移植腎功能延遲恢復對移植后貧血的影響

付嘉釗，張娟，陸瀚瀾，張曉偉，張雷，朱有華，曾力，趙聞雨（.海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院器官移植科，上海 00433；.海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院放射科，上海 00438）

腎移植可以改善尿毒癥患者水、電解質(zhì)平衡以及排出代謝廢物能力，也可以改善腎臟內(nèi)分泌功能——提升血清促紅細胞生成素（erythropoietin， EPO）水平，改善腎性貧血［1］。但移植后貧血的發(fā)生率高達25% ～ 30%［2］，有研究表明移植后貧血會增加心血管疾病的發(fā)生，進而增加全因病死 率［3-6］。維持較高的血紅蛋白（hemoglobin， Hb）水平也有助于減緩腎功能衰退的速度［7-9］。

目前邊緣供體的使用、供體的跨區(qū)域運輸和更長的冷保存時間，均導致了移植腎功能延遲恢復（delayed graft function， DGF）發(fā)生率的升高［10-12］。 有限的循證醫(yī)學證據(jù)表明，腎臟合成EPO 的恢復，主要取決于移植物功能的恢復［1］，Hb 水平也與腎功能水平緊密相關(guān)［13-15］。目前尚無研究表明DGF 的發(fā)生是否對患者移植后的Hb 產(chǎn)生影響。研究DGF 的發(fā)生與腎移植后貧血的關(guān)系，可以幫助我們預估患者的近期和遠期預后，以便提前制定醫(yī)學干預計劃。

1 資料與方法

1.1 研究人群： 本研究從2016 年7 月—2019 年 4 月本中心進行腎移植的800 例患者中選擇94 例成對腎移植受者，他們的腎臟來自47 例死亡供者。入組的標準為同一個捐獻者的一對腎臟分配給兩個不同的受者，其中一個腎臟發(fā)生了DGF（DGF 組），另一個未發(fā)生DGF（nDGF 組）。本研究已排除早期發(fā)生移植腎失功的患者、圍術(shù)期感染了B19 病毒的患者及其對側(cè)受者。

所有患者都在圍術(shù)期接受標準的免疫誘導方案，包括抗胸腺細胞免疫球蛋白（1.0 mg / kg，治療3 次）或巴利昔單抗（成人20 mg/次，治療兩次，體重35 kg 以下兒童劑量減半）和劑量遞減的甲潑尼龍治療。在維持治療階段，所有患者接受他克莫司/環(huán)孢素聯(lián)合嗎替麥考酚酯/咪唑立賓的免疫抑制方案。其中一部分成人受者增加了口服小劑量強的松的維持治療。

1.2 數(shù)據(jù)收集：Hb、血清肌酐和患者基本信息來自上海長海醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)和患者隨訪系統(tǒng)。研究 圍術(shù)期Hb 時，使用移植后第1 天（Day 1）數(shù)據(jù)作為基線值；研究術(shù)后遠期Hb 時，使用手術(shù)當天移植前（Day 0）數(shù)據(jù)作為基線值。我們收集術(shù)后 1 ～ 3 d、5 d、7 d、10 d、1 個月、3 個月、6 個月、1 年的Hb 進行研究，同時記錄患者圍術(shù)期和術(shù)后 1 年內(nèi)出血、感染、骨髓抑制等并發(fā)癥和輸血、EPO及鐵劑治療。我們將成年男性Hb ≤120 g/L、成年女性Hb ≤110 g/L、兒童Hb ≤100 g/L 定義為貧血。

1.3 統(tǒng)計學分析： 采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗分類變量和t 檢驗連續(xù)變量對腎移植受者DGF和nDGF 的臨床特征進行差異檢驗。P ＜0.05 被認為具有統(tǒng)計學差異，P ＜0.01 被認為有顯著的統(tǒng)計學差異，P ＜0.001 被認為有非常顯著的統(tǒng)計學差異。用Pearson 相關(guān)系數(shù)（pearson correlation coefficient， PCCs）來比較兩組數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，PCCs 為0.2 ～ 0.4 被認為比較雙方弱相關(guān)，PCCs 為0.4 ～ 0.6 被認為比較雙方中等程度相關(guān)。所有統(tǒng)計學分析均在 IBM SPSS Statistics 22 軟件上進行。

