地衣芽孢桿菌聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌感染臨床研究

蔡 博，田 蕾

錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(錦州 121001)

幽門螺桿菌(HP)是定植于胃黏膜的螺旋狀病菌，主要通過“口-口”、“糞-口”的途徑進(jìn)行傳播，HP感染者多表現(xiàn)為反酸、燒心、腹脹、上腹痛和口臭等癥狀，若不接受HP根除治療，可呈終生感染狀態(tài)。HP作為相關(guān)胃腸疾病的常見致病菌，與消化性潰瘍、慢性胃炎和胃癌等疾病發(fā)生進(jìn)展密緊密相關(guān)[1-2]，被列為I類致癌原，因此HP感染者均應(yīng)積極接受HP根除治療。標(biāo)準(zhǔn)鉍劑四聯(lián)療法是目前根除HP的主要手段，即鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和兩種抗菌藥物聯(lián)用2周，根除HP效果較好。但近些年隨著抗菌藥物濫用，HP耐藥菌株和不良反應(yīng)逐漸增多，鉍劑四聯(lián)療法根除HP的敏感性有逐漸下降趨勢。有報道[3]顯示，近年間鉍劑四聯(lián)療法的HP根除率從90%以上降至80%左右，且不同地區(qū)或人群耐藥性差別較大，增加根除HP的難度。隨著微生物學(xué)發(fā)展、HP與腸道菌群失衡關(guān)系的研究深入，益生菌制劑逐漸用于HP感染患者的輔助治療，調(diào)節(jié)腸道菌群數(shù)量和緩解HP感染癥狀，但目前對益生菌制劑是否提高HP根除率尚無定論，既往報道結(jié)論差異較大，而且HP根除后仍存在復(fù)發(fā)可能，益生菌制劑能否降低HP感染復(fù)發(fā)風(fēng)險需作進(jìn)一步探討[4]。本研究采用回顧性分析法，探討地衣芽孢桿菌對接受標(biāo)準(zhǔn)鉍劑四聯(lián)療法HP感染患者的影響。

資料和方法

1 一般資料 對2017年3月至2018年5月本院收治156例HP感染患者的臨床隨訪資料進(jìn)行回顧分析，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：入院接受快速尿素酶試驗或14C尿素呼氣試驗(14C-UBT)檢查證實HP感染；年齡20～70歲，均積極配合完成治療和≥2年隨訪，保留完整的臨床隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過抗HP相關(guān)治療者；惡性潰瘍、消化道活動性出血或穿孔、合并胃腸惡性腫瘤接受放化療治療者；哺乳妊娠期婦女；合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、器質(zhì)性病變、胃部手術(shù)史或精神心理疾病者；臨床隨訪資料不全者。按治療方案差異分成四聯(lián)組(n=84)和研究組(n=72)，四聯(lián)組男性41例，女性43例；年齡22～67歲，平均(42.70±8.03)歲；消化性潰瘍48例，慢性胃炎36例。研究組男性35例，女性37例；年齡21～70歲，平均(42.74±8.05)歲；消化性潰瘍40例，慢性胃炎32例。四聯(lián)組和研究組上述基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核通過。

2 治療方法 ①四聯(lián)組：接受標(biāo)準(zhǔn)鉍劑四聯(lián)療法治療，枸櫞酸鉍鉀膠囊(國藥準(zhǔn)字H10920098)，0.6 g/次，2次/d；阿莫西林膠囊(國藥準(zhǔn)字H13023964)，1.0 g/次，2次/d；克拉霉素片(國藥準(zhǔn)字H20059139),0.5 g/次，2次/d；奧美拉唑腸溶膠囊(國藥準(zhǔn)字H10920092)，0.2 g/次，2次/d。②研究組：接受鉍劑四聯(lián)療法聯(lián)合地衣芽孢桿菌膠囊(國藥準(zhǔn)字S20083112)治療，0.5 g/次，3次/d，地衣芽孢桿菌膠囊、抑酸劑或抗生素服用間隔2 h。兩組均完成2周治療，治療后均停藥1個月，門診復(fù)查14C-UBT，治療2周后通過電話、門診復(fù)查等形式均成功隨訪2年。

