奧曲肽聯(lián)合甘露醇治療肝硬化腹水臨床觀察

馬小云 白滿靈

摘要：目的：觀察奧曲肽聯(lián)合甘露醇治療肝硬化失代償期腹水的療效。方法：140例失代償期肝硬化合并頑固性腹水患者，分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組70例，在常規(guī)給予保肝、利尿劑及白蛋白治療的基礎(chǔ)上，給予奧曲肽聯(lián)合甘露醇治療5～14d。觀察患者的24h尿量、腹水消退、雙下膠水腫改善及血清鈉情況。結(jié)果：在奧曲肽聯(lián)合甘露醇治療結(jié)束后72h，患者平均尿量明顯高于治療前;83%患者腹水明顯減少;低鈉、低鉀血癥患者血清鈉較治療前明顯上升。結(jié)論：對(duì)于失代償期肝硬化合并頑固性腹水考慮與門脈高壓有關(guān)患者，應(yīng)用奧曲肽聯(lián)合甘露醇治療，具有明顯的治療效果，不會(huì)誘發(fā)電解質(zhì)紊亂，對(duì)血鈉無(wú)明顯影響，臨床應(yīng)用價(jià)值高。

關(guān)鍵詞：失代償期肝硬化;門脈高壓;奧曲肽;甘露醇

中圖分類號(hào)：

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

腹水是肝硬化晚期嚴(yán)重的并發(fā)癥，常出現(xiàn)于肝硬化失代償期。部分患者對(duì)常見利尿藥物應(yīng)答效果好，通過(guò)補(bǔ)充白蛋白及利尿治療后短期內(nèi)腹水消退，而部分患者利尿劑治療無(wú)效或補(bǔ)充白蛋白、放腹水及利尿治療后又很快復(fù)發(fā)，治療過(guò)程中且易產(chǎn)生消化道出血、電解質(zhì)紊亂、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等并發(fā)癥，治療效果欠佳，嚴(yán)重影響肝硬化患者的身體健康，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本論述旨在探討奧曲肽聯(lián)合甘露醇治療失代償期頑固性腹水的治療效果及有效性?，F(xiàn)報(bào)告如下：

1資料與方法

1.1一般資料

選取本院2015年5月～2018年12月收治的140例失代償期肝硬化合并頑固性腹水患者作為研究對(duì)象，均符合年慢性乙型肝炎的相關(guān)防治和診斷標(biāo)準(zhǔn)，合并頑固性腹水癥狀符合美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的關(guān)于腹水的相關(guān)處置標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各70例。試驗(yàn)組男性39例，女性31例;對(duì)照組男性36例，女性34例。肝硬化合并肝癌10例;病因：乙型肝炎病毒感染102例，丙型肝炎病毒感染38例，肝性腦病12例;Child-Pugh評(píng)分為（9.1±2.3）分。

1.2治療方法

所有患者均接受保肝治療，低鹽攝入（4g/d）。試驗(yàn)組使用奧曲肽15mg/d;甘露醇125mL Bid。對(duì)照組白蛋白劑量為10～20g/d，利尿劑使用呋塞咪和螺內(nèi)酯，劑量分別為40～80mg/d、100～200mg/d。連續(xù)治療7～21d，進(jìn)行8周隨訪。

1.3觀察指標(biāo)

觀察并記錄患者24h的尿量，體重變化及腹圍，并觀察患者的主要不良反應(yīng)情況。使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清生化指標(biāo)。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）尿量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：若24h尿量增加>1000mL則為顯著緩解;若24h尿量增加500～1000mL則為部分緩解;若24h尿量增加<500mL則為無(wú)緩解。（2）下肢水腫評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：治療1周后，若患者的脛骨嵴或足背等水腫嚴(yán)重部位均無(wú)明顯壓痕且無(wú)水腫則為顯著緩解;若上述水腫嚴(yán)重部位只見輕微的壓痕且水腫程度較輕則為部分緩解;若上述嚴(yán)重部位有明顯壓痕且有明顯水腫則為無(wú)緩解。（3）腹圍評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：治療1周后，若患者的腹圍明顯減少>8cm為顯著緩解;若腹圍減少2～8cm則為部分緩解，若腹圍<2cm或腹圍增加為無(wú)緩解。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x+s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用x²檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床療效