1.4 倫理學：本研究符合醫(yī)學倫理學標準，得到醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：CHBC2020-075）。

2 結(jié) 果

94 例患者移植前的臨床特征見表1。兩組患者的年齡、性別、體重、體重指數(shù)（body mass index， BMI）、重要病史、移植前血清肌酐和免疫誘導方案均無統(tǒng)計學差異。其中55 個患者（DGF 組32 例，nDGF 組23 例，P=0.06）在圍術(shù)期使用了重組人EPO 治療。兩組患者圍術(shù)期的鉀、鈉電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率不同（P=0.045）。

術(shù) 后Hb 及 其 變 化 情 況見表 2、表3 和 圖1。DGF 組患者的基線Hb（Day 0）高于nDGF 組 （P=0.02）。與基線值（Day1）相比，盡管移植手術(shù)后nDGF 組患者Hb 也在降低，但DGF 組患者的下降幅度更大（P ＜0.05，圖1B）。到術(shù)后第 5 天，DGF 組的Hb 平均值已經(jīng)降到了nDGF 組以下 （圖1A），而術(shù)后1 個月DGF 組Hb 已明顯低于nDGF 組（P=0.035，圖1C）。圍術(shù)期后，患者的Hb 開始回升。術(shù)后1 年，nDGF 組與DGF 組的Hb均高于移植前的基線值，兩組間沒有統(tǒng)計學差異（圖1C）。對比術(shù)后1 年的Hb 與移植前的差值，兩組腎功能恢復不同的患者間也沒有統(tǒng)計學差異（圖1D）。

nDGF 與DGF 組患者術(shù)后1 年的Hb 相似（P ＞0.05），大部分患者的Hb 都在正常范圍內(nèi)（圖2A），貧血的發(fā)生率無明顯差異（P ＞0.05，圖2B）。

由于DGF 組和nDGF 組中相應患者的供腎來自同一供者，對他們移植后Hb 的相關(guān)性進行了研究（表2）。術(shù)后DGF 組和nDGF 組的Hb 在移植后早期并無關(guān)聯(lián)（PCCs 的絕對值小于0.2），卻在移植后3 個月開始顯示出明顯的相關(guān)性（表2）。

表 1 患者基本特征和圍術(shù)期并發(fā)癥

表2 血紅蛋白值（g/L）

表3 血紅蛋白變化情況（g/L）

圖1 圍術(shù)期和遠期的血紅蛋白值及其與基線的差值

圖2 術(shù)后1 年血紅蛋白及移植前后貧血發(fā)生率

3 討 論

移植后鐵缺乏、免疫抑制劑的應用、估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低等是貧血發(fā)生的已知危險因素［16-18］，卻很少有研究關(guān)注發(fā)生DGF 與移植后Hb 值的關(guān)系［19］。本研究闡述了在供體情況類似（來自同一死亡供者）的前提下，發(fā)生DGF 和未發(fā)生DGF 對移植后Hb 的影響。

本研究表明，在移植后早期，由于手術(shù)失血等原因?qū)е禄颊逪b 有所降低，且發(fā)生了DGF 的患者下降幅度比較大。然而，通過研究我們認為在不考慮冷缺血時間、供腎質(zhì)量、供者因素的情況下，發(fā)生DGF 對術(shù)后遠期Hb 無顯著影響。移植術(shù)后DGF 和非DGF 患者的Hb 呈現(xiàn)早期無相關(guān)性、3 個月后相關(guān)性明顯的現(xiàn)象。

本研究中DGF 組的移植前Hb 值高于nDGF 組患者，為了避免移植前Hb 不同對我們的觀察產(chǎn)生影響，我們不僅研究了移植后Hb 的絕對值，也研究了圍術(shù)期不同時間Hb 與術(shù)后第1 天Hb 值的差值，和術(shù)后遠期Hb 與移植前Hb 的差值。研究圍術(shù)期Hb 的變化時，選擇術(shù)后第1 天作為基線值，是為了排除術(shù)中出血量不同對研究結(jié)果造成的影響。術(shù)前Hb 作為遠期研究的基線值，是為了分析腎移植對腎性貧血的改善作用。