3 觀察指標(biāo) ①HP感染癥狀緩解效果：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中消化性潰瘍、慢性胃炎癥狀評分法擬定評分標(biāo)準(zhǔn)，于入組治療前和治療2周并停藥1個月后門診復(fù)查時對反酸、上腹痛、燒心、腹脹4項主要HP感染癥狀進(jìn)行評價，采用0～3的4級評分法，依次表示“無”、“偶爾”、“有時”、“經(jīng)?！?，得分越高表示該項癥狀愈明顯，反之愈輕。②HP根除率：停藥1個月后門診復(fù)查時行14C-UBT檢查，14C-DPM>100表示陽性，HP根除失敗，否之為陰性，HP根除成功，計算HP根除率。HP根除失敗者結(jié)合耐藥分析制定敏感治療方案，繼續(xù)接受治療。③不良反應(yīng)發(fā)生率：統(tǒng)計兩組惡心、頭暈、腹瀉、上腹不適、口苦、口干等常見不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計算總不良反應(yīng)率，若1例患者合并多種不良反應(yīng)，仍記為1例。④HP感染復(fù)發(fā)率：根據(jù)HP根除成功患者的2年隨訪資料，統(tǒng)計兩組治療結(jié)束后6個月、1年和2年的HP感染復(fù)發(fā)情況。

結(jié) 果

1 兩組HP感染癥狀評分比較 見表1。兩組治療前反酸、上腹痛、燒心、腹脹等評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；與治療前比較，兩組治療后上述4項癥狀評分均有顯著下降(P<0.05)；治療后研究組上述4項癥狀評分顯著低于四聯(lián)組(P<0.05)。

表1 兩組HP感染癥狀評分比較(分)

2 兩組HP根除率比較 見表2。與治療前比較，兩組治療后14C-DPM值均顯著下降(P<0.05)，研究組治療后14C-DPM值顯著低于四聯(lián)組(P<0.05)，但組間HP根除率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

表2 兩組HP根除效果比較

3 兩組HP根除治療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表3。研究組HP根除治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率8.33%，明顯低于四聯(lián)組的20.24%(P<0.05)。

表3 兩組HP根除治療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

4 兩組隨訪HP感染復(fù)發(fā)率比較 見表4。兩組隨訪6個月、1年HP感染復(fù)發(fā)率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，研究組隨訪2年HP感染復(fù)發(fā)率顯著低于四聯(lián)組(P<0.05)。

表4 兩組隨訪2年HP感染復(fù)發(fā)率比較

討 論

HP對生長條件相對苛刻，微需氧，主要定植于人體口腔、呼吸道和消化道等部位，是迄今為止在人體胃內(nèi)酸性環(huán)境下生存的唯一微生物種類。既往報道[5-6]指出，我國HP感染高達(dá)50%以上，世界范圍內(nèi)處于中等偏上水平，而且受地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、人口和民族分布、自然地理環(huán)境差異顯著的影響，我國HP感染呈現(xiàn)有明顯區(qū)域性特征，部分地區(qū)HP感染甚至高達(dá)80%～90%，直接參與塑造我國胃癌的地區(qū)分布格局。HP感染可引起胃黏膜慢性炎性病變，隨HP感染病程延長，可引起胃部腺體萎縮和腸上皮化生等病理改變，增加癌前病變(如慢性萎縮性胃炎)和胃癌的罹患風(fēng)險[7-8]，因此根除HP是目前治療相關(guān)胃腸疾病的必要環(huán)節(jié)。結(jié)合上述我國HP感染的流行病學(xué)特征，HP感染與胃癌內(nèi)在關(guān)系，以及目前鉍劑四聯(lián)療法根除HP的缺陷，可以得知，尋找更有效HP根除方案，對提高HP感染相關(guān)疾病防治水平和減輕社會疾病負(fù)擔(dān)，具有廣闊的醫(yī)學(xué)意義和社會經(jīng)濟(jì)價值。