治療后試驗(yàn)組患者尿量明顯多于對(duì)照組尿量，試驗(yàn)組患者體重減輕明顯大于對(duì)照組，試驗(yàn)組患者腹圍減少明顯大于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;治療結(jié)束時(shí)試驗(yàn)組62例（89%）腹水改善;下肢水腫患者治療后有64例（91%）顯著改善;治療前32例（46%）患者有低鈉血癥，治療后低鈉血癥有12例（17%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前后血鉀水平、血肌酐無(wú)明顯變化。

2.2患者在治療前后的血肌酐、血鈉、血鉀的水平變化

詳細(xì)數(shù)據(jù)見表2。

2.3不良反應(yīng)情況

本組患者主要不良反應(yīng)為口干、口渴，發(fā)生率為15%。

3討論

腹水是肝硬化常見并發(fā)癥之一，其形成的機(jī)制有：（1）門靜脈高壓，腹腔內(nèi)臟血管床靜水壓增高，組織液回吸收減少而漏入腹腔，是腹水形成的決定性因素。（2）有效循環(huán)血容量不足，腎血流減少，腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)激活，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，排鈉和排尿減少。（3）低白蛋白血癥，其低于30g/L時(shí)，血漿膠體滲透壓降低，毛細(xì)血管內(nèi)液體漏入腹腔或組織間隙。（4）醛固酮和抗利尿激素滅活減弱，導(dǎo)致繼發(fā)性醛固酮和抗利尿激素增多，水鈉潴留，尿量減少。（5）肝淋巴液生成增多，自肝包膜表面漏入腹腔，參與腹水的形成。當(dāng)補(bǔ)充白蛋白、限制鈉的攝入和使用大劑量利尿劑（螺內(nèi)酯400mg qd，呋噻米160mg qd）無(wú)效，或者治療性穿刺放腹水后很快復(fù)發(fā)者即為難治性腹水。肝硬化腹水患者中約有10%左右會(huì)發(fā)展為難治性腹水，而超過(guò)50.00%的難治性腹水患者都會(huì)在≤1年死亡。所以，肝硬化合并難治性腹水已經(jīng)成為目前肝硬化治療過(guò)程中最需要得到重視以及關(guān)注的部分重點(diǎn)及難點(diǎn)。治療其最根本方法是肝移植，但因我國(guó)經(jīng)濟(jì)相對(duì)落后、肝源及技術(shù)方面存在一定的局限性，而經(jīng)頸靜脈門體分流術(shù)治療效果不明顯，且肝性腦病發(fā)生率會(huì)增加，加速患者病情發(fā)展，故其遠(yuǎn)期的療效也不理想。常規(guī)利尿劑對(duì)肝硬化失代償期低鈉血癥患者療效不顯著且副作用明顯，其可以激活神經(jīng)一內(nèi)分泌反射，刺激抗利尿激素的不適當(dāng)釋放，引起循環(huán)內(nèi)游離水大量潴留，導(dǎo)致滲透壓進(jìn)一步降低。所以我們需尋找一種更適合于肝硬化難治性腹水的消腹水方案。

在腹水治療中，有兩個(gè)因素至關(guān)重要不可忽視：（1）電解質(zhì)紊亂。電解質(zhì)紊亂中尤其是低鈉血癥多見，我國(guó)可高達(dá)50%及以上，低鈉的加重可使水鈉潴留增加，不利于腹水消退，同時(shí)低鈉也可誘發(fā)肝性腦病，肝性腦病也會(huì)隨著腦病程度加深和顱內(nèi)壓升高，發(fā)生腦水腫及腦疝，這是肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡的重要原因之一。輕度低鈉血癥初期患者可無(wú)明顯癥狀，隨著低鈉加重，可出現(xiàn)頭暈、乏力、手足麻木等癥狀;中度低鈉血癥患者還可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、血壓下降、視物模糊和尿量減少等;發(fā)展至重度低鈉血癥時(shí)，出現(xiàn)意識(shí)淡漠、神志不清、嗜睡、昏迷甚至休克等。嚴(yán)重的低鈉血癥患者可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。（2）門脈高壓是腹水形成的決定性因素。門靜脈高壓相關(guān)的腹水液體丟失和體重改變與鈉水平衡直接相關(guān)。門脈高壓發(fā)病機(jī)制有兩種主流學(xué)說(shuō)，即前向血流學(xué)說(shuō)和后向血流學(xué)說(shuō)。前者認(rèn)為門靜脈高血流量導(dǎo)致門脈高壓持續(xù)存在，而后者認(rèn)為門脈血管阻力增加是門脈高壓的始動(dòng)因子。所以在難治性腹水的治療中，我們要降低門脈壓力和維持鈉離子平衡，才能達(dá)到最佳療效。

