮;50～59分為輕度焦慮;<50分無(wú)焦慮。評(píng)分低代表心理狀態(tài)得到改善，效果較為理想[5]。（5）于治療后4個(gè)月，比較兩組生存質(zhì)量變化情況，采用SF-36評(píng)估患者生存質(zhì)量變化情況，包括總體健康、活力、情感職能、精神健康、軀體疼痛、生理職能、社會(huì)功能、生理功能八方面，每項(xiàng)最高100分，評(píng)分高代表生存質(zhì)量得到提升，效果較明顯[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男6例，女33例;年齡21～63歲，平均（41.3±7.9）歲;病程1～9年，平均（4.7±2.5）年。研究組男7例，女32例;年齡22～61歲，平均（41.1±8.2）歲;病程1～10年，平均（5.2±2.7）年。兩組患者的基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果對(duì)比 研究組治療總有效率為89.7%，對(duì)照組為87.2%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平變化情況對(duì)比 兩組治療后的補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后的IgG水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療前后的IgA、IgM水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組上述指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組治療前后SAS、SDS評(píng)分對(duì)比 治療前，兩組SAS、SDS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療2個(gè)月后，研究組的SAS、SDS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組治療前后生存質(zhì)量變化情況對(duì)比 治療4個(gè)月后，兩組生存質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分均高于治療前，且研究組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

目前臨床主要通過(guò)環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，能有效抑制狼瘡自體免疫反應(yīng)[7]。潑尼松屬于中效糖皮質(zhì)激素，具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)、抗過(guò)敏、抗炎作用，通過(guò)抑制結(jié)締組織的增殖使其他組織器官細(xì)胞膜和微血管壁的通透性降低，同時(shí)還能對(duì)炎癥和組胺物質(zhì)的合成及釋放、炎性滲出產(chǎn)生抑制作用[8]。環(huán)磷酰胺為代表性雙功能烷化劑，能消除DNA合成階段的B淋巴細(xì)胞，進(jìn)而抑制狼瘡自體免疫反應(yīng)造成的B淋巴細(xì)胞增殖，同時(shí)還能使血清免疫學(xué)水平降低，短時(shí)間內(nèi)遏制狼瘡病變[9]。但環(huán)磷酰胺細(xì)胞毒性較明顯，長(zhǎng)時(shí)間用藥易引發(fā)不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中受到限制。系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制暫未完全明了，但其核心表現(xiàn)主要為機(jī)體免疫功能異常，患者免疫性T淋巴細(xì)胞異常增殖明顯，B淋巴細(xì)胞顯著亢進(jìn)，從而產(chǎn)出免疫復(fù)合物、免疫性抗體以及異常表達(dá)因子，使機(jī)體本身出現(xiàn)非特異性炎癥損傷[10]。雖然系統(tǒng)性紅斑狼瘡缺少靶向根治路徑，但根據(jù)免疫異常表現(xiàn)，可對(duì)其免疫系統(tǒng)的狀態(tài)進(jìn)行調(diào)控。

來(lái)氟米特屬于新型免疫抑制劑，能抑制機(jī)體免疫，具備抗增殖活性，緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎，改善腎功能，降低患者病情復(fù)發(fā)，除此之外，對(duì)于難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎的療效也較好，且出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率較低[11-12]。來(lái)氟米特能作用于淋巴細(xì)胞內(nèi)，抑制嘧啶合成，同時(shí)還能使細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸酶活性降低，阻斷淋巴細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞合成，對(duì)于已合成的淋巴細(xì)胞，來(lái)氟米特可抑制其生物學(xué)活化效應(yīng)[13]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療總有效率相當(dāng)，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這提示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來(lái)氟米特能有明顯治療效果，其原因可能是來(lái)氟米特靶向作用明顯，并可避免殺傷正常細(xì)胞，因此，能在降低患者出現(xiàn)不良反應(yīng)概率的基礎(chǔ)上長(zhǎng)時(shí)間給藥，聯(lián)合潑尼松可增強(qiáng)藥效，為患者康復(fù)打下了良好基礎(chǔ)[14]。本研究結(jié)果還顯示，兩組治療后的補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后的IgG水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這提示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來(lái)氟米特能改善患者免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平，其原因可能是來(lái)氟米特在細(xì)胞分裂初期就能對(duì)酪酸激酶產(chǎn)生抑制作用，遏制T淋巴細(xì)胞傳導(dǎo)，使細(xì)胞黏附性降低，進(jìn)而減輕患者免疫反應(yīng)[15]。除此之外，來(lái)氟米特可對(duì)DNA及RNA的合成產(chǎn)生影響，減少免疫球蛋白的生成量，減弱淋巴細(xì)胞增殖功能，從而達(dá)到抑制炎性反應(yīng)的效果，來(lái)氟米特的免疫抑制作用在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[16]。

在治療機(jī)體病癥的過(guò)程中，應(yīng)用免疫抑制劑的短板主要是能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生多種副作用，因此，有效降低藥物帶給患者的毒副作用對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的治療效果來(lái)說(shuō)十分關(guān)鍵[17]。相關(guān)研究指出，將免疫抑制劑或激素應(yīng)用于狼瘡性腎炎的治療，患者極易出現(xiàn)并發(fā)癥，導(dǎo)致治療效果欠佳，情況嚴(yán)重的患者可能出現(xiàn)骨髓抑制，嚴(yán)重感染，使得肝功能受損[18-19]。本研究結(jié)果顯示，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這提示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來(lái)氟米特能降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較高安全性，患者易耐受，適合長(zhǎng)時(shí)間給藥治療。除此之外，本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組的SAS、SDS評(píng)分均低于對(duì)照組，各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05）。其原因可能是通過(guò)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來(lái)氟米特治療，不僅能使患者病情得到明顯改善，還能減少治療痛苦，其原因可能是兩藥聯(lián)用可增強(qiáng)藥效，且來(lái)氟米特可長(zhǎng)時(shí)間給藥，有助于患者康復(fù)，可減少患者因擔(dān)心自身病情所出現(xiàn)的焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，激發(fā)患者的治療信心，使患者重拾生活信心，進(jìn)而提升其生存質(zhì)量[20]。

綜上所述，采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來(lái)氟米特治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡效果顯著，但此次研究也存在部分不足：所選取的病例數(shù)較少，獲得的結(jié)果可能具有一定的局限性，在后期的研究中需進(jìn)行更加深入的探索和研究，不斷證實(shí)本次研究的準(zhǔn)確性，為臨床治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡提供一定的參考意義。

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（收稿日期：2019-12-12） （本文編輯：張爽）