人體腸道內(nèi)益生菌是維持腸道正常生理功能的重要條件，當(dāng)發(fā)生HP感染時，腸道內(nèi)菌群數(shù)量失衡，益生菌數(shù)量減少，腸道微生態(tài)平衡被打破，易引起患者噯氣、飽脹、上腹不適等癥狀。同時腸道菌群失衡會下調(diào)腸道介導(dǎo)的防御反應(yīng)，加劇HP感染所致的黏膜炎癥損傷。有報道[9-10]指出，腸道益生菌可通過與腸道內(nèi)防御素、Toll樣子受體(TLRs)、熱休克蛋白(HSPs)、分泌型免疫球蛋白(sIgA)等免疫組分相互作用發(fā)揮腸道先天防御反應(yīng)，益生菌數(shù)量減少使腸道對HP等感染病原體的抵抗能力減弱。隨著臨床研究深入，益生菌制劑輔助鉍劑四聯(lián)療法治療HP感染的價值日益顯現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)腸道菌群數(shù)量平衡，修復(fù)自我防御機制和黏膜屏障功能，緩解HP感染臨床癥狀。本研究顯示與四聯(lián)組比較，研究組聯(lián)合地衣芽孢桿菌治療后反酸、上腹痛、燒心、腹脹等4項HP感染癥狀評分明顯下降。益生菌是否降低HP根除率尚存在爭議，張響玲等[11]報道發(fā)現(xiàn)觀察組(益生菌聯(lián)合三聯(lián)療法)治療HP感染患兒的根除率82.76%，顯著高于對照組(三聯(lián)療法)70.69%。馬一菡等[12]報道指出，聯(lián)合用藥組(益生菌聯(lián)合四聯(lián)療法)和對照組(四聯(lián)療法)HP根除率分別為79.6%、75.3%，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究HP感染患者均在治療2周后停藥1個月復(fù)查，避免因藥物因素影響HP檢查所致的假陰性，結(jié)果顯示研究組復(fù)查時14C-DPM值明顯低于四聯(lián)組，不良反應(yīng)發(fā)生率8.33%低于四聯(lián)組20.24%，但HP根除率93.06%與四聯(lián)組83.33%比較并無統(tǒng)計學(xué)差異，與馬一菡的報道吻合，因此筆者初步認(rèn)為，地衣芽孢桿菌輔助四聯(lián)療法治療可能不會提高HP根除率，但可以減少不良反應(yīng)發(fā)生。

HP感染復(fù)發(fā)率是本研究的創(chuàng)新點，因HP感染復(fù)發(fā)率的影響因素復(fù)雜，具有時間和地區(qū)差異性，因此不同研究統(tǒng)計的HP感染復(fù)發(fā)率差異較大，但總的說來，發(fā)達(dá)國家HP感染復(fù)發(fā)率低于發(fā)展中國家，社會經(jīng)濟(jì)高水平地區(qū)復(fù)發(fā)率低于相對落后地區(qū)[13-14]。復(fù)發(fā)的原因主要有：①再燃，即原菌株復(fù)發(fā)，可能與牙斑、胃底或上皮細(xì)胞內(nèi)病原菌未清除徹底有關(guān)，復(fù)查時為假陰性。②再感染，即HP根除成功后，仍存在較多HP易感因素，比如不注意口腔衛(wèi)生等[15]。本研究結(jié)果顯示，研究組隨訪2年累計HP感染復(fù)發(fā)率4.48%，明顯低于四聯(lián)組15.71%，與張?zhí)N秀[16]、李常娟等[17]報道吻合，原因可能與地衣芽孢桿菌改善腸道菌群數(shù)量、保護(hù)胃腸黏膜功能和增強機體抵抗HP能力有關(guān)。同時本研究發(fā)現(xiàn)，四聯(lián)組HP根除成功患者隨訪6個月內(nèi)復(fù)發(fā)并不顯著，僅出現(xiàn)1例，而隨訪6個月至1年時新增7例，復(fù)發(fā)率高達(dá)11.43%，1年內(nèi)復(fù)發(fā)人數(shù)占2年累計復(fù)發(fā)數(shù)的72.73%，因此猜測HP根除成功后6個月至1年可能是復(fù)發(fā)的高發(fā)階段，可考慮將復(fù)查時間至少推遲至停藥6個月后，且加強定期復(fù)查[18]。

綜上所述，地衣芽孢桿菌聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療HP感染可發(fā)揮藥效增益效應(yīng)，充分緩解患者HP感染癥狀、減少不良反應(yīng)和HP感染復(fù)發(fā)發(fā)生，減輕了患者痛苦，但地衣芽孢桿菌可能不能明顯提高HP感染根除率，后續(xù)仍需深入研究。