首先我們要判斷哪一類難治性腹水與門脈高壓有關(guān)，其次通過(guò)降低門脈壓力來(lái)減少腹水、消腫。門脈高壓血清腹水白蛋白梯度（serumascitesalbumingradient，SAAG）在腹水的病因診斷中具有重要作用。SAAG越高門靜脈壓力也越高，SAAG≥11.0g/L提示為門脈高壓性腹水（如肝硬化、酒精性肝炎、布加氏綜合征等），SAAG<11.0g/L提示為非門脈高壓性腹水（如結(jié)核性腹膜炎、腎病綜合征等）。SAAG可靈敏、準(zhǔn)確地反映門靜脈壓力。有效降低門脈高壓有助于降低并發(fā)癥發(fā)生率，減少腹水形成，改善患者預(yù)后，降低患者死亡率。目前臨床常用于降低門脈高壓的藥物包括血管加壓素、生長(zhǎng)抑素類及β受體阻斷劑等。其中長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物如奧曲肽半衰期長(zhǎng)，可皮下注射使用方便，可長(zhǎng)時(shí)間減少門脈高壓患者的餐后內(nèi)臟血流量。臨床常用利尿劑為呋塞米，其常見副作用為低鈉、低鉀血癥，低血鈉（尤其鈉<125mmol/L）患者發(fā)展為SBP的風(fēng)險(xiǎn)很高，一旦發(fā)生SBP會(huì)加重患者病情。而甘露醇是常用的滲透性利尿劑，對(duì)電解質(zhì)無(wú)明顯影響，尤其優(yōu)點(diǎn)如下：（1）滲透壓比人體血漿高7倍，不會(huì)刺激到交感神經(jīng)或醛固酮系統(tǒng)，快速靜脈滴注所產(chǎn)生的消腫效果顯著。（2）當(dāng)甘露醇進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)之后，其不易從毛細(xì)血管進(jìn)入組織，從而增高血漿滲透壓，使得從組織間隙向循環(huán)系統(tǒng)滲透的水分增多，同時(shí)也增加細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外擴(kuò)散的水分，導(dǎo)致機(jī)體組織脫水。（3）進(jìn)入機(jī)體內(nèi)以后，大多數(shù)的甘露醇從腎小球?yàn)V過(guò)以其原形發(fā)生作用，腎小管幾乎不再吸收甘露醇，從而升高小管內(nèi)的滲透壓。而甘露醇通過(guò)滲透作用阻礙水隨鈉離子的重吸收，所以水的重吸收量減少，從而產(chǎn)生利尿作用，其利尿效果更強(qiáng)，對(duì)患者的鉀、鈉濃度并沒(méi)有太大影響，不會(huì)發(fā)生電解質(zhì)紊亂。對(duì)于合并低鈉血癥的難治性腹水患者腦細(xì)胞水腫，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與消化系統(tǒng)癥狀明顯，有可能發(fā)生肝性腦病，使用滲透性利尿劑還可減輕腦細(xì)胞水腫。

本組140例肝硬化失代償期患者均存在頑固性腹水，根據(jù)SAAG考慮為門脈高壓性腹水。在奧曲肽聯(lián)合甘露醇治療結(jié)束后72h，患者平均尿量明顯高于治療前，84%患者腹水明顯減少，36%患者低鈉血癥治療后血鈉恢復(fù)正常，治療前后患者血鉀水平相當(dāng)。綜上所述，在治療失代償期肝硬化患者，由門脈高壓及低鈉所致腹水患者，在使用螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米利尿及補(bǔ)充白蛋白同時(shí)，使用奧曲肽聯(lián)合甘露醇治療患者的尿量明顯增多，腹水消退比之前單獨(dú)使用利尿劑及輸注白蛋白效果顯著，可明顯降低肝硬化患者低鈉的發(fā)生，對(duì)血鉀無(wú)明顯影響，住院時(shí)間縮短，減輕患者痛苦，經(jīng)濟(jì)費(fèi)用減少，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。