兩組患者在移植后都呈現(xiàn)出Hb 先下降（圍術(shù)期）、后上升（移植1 ～ 3 個月以后）的趨勢，與已報道研究中患者貧血比例隨術(shù)后時間的延長而逐漸減少的結(jié)果吻合［20］。如前所述，不管是否發(fā)生DGF，患者圍術(shù)期的Hb 絕對值無明顯差別， 但DGF 組較術(shù)前降低幅度較大，導致了術(shù)后1 個月時DGF 組Hb 明顯低于nDGF 組。其原因之一可能與非DGF 患者較早地恢復腎臟內(nèi)分泌功能有關(guān)，在移植腎分泌的EPO 作用下產(chǎn)生新的紅細胞， 減緩了手術(shù)創(chuàng)傷導致的Hb 降低。DGF 組移植腎分泌EPO 的功能恢復較晚，腎臟分泌EPO 的能力伴隨腎功能的恢復而恢復［1］。移植后并發(fā)癥的高發(fā)生率是DGF 帶來的不良影響之一，感染、排斥、出血、移植物丟失等風險均高于非DGF 患者［21-22］。發(fā)生DGF 的47 例患者中有4 例在術(shù)后出現(xiàn)了不危及生命的術(shù)區(qū)出血，而nDGF 組的47 例中只有 1 例發(fā)生術(shù)區(qū)出血。手術(shù)出血是圍術(shù)期Hb 降低的重要原因，但經(jīng)過逐漸恢復，會恢復到一個穩(wěn)定的水平，對遠期Hb 影響較小。DGF 組患者出血等并發(fā)癥的高發(fā)生率可能是其圍術(shù)期Hb 下降幅度更大的另一原因。DGF 患者排斥反應發(fā)生率較高使他們免疫抑制劑用藥量大于非DGF 患者，免疫抑制劑的作用也是導致DGF 組患者Hb 下降更明顯的可能原因［18］。

有研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)移植后貧血的患者中有48%發(fā)生DGF，高于無移植后貧血患者發(fā)生DGF 的比例（21%）［23］。但他們的研究只關(guān)注術(shù)后早期的貧血結(jié)果。在術(shù)后遠期，移植物功能已經(jīng)穩(wěn)定，病毒感染等并發(fā)癥發(fā)病率進一步降低，圍術(shù)期失血對Hb 的影響進一步減小。術(shù)后3 個月到1 年的Hb值，也許能反映移植腎分泌EPO 促進造血功能的長期作用。在本研究中，術(shù)后3 個月起，DGF 組和nDGF 組Hb 無明顯差異。兩組患者遠期的Hb值分布范圍和貧血發(fā)生率相似，沒有出現(xiàn)DGF 過程影響腎臟分泌EPO 功能導致貧血的情況。發(fā)生DGF 的患者，腎功能多在2 周內(nèi)恢復［24-25］。DGF恢復后患者的Hb 呈追趕性升高，在長期（3 ～ 12 個月）的觀察中，DGF 和nDGF 組患者的Hb 無明顯區(qū)別。

兩組患者的Hb 值在3、6、12 個月顯示出一定的相關(guān)性。這說明在腎移植后遠期，是否發(fā)生過DGF 對移植腎促進造血的能力影響較小，而移植腎本身對促進造血能力的影響較大。

本研究采用來自單中心的成對腎移植數(shù)據(jù)，成對的DGF 和nDGF 患者的移植腎來自同一個供者。對于nDGF 和DGF 組，他們接受相似的免疫抑制和藥物治療方案，然而，他們經(jīng)歷著不同的移植物恢復功能的過程。這樣可以保證供腎質(zhì)量，供者特點，手術(shù)技術(shù)或冷缺血時間等因素造成的影響相似或相近。

單中心成對腎移植的限制使研究中包含的樣本量較少，但我們得到了DGF 是否影響移植后Hb的初步結(jié)果。多中心、大樣本量的研究也許可以得到更加確切的結(jié)果。